Derivados de dihidrobenzoxatiazepinas, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen, así como su utilización como moduladores de los receptores ampa.

Compuestos de fórmula (I): **Fórmula**

donde R1 representa un átomo de hidrógeno,

un grupo ciano, un grupo alcoxicarbonilo(C 1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquil(C1-C6)-sulfonilaminoalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo N-hidroxicarboximidamida o un grupo heterocíclico, sus enantiómeros y sus diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables, entendiéndose por el concepto "grupo heterocíclico" un grupo aromático monocíclico de 5 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, pudiendo dicho grupo heterocíclico estar sustituido en caso dado con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado.

Derivados de dihidrobenzoxatiazepinas, procedimiento para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen, así como su utilización como moduladores de los receptores AMPA.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de dihidrobenzoxatiazepinas, a su procedimiento de preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización para la fabricación de medicamentos útiles como moduladores alostéricos positivos de los receptores AMPA.

Actualmente se reconoce que los aminoácidos excitadores, y en particular el glutamato, desempeñan una función crucial en los procesos fisiológicos de plasticidad neuronal y en los mecanismos implicados en el aprendizaje y la memoria. Existen estudios fisiopatológicos que indican claramente que el déficit de la neurotransmisión glutaminérgica está estrechamente asociado al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545) .

Además, determinados trabajos han demostrado en los últimos años la existencia de subtipos de receptores de aminoácidos excitadores y de sus interacciones funcionales (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31) .

Entre estos receptores, el receptor AMPA (“ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropanoico”) parece ser el más implicado en los fenómenos de excitabilidad neuronal fisiológica y en particular en los procesos relacionados con la memoria. Por ejemplo, se ha demostrado que el aprendizaje está relacionado con el aumento de la unión de AMPA a su receptor en el hipocampo, una de las zonas cerebrales esenciales para los procesos mnemocognitivos. Del mismo modo, también se ha descrito que agentes nootrópicos, como aniracetam, modulan positivamente los receptores AMPA de las células neuronales (J. Neurochemistr y , 1992, 58, 1199-1204) .

En la literatura se han descrito compuestos de estructura benzamida que poseen este mismo mecanismo de acción para mejorar el rendimiento mnésico (Synapse, 1993, 15, 326-329) . En particular, el compuesto BA 74 es el más activo entre estos agentes farmacológicos nuevos.

Más recientemente, la solicitud de patente WO 99/42456 describe derivados de benzotiadiazina y benzotiadiazepina como moduladores de los receptores AMPA y la solicitud de patente WO 02/100865 describe derivados de benzoxazepinas que poseen una actividad que facilita la corriente de AMPA.

Los derivados de dihidrobenzoxatiazepinas objeto de la presente invención son nuevos y constituyen potentes moduladores alostéricos positivos de los receptores AMPA.

sus enantiómeros y sus diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables,

entendiéndose por el concepto “grupo heterocíclico” un grupo aromático monocíclico de 5 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, pudiendo dicho grupo heterocíclico estar sustituido en caso dado con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado.

Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, de forma no limitativa, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico, canfórico. Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, de forma no limitativa, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, terc-butilamina.

R1 representa preferentemente un grupo heterocíclico.

De forma especialmente preferente, R1 representa un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 miembros que incluye al menos un átomo de nitrógeno, pudiendo estar sustituido dicho grupo en caso dado con uno o más sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado.

R1 representa ventajosamente un grupo pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo y oxadiazolilo, pudiendo cada uno de estos grupos estar sustituido en caso dado con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado.

Son particularmente preferentes aquellos compuestos donde R1 representa un grupo oxadiazolilo y tiazolilo, en particular un grupo 1, 2, 4-oxadiazolilo y 1, 3-tiazolilo, pudiendo cada uno de estos grupos preferentes estar sustituido en caso dado con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados de entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado.

Los sustituyentes preferentes para el grupo heterocíclico son los grupos metilo o trifluorometilo.

El grupo R1 está preferentemente en la posición meta o para del grupo fenoxi que los porta. Ventajosamente, el 15 grupo R1 está en posición meta.

Los compuestos preferentes de la invención son:

• 8-[3- (5-metil-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenoxi]-3, 4-dihidro-2H-5, 1, 2-benzoxatiazepina 1, 1-dióxido;

• 8-[3- (3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) fenoxi]-3, 4-dihidro-2H-5, 1, 2-benzoxatiazepina 1, 1-dióxido.

Las sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables de los compuestos preferentes de la 20 invención son parte integrante de la misma.

La invención también se refiere al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) a partir del compuesto de fórmula (II) :

donde Hal representa un átomo halógeno, como flúor, cloro o bromo, y R’ representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o 25 ramificado,

donde Hal tiene el significado anteriormente definido, el cual a continuación se cicla para obtener el compuesto de fórmula (V) :

donde Hal tiene el significado anteriormente definido,

donde Hal tiene el significado anteriormente definido y R’’ representa un grupo protector de la función amina, por ejemplo un grupo terc-butiloxicarbonilo,

que se transforma en ácido bórico para obtener los compuestos de fórmula (VII) :

donde R’’ tiene el significado anteriormente definido,

para obtener el compuesto de fórmula (IX) ,

el cual se somete a continuación a una reacción de desprotección de la función amina, para obtener el compuesto de fórmula (I) ,

siendo una variante de la preparación de los compuestos de fórmula (I) la hidrólisis del compuesto de fórmula (VII) 20 para obtener el compuesto de fórmula (X) :

donde R’’ tiene el significado anteriormente definido,

para obtener el compuesto de fórmula (IX) ,

que se somete a continuación a una reacción de desprotección de la función amina para obtener el compuesto de fórmula (I) , siendo otra alternativa para la preparación de los compuestos de fórmula (I) , después de preparar los compuestos de fórmula (IX) , utilizar reacciones químicas clásicas con el fin de modificar, una segunda vez, el sustituyente del grupo fenoxi,

compuesto de fórmula (I) que se puede purificar a continuación según técnicas de separación clásicas, que se transforma, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables y del que se separan eventualmente sus isómeros, si existen, según técnicas de separación clásicas.

Los compuestos de fórmulas (II) , (VIII) y (XI) son comerciales o fácilmente accesibles para los especialistas mediante reacciones químicas clásicas o descritas en la literatura. Los compuestos de fórmula (V) son nuevos y también forman parte de la invención como productos intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (I) .

Los compuestos de fórmula (I) según la invención tienen propiedades como activadores de los receptores AMPA, lo que hace que sean útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos mnemocognitivos asociados a la edad, síndromes de ansiedad o depresión, enfermedades neurodegenerativas progresivas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, Corea de Huntington, enfermedad de Korsakoff, esquizofrenia, secuelas de enfermedades neurodegenerativas agudas, demencias frontales y subcorticales, secuelas de la isquemia y secuelas de la epilepsia.

La invención se refiere también a las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula (I) :

sus enantiómeros y sus diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables,

entendiéndose por el concepto “grupo heterocíclico” un grupo aromático monocíclico de 5 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos, idénticos o diferentes, seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, pudiendo dicho grupo heterocíclico estar sustituido en caso dado con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado.

2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 representa un grupo heterocíclico.

3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 representa un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 miembros que incluye al menos un átomo de nitrógeno, pudiendo estar sustituido dicho grupo en caso dado con uno o más sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado.

4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 representa un grupo pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo u oxadiazolilo, pudiendo cada uno de estos grupos estar sustituido en caso dado con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado.

5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 representa un grupo tiazolilo u oxadiazolilo, pudiendo cada uno de estos grupos estar sustituido en caso dado con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado.

6. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 representa un grupo 1, 3tiazolilo o 1, 2, 4-oxadiazolilo, pudiendo cada uno de estos grupos estar sustituido en caso dado con uno o más sustituyentes, iguales o diferentes, seleccionados entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o polihaloalquilo (C1-C6) lineal o ramificado.

7. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 representa un grupo 1, 3tiazolilo o 1, 2, 4-oxadiazolilo sustituido con un grupo metilo o trifluorometilo.

8. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 está en la posición meta del grupo fenoxi que los porta.

9. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, que son:

• 8-[3- (5-metil-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenoxi]-3, 4-dihidro-2H-5, 1, 2-benzoxatiazepina 1, 1-dióxido;

• 8-[3- (3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) fenoxi]-3, 4-dihidro-2H-5, 1, 2-benzoxatiazepina 1, 1-dióxido;

sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

10. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque como producto de partida se utiliza un compuesto de fórmula (II) :

donde Hal representa un átomo halógeno, como flúor, cloro o bromo, y R’ representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado,

el cual se somete a reacción con 2-cloroetilamina en medio básico para obtener el compuesto de fórmula 5 (III) :

que se somete después a la acción de un derivado bórico para obtener el compuesto de fórmula (IV) :

donde Hal tiene el significado anteriormente definido,

que se somete a una reacción de protección en el átomo de nitrógeno para obtener el compuesto de 15 fórmula (VI) :

donde Hal tiene el significado anteriormente definido y R’’ representa un grupo protector de la función amina, por ejemplo un grupo terc-butiloxicarbonilo,

que se transforma con ácido bórico para obtener los compuestos de fórmula (VII) :

donde R’’ tiene el significado anteriormente definido,

que se somete a continuación a una reacción de desprotección de la función amina para obtener el compuesto de fórmula (I) , siendo una variante de la preparación de los compuestos de fórmula (I) la hidrólisis del compuesto de para obtener el compuesto de fórmula (IX) ,

que se somete a continuación a una reacción de desprotección de la función amina para obtener el compuesto de fórmula (I) ,

siendo otra alternativa para la preparación de los compuestos de fórmula (I) , después de preparar los compuestos de fórmula (IX) , la utilización de reacciones químicas clásicas con el fin de modificar, una segunda vez, el sustituyente del grupo fenoxi,

compuesto de fórmula (I) que se puede purificar a continuación según técnicas de separación clásicas, que se transforma, si así se desea, en sus sales de adición a un ácido o una base farmacéuticamente aceptables, y del que se separan eventualmente sus isómeros según técnicas de separación clásicas.

11. Compuestos de fórmula (V) :

donde Hal representa un átomo halógeno tal como flúor, cloro o bromo,

caracterizados porque son útiles como productos intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (I) .

12. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en combinación con uno o más vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente 10 aceptables.

13. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 12, útiles como moduladores del receptor AMPA.

14. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 12, útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos mnemocognitivos asociados a la edad, síndromes de ansiedad o depresión, enfermedades neurodegenerativas progresivas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick,

Corea de Huntington, enfermedad de Korsakoff, esquizofrenia, secuelas de enfermedades neurodegenerativas agudas, demencias frontales y subcorticales, secuelas de isquemia y secuelas de epilepsia.

15. Utilización de los compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para fabricar medicamentos útiles como moduladores del receptor AMPA.

16. Utilización de los compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para fabricar medicamentos útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos mnemocognitivos asociados a la edad, síndromes de ansiedad o depresión, enfermedades neurodegenerativas progresivas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, Corea de Huntington, enfermedad de Korsakoff, esquizofrenia, secuelas de enfermedades neurodegenerativas agudas, demencias frontales y subcorticales,

secuelas de isquemia y secuelas de epilepsia.

17. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 útiles como moduladores del receptor AMPA.

18. Compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos mnemocognitivos asociados a la edad, síndromes de ansiedad o depresión,

enfermedades neurodegenerativas progresivas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, Corea de Huntington, enfermedad de Korsakoff, esquizofrenia, secuelas de enfermedades neurodegenerativas agudas, demencias frontales y subcorticales, secuelas de isquemia y secuelas de epilepsia.