Derivados de la piperazina y su uso como agentes terapéuticos.

Un compuesto de fórmula (1) :

en donde:

x e y son cada uno independientemente 1,

2, o 3;

W es -N (R1) C (O) -, -C (O) N (R1) -, -OC (O) N (R1) -, -N (R1) C (O) N (R1) -, -O-, -N (R1) -, -S (O) t, - (donde t es 0, 1 o 2), N (R1) S (O) 2-, -S (O) 2N (R1) -, -C (O) -, -OS (O) 2N (R1) -, -OC (O) -, -C (O) O-o -N (R1) C (O) O-;

V es -C (O) -, -C (O) O-, -C (S) -, -C (O) N (R1) -, -S (O) 2-, -S (O) 2N (R1) -o -C (R10) H-;

G, J, L y M cada uno se selecciona independientemente de -N= o -C (R4) =; a condición de que al menos dos de G, J, L y M sean -N=, y a condición de que cuando G y J sean ambos -C (R4) =, L y M no pueden ser ambos -N=, y cuando L y M sean ambos -C (R4) =, G y J no pueden ser ambos -N=;

cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C12, hidroxialquilo C2-C12, cicloalquilalquilo C4-C12 y aralquilo C7-C19;

R2 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C7-C19, heterociclilalquilo C3-C12, y heteroarilalquilo C3-C12;

R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;

oR3 es una estructura multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-C19 y heteroarilo C1-C12 y donde alguno o todos los anillos se pueden fusionar el uno con el otro;

cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o N (R9) 2;

cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 yR8a, se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;

oR5 yR5a juntos, o R6 yR6a juntos, o R7 yR7a juntos, o R8 yR8a juntos son un grupo oxo, a condición de que cuando V sea -C (O) -, R6 yR6a juntos o R8 yR8a juntos no formen un grupo oxo, mientras que los restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 yR8a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;

o uno de R5, R5a, R6, y R6a junto con uno de R7, R7a, R8 yR8a forman un puente alquileno, mientras que los restantes 30 R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, y R8a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3; R10 es hidrógeno o alquilo C1-C3;

cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C6; en donde cada uno de alquilo C1-C3, alquilo C1-C6, alquilo C1-C12, hidroxialquilo C2-C12, alcoxi C1-C12, y alcoxialquilo C2-C12 es no sustituido o sustituido por uno de los siguientes grupos: alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, halo, haloalquenilo C2-C12, ciano, nitro, arilo C6-C19, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, -OR14, OC (O) -R14, -N (R14) 2, -C (O) R14, -C (O) OR14, -C (O) N (R14) 2, -N (R14) C (O) OR16, -N (R14) C (O) R16, -N (R14) (S (O) tR16) (donde t es 1 a 2), -S (O) tOR16 (donde t es 1 a 2), -S (O) tR16 (donde t es 0 a 2), y -S (O) tN (R14) 2 (donde t es 1 a 2)

R14 donde cada es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19 (no sustituido o sustituido con uno o más grupos halo), aralquilo C1-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12; y cada R16 es alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores es no sustituido;

en donde alquenilo C2-C12 o hidroxialquenilo C2-C12 es no sustituido o sustituido por uno de los siguientes grupos: alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, halo, haloalquilo C1-C12, haloalquenilo C2-C12, ciano, nitro, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, heteroarilalquilo C3-C12, -OR14, -OC (O) -R14, -N (R14) 2, -C (O) R14, -C (O) OR14, -C (O) N (R14) 2, -N (R14) C (O) OR16, N (R14) C (O) R16, -N (R14) (S (O) tR16) (donde t es 1 a 2), -S (O) tOR16 (donde t es 1 a 2), -S (O) tR16 (donde t es 0 a 2), y S (O) tN (R14) 2 (donde t es 1 a 2) donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12;y cada R16 es alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores es no sustituido;

en donde cada uno de cicloalquilo C3-C12 y la parte cicloalquilo del cicloalquilalquilo C4-C12 es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, halo, haloalquilo C1-C12, haloalquenilo C2-C12, ciano, nitro, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, heteroarilalquilo C3-C12, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR16, -R15N (R14) C (O) R16, -R15-N (R14) (S (O) tR16) (donde t es 1 a 2), -R15-S (O) tOR16 (donde t es 1 a 2), -R15-S (O) tR16 (donde t es 0a 2), y-R15-S (O) tN (R14) 2 (donde t es 1 a 2), donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12;cadaR15 es independientemente un enlace directo o una cadena alquileno C1-C12 o alquenileno C2-C12 lineal o ramificado; y cada R16 es alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores es no sustituido;

en donde cada uno de arilo C6-C19 o la parte arilo del aralquilo C7-C19 es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, halo, haloalquilo C1-C12, haloalquenilo C2-C12, ciano, nitro, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, cicloloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, heteroarilalquilo C3-C12, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR16, -R15-N (R14) C (O) R16, -R15N (R14) (S (O) tR16) (donde t es 1 a 2), -R15-S (O) tOR16 (donde t es 1 a 2), -R15-S (O) tR16 (donde t es 0 a 2), y -R15S (O) tN (R14) 2 (donde t es 1 a 2), donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12;cadaR15 es independientemente un enlace directo o un alquileno C1-C12 o alquenileno C2-C12 de cadena lineal o ramificada; y cada R16 es alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores es no sustituido;

en donde cada uno de heterociclilo C3-C12 o la parte heterociclilo del heterociclilalquilo C3-C12 es no sustituida o sustituida por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, halo, haloalquilo C1-C12, haloalquenilo C2-C12, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, heteroarilalquilo C3-C12, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14. R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (Q) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR16, -R15-N (R14) C (O) R16, -R15-N (R14) (S (O) tR16) (donde t es 1 a 2), -R15-S (O) tOR16 (donde t es 1 a 2), -R15-S (O) tR16 (donde t es 0 a 2), y -R15-S (O) tN (R14) 2 (donde t es 1 a 2), donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12;cadaR15 es independientemente un enlace directo o un alquileno C1-C12 o alquenileno C2-C12 de cadena lineal o ramificada; y cada R16 es alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores es no sustituido;

en donde cada uno de heteroarilo C1-C12 o la parte heteroarilo del heteroarilalquilo C3-C12 es no sustituida o sustituida por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, halo, haloalquilo C1-C12, haloalquenilo C2-C12, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, heteroarilalquilo C3-C12, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR16, -R15-N (R14) C (O) R16, -R15-N (R14) (S (O) tR16) (donde t es 1 a 2), -R15-S (O) tOR16 (donde t es 1 a 2), -R15-S (O) tR16 (donde 5 t es 0 a 2), y -R15-S (O) tN (R14) 2 (donde t es 1 a 2) donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12;cadaR15 es independientemente un enlace directo o un alquileno C1-C12 o alquenileno C2-C12 de cadena lineal o ramificada; y cada R16 es alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6 C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores es no sustituido; y un estereoisómero, enantiómero o tautómero de estos, una sal farmacéuticamente aceptable de estos, o una composición farmacéutica de estos.

El archivo contiene la información técnica propuesta después de la presentación de la solicitud y no se incluye en esta especificación Derivados de la piperazina y su uso como agentes terapéuticos Campo de la invención La presente invención en general, se relaciona con el campo de los inhibidores de la estearoil-CoA desaturasa, tales como los derivados de la piperazina, y con los usos de tales compuestos en el tratamiento y/o prevención de varias enfermedades humanas, incluyendo aquellas mediadas por las enzimas estearoil-CoA desaturasas (SCD) , preferiblemente SCD1, especialmente las enfermedades relacionadas con niveles elevados de lípidos, enfermedades cardiovasculares, diabetes, obesidad, síndrome metabólico y similares.

Antecedentes de la invención Las enzimas acil desaturasas, catalizan la formación de enlaces dobles en ácidos grasos, derivados de cualquiera de las fuentes alimenticias o de la síntesis de novo en el hígado. Los mamíferos sintetizan al menos tres desaturasas de ácidos grasos de diferente especificidad de longitud de cadena, que catalizan la adición de enlaces dobles en las posiciones delta-9, delta-6, y delta-5. Las estearoil-CoA desaturasas (SCDs) introducen un enlace doble en la posición C9-C10 de los ácidos grasos saturados. Los sustratos preferidos son palmitoil-CoA (16:0) y estearoil-CoA (18:0) , que se convierten a palmitoleoil-CoA (16:1) y oleoil-CoA (18:1) , respectivamente. Los ácidos grasos mono-insaturados resultantes son sustratos para la incorporación en fosfolípidos, triglicéridos, y ésteres del colesteril.

Un número de genes de SCD de mamífero ha sido clonado. Por ejemplo, dos genes han sido clonados a partir de genes de rata (SCD1, SCD2) y cuatro genes de SCD han sido aislados de ratón (SCD1, 2, 3, y 4) . Mientras que se conoce el papel bioquímico básico de SCD en ratas y ratones desde los años 70 (Jeffcoat, R. et al., Elsevier Science (1984) , Vol. 4, pp. 85-112; de Antueno, RJ, Lipids (1993) , Vol. 28, No. 4, pp. 285-290) , este solo recientemente ha sido implicado directamente en procesos de enfermedades humanas.

Un único gen de SCD, SCD1, se ha caracterizado en seres humanos. SCD1 se describe en Brownlie et al, PCT published patent application, WO 01/62954, la divulgación que se incorpora en este documento en su totalidad por referencia. Una segunda isoforma de SCD humana se ha identificado recientemente, y debido a que tiene poca homología de secuencia para alternar las isoformas de ratón o rata se ha denominado hSCD5 o SCD5 humana (PCT published patent application, WO 02/26944, incorporada en este documento por referencia en su totalidad) .

Hasta la fecha, se conoce que los compuestos similares a fármacos, moléculas no-pequeñas, modulan o inhiben específicamente la actividad de SCD. Ciertos hidrocarburos de cadena larga, han sido utilizados históricamente para estudiar la actividad de SCD. Ejemplos conocidos incluyen tia-ácidos grasos, ácidos grasos ciclopropenoides, y ciertos isómeros del ácido linoleico conjugados. Específicamente, se cree que el ácido linoleico conjugado cis-12, trans-10 inhibe la actividad de la enzima de SCD y reduce la abundancia de ARNm de SCD1, mientras que el ácido linoleico conjugado cis-9, trans-11 no. También se sabe que los ácidos grasos ciclopropenoides, tales como aquellos encontrados en semillas de algodón y sterculia, inhibe la actividad de SCD. Por ejemplo, el ácido estercúlico (ácido 8- (2-octilciclopropenil) octanóico) y el ácido malválico (ácido 7- (2-octilciclopropenil) heptanóico) son derivados C18 y C16 de ácidos grasos sterculoil y malvaloil, respectivamente, que tienen anillos ciclopropeno en su posición C9-C10. Se cree que estos agentes inhiben la actividad enzimática de SCD, mediante la interacción directa con la enzima, inhibiendo así la desaturación de delta-9. Otros agentes que pueden inhibir la actividad de SCD incluyen los tia ácidos grasos, tales como ácido 9-tia esteárico (también llamado ácido 8-noniltio octanóico) y otros ácidos grasos con una fracción sulfoxi.

Estos moduladores de actividad de delta-9 desaturasa conocidos, no son útiles para tratar las enfermedades y trastornos relacionados con la actividad biológica de SCD1. Ninguno de los compuestos inhibidores de SCD conocidos, es selectivo para SCD o delta-9 desaturasas, ya que también inhiben otras desaturasas y enzimas. Los tia-ácidos grasos, ácidos linoleicos conjugados y los ácidos grasos ciclopropenos (ácido malválico y ácido estercúlico) no son ni útiles a dosis fisiológicas razonables, ni son inhibidores específicos de la actividad biológica de SCD1, más bien demuestran inhibición cruzada de otras desaturasas, en particular las delta-5 y delta-6 desaturasas por los ácidos grasos ciclopropenos.

La ausencia de inhibidores de molécula pequeña de la actividad de la enzima de SCD, es una gran decepción científica y médica, debido a que ahora es convincente la evidencia que la actividad de SCD se implica directamente en procesos comunes de enfermedades humanas: Ver por ejemplo, Attie, A.D. et al., "Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia", J. Lipid Res. (2002) , Vol. 43, No. 11, pp. 1899-907; Cohen, P. et al., "Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss", Science (2002) , Vol. 297, No. 5579, pp. 240-3, Ntambi, J. M. et a/., "Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity", Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. (2002) , Vol. 99, No. 7, pp. 11482-6.

La presente invención resuelve este problema, presentando una nueva clase de compuestos que son útiles en la modulación de la actividad de SCD y la regulación de los niveles de lípidos, especialmente niveles de lípidos en plasma, y que son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por SCD, tales como enfermedades relacionadas con dislipidemia y trastornos de metabolismo de lípidos, especialmente enfermedades relacionadas con niveles elevados de lípidos, enfermedades cardiovasculares, diabetes, obesidad, síndrome metabólico y similares.

Literatura Relacionada PCT Published Patent Applications, WO 03/075929, WO 03/076400 y WO 03/076401, revelan los compuestos que tienen actividad enzimática inhibidora de la histona desacetilasa.

Breve resumen de la invención La presente invención proporciona derivados de la piperazina que modulan la actividad de la estearoil-CoA

desaturasa. Los métodos de uso de tales derivados para modular la actividad de la estearoil-CoA desaturasa y también se abarcan las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos derivados.

Por consiguiente, en un aspecto, la invención proporciona los métodos de inhibición de la actividad de la estearoil-CoA desaturasa (hSCD) humana que comprende el contacto de una fuente de hSCD con un compuesto de fórmula (1) :

en donde:

x e y son cada uno independientemente 1, 2 o 3;

W es -N (R1) C (O) -, -C (O) N (R1) -, -OC (O) N (R1) -, -N (R1) C (O) N (R1) -, -O-, -N (R1) -, -S (O) t- (donde t es 0, 1 o 2) , -N (R1) S (O) 2-, -S (O) 2N (R1) -, -C (O) -, -OS (O) 2N (R1) -, -OC (O) -, -C (O) O-o -N (R1) C (O) O-;

V es -C (O) -, -C (O) O-, -C (S) -, -C (O) N (R1) -, -S (O) 2-, -S (O) 2N (R1) -o -C (R10) H-;

G, J, L y M cada uno se selecciona independientemente de -N= o -C (R4) =; a condición de que al menos dos de G, J, L y M sean -N=, y a condición de que cuando G y J sean ambos -C (R4) =, L y M no pueden ser ambos -N=, y cuando L y M sean ambos -C (R4) =, G y J no pueden ser ambos -N=;

cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C12, hidroxialquilo C230 C12, cicloalquilalquilo C4-C12 y aralquilo C7-C19;

R2 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, y heteroarilalquilo C3-C12;

oR2 tiene una estructura multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo y donde alguno o todos los anillos se pueden fusionar el uno con el otro, R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (1) :

en donde:

x e y son cada uno independientemente 1, 2, o 3;

W es -N (R1) C (O) -, -C (O) N (R1) -, -OC (O) N (R1) -, -N (R1) C (O) N (R1) -, -O-, -N (R1) -, -S (O) t, - (donde t es 0, 1 o 2) , N (R1) S (O) 2-, -S (O) 2N (R1) -, -C (O) -, -OS (O) 2N (R1) -, -OC (O) -, -C (O) O-o -N (R1) C (O) O-;

V es -C (O) -, -C (O) O-, -C (S) -, -C (O) N (R1) -, -S (O) 2-, -S (O) 2N (R1) -o -C (R10) H-;

G, J, L y M cada uno se selecciona independientemente de -N= o -C (R4) =; a condición de que al menos dos de G, J, L y M sean -N=, y a condición de que cuando G y J sean ambos -C (R4) =, L y M no pueden ser ambos -N=, y cuando L y M sean ambos -C (R4) =, G y J no pueden ser ambos -N=;

cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C12, hidroxialquilo C2-C12, cicloalquilalquilo C4-C12 y aralquilo C7-C19;

R2 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C7-C19, heterociclilalquilo C3-C12, y heteroarilalquilo C3-C12;

R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;

oR3 es una estructura multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-C19 y heteroarilo C1-C12 y donde alguno o todos los anillos se pueden fusionar el uno con el otro;

cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o N (R9) 2;

cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 yR8a, se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;

oR5 yR5a juntos, o R6 yR6a juntos, o R7 yR7a juntos, o R8 yR8a juntos son un grupo oxo, a condición de que cuando V sea -C (O) -, R6 yR6a juntos o R8 yR8a juntos no formen un grupo oxo, mientras que los restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 yR8a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;

o uno de R5, R5a, R6, y R6a junto con uno de R7, R7a, R8 yR8a forman un puente alquileno, mientras que los restantes 30 R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, y R8a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3; R10 es hidrógeno o alquilo C1-C3;

cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C6; en donde cada uno de alquilo C1-C3, alquilo C1-C6, alquilo C1-C12, hidroxialquilo C2-C12, alcoxi C1-C12, y alcoxialquilo C2-C12 es no sustituido o sustituido por uno de los siguientes grupos: alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, halo, haloalquenilo C2-C12, ciano, nitro, arilo C6-C19, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, -OR14, OC (O) -R14, -N (R14) 2, -C (O) R14, -C (O) OR14, -C (O) N (R14) 2, -N (R14) C (O) OR16, -N (R14) C (O) R16, -N (R14) (S (O) tR16) (donde t es 1 a 2) , -S (O) tOR16 (donde t es 1 a 2) , -S (O) tR16 (donde t es 0 a 2) , y -S (O) tN (R14) 2 (donde t es 1 a 2)

R14

donde cada es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19 (no sustituido o sustituido con uno o más grupos halo) , aralquilo C1-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12; y cada R16 es alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores es no sustituido;

en donde alquenilo C2-C12 o hidroxialquenilo C2-C12 es no sustituido o sustituido por uno de los siguientes grupos: alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, halo, haloalquilo C1-C12, haloalquenilo C2-C12, ciano, nitro, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, heteroarilalquilo C3-C12, -OR14, -OC (O) -R14, -N (R14) 2, -C (O) R14, -C (O) OR14, -C (O) N (R14) 2, -N (R14) C (O) OR16, N (R14) C (O) R16, -N (R14) (S (O) tR16) (donde t es 1 a 2) , -S (O) tOR16 (donde t es 1 a 2) , -S (O) tR16 (donde t es 0 a 2) , y S (O) tN (R14) 2 (donde t es 1 a 2) donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12;y cada R16 es alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores es no sustituido;

en donde cada uno de cicloalquilo C3-C12 y la parte cicloalquilo del cicloalquilalquilo C4-C12 es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, halo, haloalquilo C1-C12, haloalquenilo C2-C12, ciano, nitro, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, heteroarilalquilo C3-C12, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR16, -R15N (R14) C (O) R16, -R15-N (R14) (S (O) tR16) (donde t es 1 a 2) , -R15-S (O) tOR16 (donde t es 1 a 2) , -R15-S (O) tR16 (donde t es 0a 2) , y-R15-S (O) tN (R14) 2 (donde t es 1 a 2) , donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12;cadaR15 es independientemente un enlace directo o una cadena alquileno C1-C12 o alquenileno C2-C12 lineal o ramificado; y cada R16 es alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores es no sustituido;

en donde cada uno de arilo C6-C19 o la parte arilo del aralquilo C7-C19 es no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, halo, haloalquilo C1-C12, haloalquenilo C2-C12, ciano, nitro, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, cicloloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, heteroarilalquilo C3-C12, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR16, -R15-N (R14) C (O) R16, -R15N (R14) (S (O) tR16) (donde t es 1 a 2) , -R15-S (O) tOR16 (donde t es 1 a 2) , -R15-S (O) tR16 (donde t es 0 a 2) , y -R15S (O) tN (R14) 2 (donde t es 1 a 2) , donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12;cadaR15 es independientemente un enlace directo o un alquileno C1-C12 o alquenileno C2-C12 de cadena lineal o ramificada; y cada R16 es alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores es no sustituido;

en donde cada uno de heterociclilo C3-C12 o la parte heterociclilo del heterociclilalquilo C3-C12 es no sustituida o sustituida por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, halo, haloalquilo C1-C12, haloalquenilo C2-C12, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, heteroarilalquilo C3-C12, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14. R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (Q) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR16, -R15-N (R14) C (O) R16, -R15-N (R14) (S (O) tR16) (donde t es 1 a 2) , -R15-S (O) tOR16 (donde t es 1 a 2) , -R15-S (O) tR16 (donde t es 0 a 2) , y -R15-S (O) tN (R14) 2 (donde t es 1 a 2) , donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12;cadaR15 es independientemente un enlace directo o un alquileno C1-C12 o alquenileno C2-C12 de cadena lineal o ramificada; y cada R16 es alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores es no sustituido;

en donde cada uno de heteroarilo C1-C12 o la parte heteroarilo del heteroarilalquilo C3-C12 es no sustituida o sustituida por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, halo, haloalquilo C1-C12, haloalquenilo C2-C12, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, heteroarilalquilo C3-C12, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15-C (O) OR14, -R15-C (O) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR16, -R15-N (R14) C (O) R16, -R15-N (R14) (S (O) tR16) (donde t es 1 a 2) , -R15-S (O) tOR16 (donde t es 1 a 2) , -R15-S (O) tR16 (donde 5 t es 0 a 2) , y -R15-S (O) tN (R14) 2 (donde t es 1 a 2) donde cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12;cadaR15 es independientemente un enlace directo o un alquileno C1-C12 o alquenileno C2-C12 de cadena lineal o ramificada; y cada R16 es alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, haloalquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6

C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 o heteroarilalquilo C3-C12, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores es no sustituido; y un estereoisómero, enantiómero o tautómero de estos, una sal farmacéuticamente aceptable de estos, o una composición farmacéutica de estos.

2. El compuesto de la Reivindicación 1:

en donde:

x e y son cada uno independientemente 1, 2, o 3;

W es -N (R1) C (O) -, -C (O) N (R1) -, -OC (O) N (R1) -, -N (R1) C (O) N (R1) -, -O-, -N (R1) -, -S (O) t - (donde t es 0, 1 o 2) , N (R1) S (O) 2-, -S (O) 2N (R1) -, -C (O) -, -OS (O) 2N (R1) -, -OC (O) -, -C (O) O-o -N (R1) C (O) O-;

V es -C (O) , -C (O) O-, -C (S) -, -C (O) N (R1) -, -S (O) 2-, -S (O) 2N (R1) -o -C (R10) H-;

G y L son cada uno -N=;

J y M cada uno se selecciona independientemente de -N= o -C (R4) =;

cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C12, hidroxialquilo C2-C12, cicloalquilalquilo C4-C12 y aralquilo C7-C19;

R2 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C7-C19, heterociclilalquilo C3-C12, y

heteroarilalquilo C3-C12;

R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;

oR3 tiene una estructura multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-C19 y heteroarilo C1-C12 y donde alguno o todos los anillos se pueden fusionar el uno con el otro;

cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o N (R9) 2;

cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 yR8a, se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;

oR5 yR5a juntos, o R6 yR6a juntos, o R7 yR7a juntos, o R8 yR8a juntos son un grupo oxo, a condición de que, cuando V sea -C (O) -, R6 yR6a juntos o R8 yR8a juntos no formen un grupo oxo, mientras que los restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 yR8a, cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;

o uno de R5, R5a, R6, y R6a junto con uno de R7, R7a, R8 yR8a forman un puente alquileno, mientras que los restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, y R8a, cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;

R10 es hidrógeno o alquilo C1-C3;y cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C6;y un estereoisómero, enantiómero o tautómero de estos, una sal farmacéuticamente aceptable de estos, o una composición farmacéutica de estos.

3. El compuesto de la Reivindicación 2 en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2, o 3;

W es -N (R1) C (O) , -C (O) N (R1) -, -OC (O) N (R1) -, -N (R1) C (O) N (R1) -, -O-, -N (R1) -, -S (O) t- (donde t es 0, 1 o 2) , -N (R1) S (O) 2-, -S (O) 2N (R1) -, -C (O) -, -OS (O) 2N (R1) -, -OC (O) -, -C (O) O-o -N (R1) C (O) O-;

V es -C (O) -, -C (O) O-, -C (S) -, -C (O) N (R1) -, -S (O) 2-, -S (O) 2N (R1) -o -C (R10) H-;

J y M son cada uno -C (R4) =;

cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C12, hidroxialquilo C2-C12, cicloalquilalquilo C4-C12 y aralquilo C7-C19;

R2 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C7-C19, heterociclilalquilo C3-C12, y heteroarilalquilo C3-C12;

R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;

cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o N (R9) 2;

cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 yR8a se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;

oR5 yR5a juntos, o R6 yR6a juntos, o R7 yR7a juntos, o R8 yR8a juntos son un grupo oxo, a condición de que, cuando V sea -C (O) -, R6 yR6a juntos o R8 yR8a juntos no formen un grupo oxo, mientras que los restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 yR8a, cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;

o uno de R5, R5a, R6, y R6a junto con uno de R7, R7a, R8 yR8a forman un puente alquileno, mientras que los restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, y R8a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;

y cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C6.

4. El compuesto de la Reivindicación 3 en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2, o 3; W es -N (R1) C (O) -; V es -C (O) ; J y M son cada uno -C (R4) =; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo C1-C12; cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N (R9) 2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 yR8a se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;y cada R9 se

selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C6.

5. El compuesto de la Reivindicación 4, en donde: x e y son cada uno 1; cada R4 es hidrógeno; y R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 yR8a, son cada uno hidrógeno.

6. El compuesto de la Reivindicación 5, en donde:

R3 es arilo C6-C19 no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, trihaloalquilo C1-C6, trihaloalcoxi C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, -N (R12) 2, OC (O) R12, -C (O) OR12, -S (O) 2N (R12) 2, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, y heteroarilo C1-C12cicloalquilo C3-C12; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C19, o aralquilo C7-C12.

7. El compuesto de la Reivindicación 6 en donde:

R2 es alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C7-C19, heterociclilalquilo C3-C12 o heteroarilalquilo C3-C12;y R3 es fenil no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C1-C6, trihaloalquilo C1-C6 y trihaloalcoxi C1-C6.

8. El compuesto de la Reivindicación 7, en donde R2 es aralquilo C7-C12 no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo o trihaloalquilo C1-C6.

9. El compuesto de la Reivindicación 8 seleccionado del grupo que consiste de los siguientes: Ícido 5-[4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-1-il]-pirimidina-2-carboxílico fenetil-amida; Ícido 5-[4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-1-il]-pirimidina-2-carboxílico (3-fenilpropil) -amida; y Ícido 5-[4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-1-il]-pirimidina-2-carboxílico bencilamida.

10. El compuesto de la Reivindicación 7, en donde R2 es alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12 o hidroxialquenilo C2-C12.

11. El compuesto de la Reivindicación 3, en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2, o 3; W es -C (O) N (R1) -; V es -C (O) -; J y M son cada uno -C (R4) =; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo C1-C12; cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o –N (R9) 2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 yR8a, se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;y cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C6.

12. El compuesto de la Reivindicación 3 en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2, o 3; W es -N (R1) C (O) N (R1) -; V es -C (O) -; J y M son cada uno -C (R4) =; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo C1-C12; cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o -N (R9) 2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 yR8a, se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;y

cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C6.

13. El compuesto de la Reivindicación 3 en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2, o 3; W es -O-, -N (R1) -o -S (O) t- (donde t es 0, 1 o 2) ; V es -C (O) -; J y M son cada uno -C (R4) =; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo C1-C12; cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o

N (R9) 2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 yR8a, se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;y cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C6.

14. El compuesto de la Reivindicación 3, en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2, o 3; W es -N (R1) S (O) 2-o -S (O) 2N (R1) -; V es -C (O) -; J y M son cada uno -C (R4) =; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo C1-C12; cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o

N (R9) 2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 yR8a, se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;y cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C6.

15. El compuesto de la Reivindicación 3, en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2, o 3; W es -C (O) -; V es -C (O) -; J y M son cada uno -C (R4) =; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo C1-C12; cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o

N (R9) 2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 yR8a, se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;y cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C6.

16. El compuesto de la Reivindicación 3 en donde:

x e y son cada uno independientemente 1, 2, o 3; W es -C (O) O-o -N (R1) C (O) O-; V es -C (O) -; J y M son cada uno -C (R4) =; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo C1-C12; cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o N (R9) 2; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 yR8a se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;y cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C6.

17. El compuesto de cualquiera de las Reivindicaciones 11-16, en donde: x e y son cada uno 1; cada R4 es hidrógeno; y R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 yR8a, son cada uno hidrógeno.

18. El compuesto de la Reivindicación 1: en donde: x e y son cada uno independientemente 1, 2, o 3; W es -N (R1) C (O) -, -C (O) N (R1) -o -OC (O) N (R1) -; V es -CO-; G y M son cada uno -C (R4) =; J y L son cada uno -N=; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C12, hidroxialquilo C2-

C12, cicloalquilalquilo C4-C12 y aralquilo C7-C19; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C7-C19, heterociclilalquilo C3-C12, y heteroarilalquilo C3-C12; R3 es fenil no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, trihaloalquilo C1-C6, trihaloalcoxi C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, -N (R12) 2, -OC (O) R12, -C (O) OR12, -S (O) 2N (R12) 2, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, y heteroarilo C1-C12 cicloalquilo C3-C12, a condición de que R3 no sea fenil sustituido con un tienil sustituido o no sustituido;

cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o N (R9) 2;

cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 yR8a, se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3; oR5 yR5a juntos o R7 yR7a juntos forman un grupo oxo, mientras que los restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 y R8a, cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;

o uno de R5, R5a, R6 yR6a junto con uno de R7, R7a, R8 yR8a forman un puente alquileno, mientras que los restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, y R8a, cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;

cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C6;y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C19, o aralquilo C7-C12;

un estereoisómero, enantiómero o tautómero de estos, una sal farmacéuticamente aceptable de estos, o una 5 composición farmacéutica de estos.

19. El compuesto de la Reivindicación 18, en donde W es -N (R1) C (O) -.

20. El compuesto de la Reivindicación 19, en donde: x e y son cada uno 1; R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6;

R2 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C7-C19, heterociclilalquilo C3-C12, y heteroarilalquilo C3-C12;

R3 es fenil no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, trihaloalquilo C1-C6, trihaloalcoxi C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, -N (R12) 2, -OC (O) R12.

15. C (O) OR12, -S (O) 2N (R12) 2, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, y heteroarilo C1-C12 cicloalquilo C3-C12, a condición de que R3 no sea fenil sustituido con un tienil sustituido o no sustituido; cada R4 es hidrógeno; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 yR8a es hidrógeno; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C19, o aralquilo 20 C7-C12.

21. El compuesto de la Reivindicación 20, en donde: R2 se selecciona independientemente de alquenilo C2-C12 no sustituido o sustituido por -OR12; R3 es fenil no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo alquilo C1-C6, trihaloalquilo C1-C6 y trihaloalcoxi C1-C6;y 25 R12 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C19, o aralquilo C7-C12.

22. El compuesto de la Reivindicación 20, en donde:

R2 es aralquilo C7-C12 no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo C1-C6 y trihaloalquilo C1-C6;y R3 es fenil no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, 30 alquilo C1-C6, trihaloalquilo C1-C6 y trihaloalcoxi C1-C6.

23. El compuesto de la reivindicación 22, seleccionado del grupo que consiste de los siguientes: Ícido 4- (2-trifluorometil-benzoil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipirazinil-5'-carboxílico fenetil-amida; Ícido 4- (2-trifluorometil-benzoil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipirazinil-5'-carboxílico (3-fenil-propil) -amida; Ícido 4- (2-Trifluorometil-benzoil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipirazinil-5'-carboxílico [2- (4-flúor-fenil) -etil]-amida;

Ícido 4- (2-trifluorometil-benzoil) -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2']bipirazinil-5'-carboxílico [3- (4-flúor-fenil) -propil]-amida.

24. El compuesto de la reivindicación 1 en donde:

x e y son cada uno independientemente 1, 2, o 3; W es -N (R1) C (O) -, -C (O) N (R1) -o -OC (O) N (R1) -; V es -CO-; G y L son cada uno -C (R4) =; J y M son cada uno -N=; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C12, hidroxialquilo C2-

C12, cicloalquilalquilo C4-C12 y aralquilo C7-C19; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C7-C19, heterociclilalquilo C3-C12, y heteroarilalquilo C3-C12; R3 es fenil no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, trihaloalquilo C1-C6, trihaloalcoxi C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, -N (R12) 2, -OC (O) R12, -C (O) OR12, -S (O) 2N (R12) 2, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, y heteroarilo C1-C12 cicloalquilo C3-C12, a condición de que R3 no sea un fenil sustituido con un tienil sustituido o no sustituido;

cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o N (R9) 2;

cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 yR8a se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3; oR5 yR5a juntos o R7 yR7a juntos forman un grupo oxo, mientras que los restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a , R8 y R8a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;

o uno de R5, R5a, R6, y R6a junto con uno de R7, R7a, R8 yR8a forman un puente alquileno, mientras que los restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, y R8a cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;

cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C6;y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C19, o aralquilo C7-C12;

un estereoisómero, enantiómero o tautómero de estos, una sal farmacéuticamente aceptable de estos, o una composición farmacéutica de estos.

25. El compuesto de la Reivindicación 24, en donde W es -N (R1) C (O) -.

26. El compuesto de la Reivindicación 25, en donde: x e y son cada uno 1; R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R2 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo C2-C12 , hidroxialquilo C2-C12 , hidroxialquenilo C2-C12,

alcoxialquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C7-C19, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12; R3 es fenil no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, trihaloalquilo C1-C6, trihaloalcoxi C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, -N (R12) 2, -OC (O) R12, -C (O) OR12, -S (O) 2N (R12) 2, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, y heteroarilo C1-C12 cicloalquilo C3-C12, a condición de que R3 no sea un fenil sustituido con un tienil sustituido o no sustituido;

cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi o trifluorometilo; cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 yR8a es hidrógeno; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C19, y aralquilo C7-C12.

27. El compuesto de la Reivindicación 26, en donde: R2 se selecciona independientemente de alquenilo C2-C12; R3 es fenil no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de halo

alquilo C1-C6, trihaloalquilo C1-C6 y trihaloalcoxi C1-C6;y R12 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C19, y aralquilo C7-C12.

28. El compuesto de la Reivindicación 26 en donde:

R2 es aralquilo C7-C12 no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo C1-C6 y trihaloalquilo C1-C6;y R3 es fenil no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, alquilo C1-C6, trihaloalquilo C1-C6 y trihaloalcoxi C1-C6.

29. El compuesto de la Reivindicación 1:

en donde:

x e y son cada uno independientemente 1, 2, o 3;

W es -N (R1) C (O) N (R1) -, -O-, -N (R1) -, -S (O) t- (donde t es 0, 1 o 2) , -N (R1) S (O) 2-, -S (O) 2N (R1) -, -C (O) O-o -N (R1) C (O) O-;

V es -C (O) -. -C (O) O-, -C (S) -, -C (O) N (R1) -, -S (O) 2-, o -S (O) 2N (R1) -;

G, J, L y M cada uno se selecciona independientemente de -N= o -C (R4) =; a condición de que al menos dos de G, J, L y M sean -N=, y a condición de que, cuando G y J sean ambos -C (R4) =, L y M no pueden ser ambos -N=, y cuando L y M sean ambos -C (R4) =, G y J no pueden ser ambos -N=;

cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C12, hidroxialquilo C2-C12, cicloalquilalquilo C4-C12 y aralquilo C7-C19;

R2 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C7-C19, heterociclilalquilo C3-C12, y heteroarilalquilo C3-C12;

R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;

oR3 tiene una estructura multi-anillo que tiene de 2 a 4 anillos, en donde los anillos se seleccionan independientemente del grupo que consiste de cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, arilo C6-C19 y heteroarilo C1-C12 y donde alguno o todos los anillos se pueden fusionar el uno con el otro;

cada R4 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, trifluorometilo, ciano, nitro o N (R9) 2;

cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 yR8a, se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;

oR5 yR5a juntos, o R6 yR6a juntos, o R7 yR7a juntos, o R8 yR8a juntos son un grupo oxo, a condición de que, cuando V sea -C (O) -, R6 yR6a juntos o R8 yR8a juntos no forman un grupo oxo, mientras que los restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 yR8a, cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;

o uno de R5, R5a, R6, y R6a junto con uno de R7, R7a, R8 yR8a forman un puente alquileno, mientras que los restantes R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8, y R8a, cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C3;y cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C6;

un estereoisómero, enantiómero o tautómero de estos, una sal farmacéuticamente aceptable de estos, o una composición farmacéutica de estos.

30. El compuesto de la Reivindicación 29, en donde W es -N (R1) C (O) N (R1) -y V es -C (O) -.

31. El compuesto de la Reivindicación 30, en donde: x e y son cada uno 1; cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo C1-C6;

R2 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C7-C19, heterociclilalquilo C3-C12, y heteroarilalquilo C3-C12;

R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, hidroxialquilo C2-C12, hidroxialquenilo C2-C12, alcoxialquilo C2-C12, cicloalquilo C3-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, arilo C6-C19, aralquilo C7-C19, heterociclilo C3-C12, heterociclilalquilo C3-C12, heteroarilo C1-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;

cada R4 es hidrógeno; y cada R5, R5a, R6, R6a, R7, R7a, R8 yR8a es hidrógeno.

32. El compuesto de la Reivindicación 31, en donde:

R2 se selecciona del grupo que consiste de alquenilo C2-C12, cicloalquilalquilo C4-C12, aralquilo C7-C19, heterociclilalquilo C3-C12 y heteroarilalquilo C3-C12;

R3 es fenil no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C1-C6, trihaloalquilo C1-C6, trihaloalcoxi C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, -N (R12) 2, -OC (O) R12, C (O) OR12, -S (O) 2N (R12) 2, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C3-C12, heteroarilo C1-C12, y heteroarilo C1-C12cicloalquilo C3-C12, a condición de que R3 no sea fenil sustituido con un tienil sustituido o no sustituido; y cada R12 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C19, o aralquilo C7-C12.

33. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-32.

34. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-32, para tratar una enfermedad o afección mediada por estearoil-CoA desaturasa (SCD) en un mamífero.

35. El compuesto de la Reivindicación 34, en donde el mamífero es un ser humano.

36. El compuesto de la Reivindicación 35, en donde la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste de hígado graso, esteatohepatitis no alcohólica, diabetes Tipo II, toleracia deteriorada de la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, dislipidemia, acné y síndrome metabólico y cualquier combinación de estas.

37. El compuesto de la Reivindicación 36, en donde la enfermedad o afección es la diabetes Tipo II.

38. El compuesto de la Reivindicación 36, en donde la enfermedad o afección es la obesidad.

39. El compuesto de la Reivindicación 36, en donde la enfermedad o afección es el síndrome metabólico.

40. El compuesto de la Reivindicación 36, en donde la enfermedad o afección es el hígado graso.

41. El compuesto de la Reivindicación 36, en donde la enfermedad o afección es la esteatohepatitis no-alcohólica.

42. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-32, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección mediada por la estearoil-CoA desaturasa (SCD) en un mamífero.

43. El uso de la Reivindicación 42, en donde el mamífero es un humano.

44. El uso de la Reivindicación 43, en donde la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste de hígado graso, esteatohepatitis no-alcohólica, diabetes Tipo II, toleracia deteriorada de la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, dislipidemia, acné y síndrome metabólico y cualquier combinación de estas.

45. El uso de la Reivindicación 44, en donde la enfermedad o afección es la diabetes Tipo II.

46. El uso de la Reivindicación 44, en donde la enfermedad o afección es la obesidad.

47. El uso de la Reivindicación 44, en donde la enfermedad o afección es el síndrome metabólico.

48. El uso de la Reivindicación 44, en donde la enfermedad o afección es el hígado graso.

49. El uso de la Reivindicación 44, en donde la enfermedad o afección es la esteatohepatitis no-alcohólica.