Inhibidores novedosos de MEK útiles en el tratamiento de enfermedades.

Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula**

donde

R1 es H o F;

R2 es Br o I;

R4 es H, F, Cl o Br;

------- representa un doble enlace o un enlace sencillo;

X e Y se seleccionan independientemente entre

H,

OH,

OR3 o

NH2,

siempre que, cuando ------- represente un doble enlace, X e Y sean H;

Z es H, F u OR3;

donde R3 es alquilo C1-C6; y

A y A' son independientemente H o alquilo C1-C6;

o

A y A', junto con el átomo de C al cual están unidos, forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo;

o un tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de este.

Inhibidores novedosos de MEK útiles en el tratamiento de enfermedades REFERENCIA CRUZADA A UNA SOLICITUD RELACIONADA

La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE. UU. n.° 61/25,936, presentada el 13 de octubre de 29.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a inhibidores novedosos de proteína cinasas activadas por mitógeno (MAP, por sus siglas en inglés), específicamente MEK1 y MEK2, y al tratamiento de estados patológicos asociados con tal inhibición a través de los efectos de inhibición de la vía RAF/MEK/ERK.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK) es relevante para muchos tipos de cáncer. Las MAPK fosforilan específicamente residuos proteicos de serina/treonina, que se activan mediante varios estímulos externos (por ejemplo, mitógenos y factores de crecimiento) para manifestar sus acciones dentro de la célula. La activación de MAPK regula muchas funciones de las células con implicaciones fisiológicas tales como el crecimiento celular, la supervivencia, apoptosis, diferenciación, proliferación y expresión génica. (1)

MEK1 y 2 son dos cinasas humanas que se encuentran en el medio de la cascada clásica de MAPK, que implica RAS- RAF en posiciones anteriores y ERK en posiciones posteriores. Esta cascada de transducción de señales que provoca la fosforilación de ERK se estudia exhaustivamente en la patología del cáncer. La ERK fosforilada, después de ser trasladada al núcleo, activa varios factores de transcripción para que induzcan la expresión de muchos genes necesarios para la supervivencia y proliferación celular. (2) Debido a la selectividad muy elevada conferida a las MEK para fosforilar únicamente ERK1 y ERK2, el hecho de tener como diana su inhibición ofrece una estrategia atractiva para el descubrimiento de fármacos contra el cáncer. (3)

Además, el mecanismo de acción de los inhibidores de MEK conocidos, tales como PD9859 y U126, no compite con el ATP (unión al sitio alostérico) y, por lo tanto, puede presentar menos efectos secundarios en los centros de salud. Algunos de los inhibidores de MEK que están siendo sometidos actualmente a estudios clínicos (4,5) incluyen AZD-6244 (Array Biopharma, Astra Zeneca), RDEA-119 (Ardea Biosciences, Bayer, remítase a A. Maderna et al., US 7.759.518), combinado con sorafenib, que presenta una respuesta significativa en células de hepatoma resistentes a sorafenib, y XL-518 (Exelixis) para tumores sólidos.

La identificación de inhibidores de proteína cinasas activadas por mitógeno (MAP), especialmente inhibidores de MEK1 y/o MEK2, es un área muy activa en la investigación farmacéutica, debido al uso potencial de tales inhibidores como fármacos para tratar varios estados patológicos afectados portal inhibición. El documento W27/1411 describe N- arilaminosulfonamidas como inhibidores de MEK. Se pueden consultar artículos de revisión exhaustivos sobre el estado de la técnica en este campo en S. Price, Expert Opin. Ther. Patents (28) 18 (6), 63-627 y C. Fremin, S. Meloche, Journal of Hematology and Oncology 21, 3:8.

A pesar de los avances actuales de la investigación sobre los inhibidores de MEK, sería de todos modos muy beneficioso descubrir inhibidores de MEK adicionales con unas propiedades farmacológicas mejoradas, tales como la potencia, biodisponibilidad oral, semivida y baja penetración en el SNC para el tratamiento de varios tipos de cáncer. Los compuestos con tales propiedades llevan a tratamientos más eficaces de los cánceres, a la vez que minimizan efectos secundarios no deseados.

De forma adicional, además de su potencial como agentes antitumorales, en la técnica se describe que los inhibidores de MEK pueden presentar un posible uso para el tratamiento de enfermedades antiinflamatorias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome cardiofaciocutáneo e influenza. Existen más de 5 familias de patentes que describen varios compuestos que supuestamente presentan actividad contra MEK.

REFERENCIAS

1. G. Pearson etal., Endocr. Rev., 21,153-183.

2. J.S. Sebolt y R. Herrera, Nature Rev. Can. 24,937-947.

3. C. Fremin y S. Meloche, J. Hemato & onco., 21, 3-8.

4. C. Iverson etal. Can. Res., 29, 6839-6847.

5. C. Montaguty J. Settleman, Cáncer Lett., 29, 125-134.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I):

(I)

donde R1 es H o F;

R2 es Br o I;

R4 es H, F, Cl o Br;

-------representa un doble enlace o un enlace sencillo;

X e Y se seleccionan independientemente entre H,

NH2,

siempre que, cuando-------represente un doble enlace, X e Y sean H;

Z es H, F o OR3; donde R3 es alquilo C1-C6;

A y A' son independientemente H o alquilo C1-C6; o

A y A', junto con el átomo de C al cual están unidos, forman un anillo de clclopropllo, clclobutllo o ciclopentllo; o un tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de este.

Los compuestos de Fórmula (I) son inhibidores de la enzima MEK, una actividad biológica útil para el tratamiento de enfermedades en las cuales tal inhibición resulta favorable. Estas enfermedades incluyen, sin carácter limitante, trastornos hiperproliferativos, cáncer, inflamación, artritis y EPOC.

La invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) o un tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de este con el fin de preparar un medicamento para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, incluido un ser humano, donde dicho medicamento se administra a dicho mamífero.

Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) o un tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de este con el fin de preparar un medicamento para tratar una enfermedad, condición o trastorno inflamatorio en un mamífero, incluido un ser humano, donde dicho medicamento se administra a dicho mamífero, en una cantidad terapéuticamente eficaz.

La invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) o un tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de este con el fin de preparar un medicamento para tratar un trastorno o afección que está regulado por la cascada MEK en un mamífero, incluido un ser humano, donde dicho medicamento se administra a dicho mamífero en una cantidad terapéuticamente eficaz. La dosis adecuada para un paciente particular puede ser determinada, de acuerdo con métodos conocidos, por los expertos en la técnica.

La invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) o un tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de este con el fin de preparar un medicamento para tratar o prevenir el cáncer en un mamífero, incluido un ser humano, donde dicho medicamento se administra a dicho mamífero en una cantidad terapéuticamente eficaz.

Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o un tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de este. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden además un portador farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones pueden contener adyuvantes, excipientes, conservantes, agentes para ralentizar las absorciones, rellenos, aglutinantes, absorbentes, tampones, agentes desintegrantes, agentes solubilizantes, otros portadores y otros ingredientes inertes. Los métodos para formular tales composiciones son muy conocidos en la técnica.

La invención también se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) o un tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de este con el fin de preparar un medicamento para inhibir una enzima MEK, que comprende poner en contacto la enzima con una cantidad inhibitoria eficaz de dicho medicamento.

Además de la actividad antiproliferativa, los compuestos de la invención presentan propiedades farmacológicas favorables, tales como una biodisponibilidad oral elevada, una semivida más prolongada y una penetración baja de la barrera cerebral. Tales propiedades son deseables para los productos farmacéuticos ya que se asocian con medicamentos que son más eficaces y presentan menos efectos secundarios.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Los términos y expresiones identificados anteriormente tienen el siguiente significado a lo largo de la presente:

La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a que el resto modificado de este modo puede tener desde ninguno hasta al menos el número más elevado de sustituyentes posibles. El sustituyente puede reemplazar a cualquier átomo de H del resto modificado de este... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I)

donde

R1 es H o F;

R2 es Br o I;

R4 es H, F, Cl o Br;

-------representa un doble enlace o un enlace sencillo;

X e Y se seleccionan independientemente entre

H,

OH3

OR3o

NH2,

siempre que, cuando-------represente un doble enlace, X e Y sean H;

Z es H, F u OR3;

donde R3 es alquilo C1-C6; y

A y A' son independientemente H o alquilo C1-C6;

o

A y A', junto con el átomo de C al cual están unidos, forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo;

o un tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de este.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto presenta la Fórmula de (Ia)

donde

R1 es H o F;

R2 es Br o I;

R4 es H, F, Cl o Br;

y3

Z es H, Fu OR3; donde R3 es alquilo C1-C6;

o un tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de este.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde Z es MeO;

o un tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de este.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto presenta la Fórmula de (Ic):

donde

R1 es H o F;

R2 es Br o I;

R4 es H, F, Cl o Br;

Z es H, F u OR3; donde R3 es alquilo C1-C6;

o un tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de este.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre

F

y

F

7. El uso de un compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1 o un tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de este en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, incluido un ser humano, donde dicho medicamento se administra a dicho mamífero en una cantidad terapéuticamente eficaz.

8. El uso de un compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1 o un tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de este en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad, afección o trastorno inflamatorio en un mamífero, incluido un ser humano, donde dicho medicamento se administra a dicho mamífero en una cantidad terapéuticamente eficaz.

9. El uso de un compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1 o un tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de este en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno o afección que está regulado por la cascada MEK en un mamífero, incluido un ser humano, donde dicho medicamento se administra a dicho mamífero en una cantidad terapéuticamente eficaz.

1. El uso de un compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1 o un tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de este en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir el cáncer en un mamífero, incluido un ser humano, donde dicho medicamento se administra a dicho mamífero en una cantidad terapéuticamente eficaz.

11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o un tautómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de este.

12. El uso de un compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1 o un tautómero, solvato o sal farmacéuticamente

aceptable de este en la preparación de un medicamento para inhibir una enzima MEK, que comprende poner en contacto la enzima con una cantidad inhibitoria eficaz de dicho medicamento.