Inhibidores novedosos de 4-amino-N-hidroxi-benzamidas como inhibidores de HDAC para el tratamiento del cáncer.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que

R1 es hidrógeno,

alquilo o halógeno;

R2 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo;

R3 es fenilo, no sustituido o sustituido una vez, o dos veces o tres veces por halógeno, alquilo, alcoxi, alquilsulfonilo, ciano, trifluorometilo, fenilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi; naftalenilo, no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno, alquilo, alcoxi, alquilsulfonilo, ciano, trifluorometilo, dialqulamino o dialqulaminoalquilo;

quinolinilo, no sustituido o sustituido una o dos veces por alquilo, alcoxi, alquilsulfonilo, ciano, trifluorometilo, dialqulamino o dialqulaminoalquilo;

cicloalquilo;

fenilalquilo, donde fenilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno, alcoxi, fenilo, alquilo, ciano, alquilsulfonilo, trifluorometilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi;

naftalenilalquilo, donde naftalenilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno, alcoxi, fenilo, alquilo, ciano, alquilsulfonilo, trifluorometilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi;

fenilcicloalquilo, donde fenilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno, alcoxi, fenilo, alquilo, ciano, alquilsulfonilo, trifluorometilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi;

pirimidinilo, donde pirimidinilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por alcoxi, fenilo, alquilo, ciano, alquilsulfonilo, trifluorometilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi;

fenilsulfonilo, donde fenilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno, fenilo, alcoxi, alquilo, ciano, alquilsulfonilo, trifluorometilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi; o

fenilcarbonilo, donde fenilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno, alcoxi, fenilo, alquilo, ciano, alquilsulfonilo, trifluorometilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi;

R4 es hidrógeno o alquilo;

Y es -CH2- o -C≥O;

o

R4 e Y, junto con el átomo de carbono al que está unido R4, pueden formar un anillo de fenilo o un anillo de piridinilo, que puede estar no sustituido o sustituido adicionalmente por halógeno; con la condición que R2 sea alquilo;

A es -C≥O, -CH2- o -CH-alquilo, con la condición que A e Y no sean -C≥O al mismo tiempo;

o una de sus sales, ésteres o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.

Inhibidores novedosos de 4-amino-N-hidroxi-benzamidas como inhibidores de HDAC para el tratamiento del cáncer

La invención se refiere a agentes antitumorales novedosos y a sus sales farmacéuticamente aceptables, y a los procedimientos para la fabricación de estos compuestos novedosos y a los medicamentos que los contienen. Los compuestos de la invención tienen actividad a ntip rol iterativa y actividad inductora de la diferenciación, que da como resultado la inhibición de la proliferación de células tumorales y la inducción de la apoptosis. La invención se refiere también al uso de dichos compuestos para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades tales como cáncer y para la fabricación de los correspondientes medicamentos.

La invención se refiere en concreto a (i) un compuesto de fórmula (I)

en la que

R1 es hidrógeno, alquilo o halógeno;

R2 es hidrógeno; alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo;

R3 es fenilo, no sustituido o sustituido una vez, o dos veces o tres veces por halógeno, alquilo, alcoxi,

alquilsulfonilo, ciano, trifluorometilo, fenilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi; naftalenilo, no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno, alquilo, alcoxi, alquilsulfonilo, ciano, trifluorometilo, dialqulamino o dialqulaminoalquilo;

quinolinilo, no sustituido o sustituido una o dos veces por alquilo, alcoxi, alquilsulfonilo, ciano, trifluorometilo, dialqulamino o dialqulaminoalquilo; cicloalquilo;

fenilalquilo, donde fenilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno, alcoxi, fenilo, alquilo, ciano, alquilsulfonilo, trifluorometilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi; naftalenilalquilo, donde naftalenilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno, alcoxi, fenilo, alquilo, ciano, alquilsulfonilo, trifluorometilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi; fenilcicloalquilo, donde fenilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno, alcoxi, fenilo, alquilo, ciano, alquilsulfonilo, trifluorometilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi; pirimidinilo, donde pirimidinilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por alcoxi, fenilo, alquilo, ciano, alquilsulfonilo, trifluorometilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi; fenilsulfonilo, donde fenilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno, fenilo, alcoxi, alquilo, ciano, alquilsulfonilo, trifluorometilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi; o fenilcarbonilo, donde fenilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno, alcoxi, fenilo, alquilo, ciano, alquilsulfonilo, trifluorometilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi;

R4 es hidrógeno o alquilo;

Y es -CH2- o -C=;

o

R4 e Y, junto con el átomo de carbono al que está unido R4, pueden formar un anillo de fenilo o un anillo de piridinilo, que puede estar no sustituido o sustituido adicionalmente por halógeno; con la condición que R2 sea alquilo. A es - C=, -CH2- o -CH-alquilo, con la condición que A e Y no sean -C= al mismo tiempo; o una sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.

La invención se refiere también a un procedimiento para la fabricación de estos compuestos novedosos y medicamentos que los contienen.

Las histona desacetilasas (HDAC) son una de las clases principales de reguladores posteriores a la traducción y se han implicado en papeles estimulantes del crecimiento, antiapoptóticos, y antidiferenciación en diversos tipos de cánceres. Como componentes enzimáticos clave de complejos multiproteína, las histona desacetilasas (HDAC) son responsables de la desacetilación de los restos lisina en los sustratos de proteínas histonas y sin histonas.

Recientemente, se han encontrado inhibidores de HDAC para detener el crecimiento e inducir la apoptosis en algunos tipos de células cancerosas, incluyendo células de cáncer de colon, células de linfoma de linfocitos T, y células eritroleucémlcas. Dado que la apoptosis es un factor crucial para la progresión del cáncer, los Inhibidores de HDAC son reactivos prometedores para el tratamiento del cáncer como inductores eficaces de la apoptosis (Koyama, Y., et al., Blood 2, 96, 149-1495).

Las proteínas HDAC comprenden una familia de 18 miembros en seres humanos con homologías con HDAC, Rpd3, Hda1, y Sir2 de levaduras. Basándose en su similitud de secuencias, las tendencias de localización celular, los modelos de expresión tlsular y los mecanismos enzimáticos, las HDAC pueden dividirse de esta manera en cuatro clases. Las HDAC de clase I (HDAC 1, 2, 3, y 8), homologas a Rpd3, se localizan principalmente en el núcleo y parecen expresarse de forma ubicua en la mayoría de tejidos. Las HDAC de clase II (HDAC 4, 5, 6, 7, 9, 1), homologas a Hda 1, son capaces de desplazarse entre el núcleo y el citoplasma dependiendo de una variedad de señales reguladoras y del estado celular, y se expresan en un número más limitado de tipos de células. Estos HDAC pueden subdlvidirse adicionalmente en la clase Na (HDAC 4, 5, 7, 9), y la clase lib (HDAC 6, 1). HDAC 11 es el único miembro de las histona desacetilasas de clase IV. Las HDAC de clase I, II, y IV son todas desacetllasas dependientes de cinc. Por el contrario, las HDAC de clase III, homologas a Sir2, son desacetilasas dependientes de NAD+ que son mecanicistamente distintas de las HDAC de clase I y II y no están inhibidas por los inhibidores de HDAC clásicos tales como tricostatina A, trapoxina B, o MS-275.

Dada su asociación con la formación del cáncer, las proteínas HDAC de clase l y ll han surgido como dianas atractivas para el tratamiento contra el cáncer. Las HDAC de clase I en particular se han vinculado estrechamente con efectos antiproliferativos frente a células tumorales. Por ejemplo, la Inhibición farmacológica de las HDAC 1-3 conduce a la inducción del inhibidor p21 de quinasa dependiente de clcllna y de la detención simultánea del ciclo celular. Varios fármacos inhibidores de HDAC (HDACi) están en diversas etapas de ensayos clínicos, donde SAHA (ácido suberoilanilida hidroxámico, Vorinostat) y Romidepsin (FK228) obtuvieron su autorización del organismo federal estadounidense responsable de fármacos y alimentos (FDA) en 26 y 29 respectivamente, para el tratamiento del linfoma cutáneo de linfocitos T (CTCL) Recientemente, se ha mostrado que la expresión de HDAC8 (y no de cualquier otra isoforma de HDAC) se correlaciona de forma significativa e independiente con el estadio de la enfermedad y la mala supervivencia del neuroblastoma (NB), que es una neoplasia del sistema nervioso autónomo periférico que representa la segunda neoplasia maligna más común en la infancia. Además, la inactivación génica de HDAC8 mediante ARNip condujo a la diferenciación de células NB e inhibió el crecimiento mientras que su expresión en exceso bloqueó la diferenciación de células de NB inducida por el ácido retlnolco (Cllnlcal Cáncer Research 29, 15, 91-99). HDAC8 es por tanto una diana farmacológica potencial para el tratamiento de diferenciación de la enfermedad residual en NB. Además, se ha sugerido también una posible correlación entre HDAC8 y la leucemia mieloide aguda (LMA) (Bioorg. Med. Chem. Lett. 27, 17, 2874).

A diferencia de las HDAC de clase I que son predominantemente enzimas nucleares, las enzimas de clase lia se desplazan entre el núcleo y el citoplasma, y se sabe que se asocian con el complejo HDAC3/SMRT/N-CoR y MEF2 y como tales, tienen importantes papeles en la regulación de la expresión génica de las células del músculo (revisado en Oncogene 27, 26, 545-5467) y la respuesta inmune (Biochemical Pharmacology 27, 74.465-476). Las enzimas de la subclase lib caracterizan únicamente dos dominios de desacetilasas, y son principalmente citoplásmicas. De forma significativa, HDAC6 opera sobre una variedad de sustratos diferentes a las proteínas histonas, y está implicada en el procesamiento de Lys4 de la proteína a-tubulina del huso mitótico. HDAC6 tiene también un dominio de unión motora a dineína que permite a HDAC6 transportar carga a lo largo del microtúbulo, y un dominio de unión a ubiquitina de dedo de cinc en el extremo C. A través de su actividad de unión a ubiquitina, HDAC6 puede mediar en el envío del material autofágico hacia los agresomas para su degradación, disminuyendo de esta manera los efectos citotóxicos de estos agregados (Cell 23, 115, 727-738). La inhibición de la actividad de HDAC6 por el inhibidor específico, la... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

(I),

en la que

R1 es hidrógeno, alquilo o halógeno;

R2 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo o dialquilaminoalquilo;

R3 es fenilo, no sustituido o sustituido una vez, o dos veces o tres veces por halógeno, alquilo, alcoxi, alquilsulfonilo, ciano, trifluorometllo, fenilo, fenoxl, pirrolilo, imidazonilo, oxazolllo o dialquillaminoalcoxi; naftalenilo, no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno, alquilo, alcoxi, alquilsulfonilo, ciano, trifluorometilo, dialqulamino o dialqulaminoalquilo;

quinolinilo, no sustituido o sustituido una o dos veces por alquilo, alcoxi, alquilsulfonilo, ciano, trifluorometilo,

dialqulamino o dialqulaminoalquilo;

cicloalquilo;

fenilalquilo, donde fenilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno, alcoxi, fenilo, alquilo, ciano, alquilsulfonilo, trifluorometilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi; naftalenilalquilo, donde naftalenilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno, alcoxi, fenilo, alquilo, ciano, alquilsulfonilo, trifluorometilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi; fenilcicloalquilo, donde fenilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno, alcoxi, fenilo, alquilo, ciano, alquilsulfonilo, trifluorometilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi; pirimidinilo, donde pirimidinilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por alcoxi, fenilo, alquilo, ciano, alquilsulfonilo, trifluorometilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi; fenilsulfonilo, donde fenilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno, fenilo, alcoxi, alquilo, ciano, alquilsulfonilo, trifluorometilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi; o fenilcarbonilo, donde fenilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno, alcoxi, fenilo, alquilo, ciano, alquilsulfonilo, trifluorometilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi;

R4 es hidrógeno o alquilo;

Y es -CH2- o -C=;

4 e Y, junto con el átomo de carbono al que está unido R4, pueden formar un anillo de fenilo o un anillo de piridinilo, que puede estar no sustituido o sustituido adicionalmente por halógeno; con la condición que R2 sea alquilo;

A es -C=, -CH2- o -CH-alquilo, con la condición que A e Y no sean -C= al mismo tiempo;

o una de sus sales, ásteres o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

R1 es hidrógeno o halógeno;

R2 es hidrógeno o alquilo;

R3 es fenilo, no sustituido o sustituido una vez, o dos veces o tres veces por halógeno, alquilo, alcoxi, alquilsulfonilo,

ciano, trifluorometilo, fenilo, fenoxi, pirrolilo, imidazonilo, oxazolilo o dialquillaminoalcoxi;

naftalenilo;

quinolinilo;

cicloalquilo;

fenilalquilo, donde fenilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno, alcoxi o fenilo;

naftalenilalquilo;

fenilcicloalquilo;

pirimidinilo;

fenilsulfonilo, donde fenilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno o fenilo; o fenilcarbonilo, donde fenilo puede estar no sustituido o sustituido una o dos veces por halógeno o alcoxi;

R4 es hidrógeno o alquilo;

y los restantes sustituyentes tienen los significados dados en la reivindicación 1.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R1 es hidrógeno, flúor o cloro; y los restantes sustituyentes tienen los significados dados en la reivindicación 1 o 2.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R2 es hidrógeno, metilo o etilo; y los restantes sustituyentes tienen los significados dados en la reivindicación 1 o 2.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R2 es hidrógeno o metilo, y los restantes sustituyentes tienen los significados dados en la reivindicación 1 o 2.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R3 es

fenilo, donde el fenilo está no sustituido o sustituido una vez, o dos veces o tres veces por flúor, cloro, metoxi, metilo, isopropilo, isopropoxi, butilo, tere-butilo, metilsulfonilo, ciano, trifluorometilo, fenoxi, fenilo, pirrolilo, ¡midazonilo, oxazolilo o dimetilaminoetoxi; o es

naftalenilo; quinolinilo; ciclohexilo; fenllmetilo; feniletilo; fenilisopropilo; clorofenllmetilo; metoxifenilmetilo; clorofenilisopropilo; fenilfenilisopropilo; naftalenilisopropilo; fenilciclobutilo; fenilciclopentanilo; fenilciclohexilo; pirimidinilo; fenilsulfonilo; fluorofenilsulfonilo; clorofenilsulfonilo; fenilfenilsulfonilo; fenilcarbonilo; fluorofenilcarbonllo o metoxifenilcarbonilo; y

los restantes sustituyentes tienen los significados dados en la reivindicación 1 o 2.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R3 es

fenilo, no sustituido o sustituido una vez por dimetilaminoetoxi, sustituido una o dos veces por flúor, cloro o ciano; o es quinolinilo; fenilmetilo; feniletilo; fenilisopropilo; clorofenilisopropilo; fenilciclobutilo; fenilciclohexilo; pirimidinilo; fluorofenilsulfonilo; fluorofenilcarbonilo o clorofenilmetilo; y los restantes sustituyentes tienen los significados dados en la reivindicación 1 o 2.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R4 es hidrógeno o metilo, y los restantes sustituyentes tienen los significados dados en la reivindicación 1 o 2.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que Y es -CH2- o -C=; o

R4 e Y, junto con el átomo de carbono al que está unido R4, pueden formar un anillo de fenilo o un anillo de piridinilo, que puede estar no sustituido o sustituido por flúor, con la condición de que R2 sea alquilo; y los restantes sustituyentes tienen los significados dados en la reivindicación 1 o 2.

1. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que A es -C=, -CH2- o -CH-CH3;

con la condición que A e Y no sean -C= al mismo tiempo; y los restantes sustituyentes tienen los significados dados en la reivindicación 1 o 2.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 seleccionado entre

A/-hidroxi-4-(5-oxo-1-fenil-pirrolidin-3-ilamino)-benzamida;

4-[1-(2-Fluoro-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-A/-hidroxi-benzamida;

4-[1-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-A/-hidroxi-benzamida;

4-[1-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-A/-hidroxi-benzamida;

4-[1-(2-cloro-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-A/-hidroxi-benzamida;

4-[1-(3-cloro-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-A/-hidroxi-benzamida;

4-[1-(4-cloro-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-A/-hidroxi-benzamida;

A/-hidroxi-4-[1-(3-metoxi-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-benzamida;

A/-hidroxi-4-[1-(3-isopropoxi-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-benzamida;

A/-hidroxi^l-[1-(4-isopropoxi-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-benzamida;

A/-hidroxi-4-[2-oxo-1-(3-trifluorometil-fenil)-pirrolidin-3-ilamino]-benzamida;

A/-hidroxi-4-[2-oxo-1-(4-trifluorometil-fenil)-pirrolidin-3-ilamino]-benzamida;

N-hidroxi-4-[1-(3-isopropil-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-benzamida;

A/-hidroxi-4-[1-(4-isopropil-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-benzamida;

4-[1-(4-butil-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-A/-hidroxi-benzamida;

4-[1-(4-terc-butil-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-A/-hidroxi-benzamida;

A/-hidroxi-4-[1-(4-methanesulfonil-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-benzamida;

4-[1-(3-ciano-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-A/-hidroxi-benzamida;

4-[1-(4-ciano-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-A/-hidroxi-benzamida;

4-[1-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-A/-hidroxi-benzamida;

4-[1-(3-cloro-5-fluoro-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-A/-hidroxi-benzamida;

4-[1-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-/V-hidroxi-benzamida;

4-[1-(2,4-Dicloro-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-A/-hidroxi-benzamida;

4-[1-(2,3-Dicloro-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-A/-hidroxi-benzamida;

4-[1-(3,4-Dicloro-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-A/-hidroxi-benzamida;

4-[1-(3,5-D¡cloro-fen¡l)-2-oxo-p¡rrolid¡n-3-¡lam¡no]-A/-h¡drox¡-benzam¡da;

4-[1-(2,6-D¡cloro-fen¡l)-2-oxo-pirrol¡d¡n-3-¡lam¡no]-A/-h¡drox¡-benzam¡da;

4-[1-(4-Fluoro-2,6-d¡met¡l-fenil)-2-oxo-p¡rrol¡d¡n-3-¡lam¡no]-A/-h¡drox¡-benzam¡da;

4-[1-(4-cloro-3-hidrox¡met¡l-fen¡l)-2-oxo-p¡rrol¡d¡n-3-¡lam¡no]-A/-h¡drox¡-benzam¡da;

A/-hidrox¡-4-[2-oxo-1-(3-fenox¡-fen¡l)-p¡rrol¡d¡n-3-¡lam¡no]-benzam¡da;

A/-hidrox¡-4-[2-oxo-1-(4-fenox¡-fen¡l)-p¡rrol¡d¡n-3-¡lam¡no]-benzamida;

4-((1-B¡fen¡l-3-¡l-2-oxo-p¡rrolid¡n-3-¡lam¡no)-A/-h¡drox¡-benzam¡da;

A/-h¡droxi-4-[2-oxo-1 -(3-pirrol-1-il-fenil)-pirrolid¡n-3-ilamino]-benzam¡da;

A/-h¡drox¡-4-[1-(4-¡m¡dazol-1-il-fenil)-2-oxo-p¡rrolidin-3-ilamino]-benzam¡da;

A/-H¡droxi-4-[1-(3-oxazol-5-¡l-fen¡l)-2-oxo-p¡rrol¡d¡n-3-¡lam¡no]-benzam¡da;

4-{1-[3-(2-dimetilam¡no-etoxi)-fenil]-2-oxo-p¡rrolidin-3-ilamino}-A/-hidrox¡-benzam¡da;

A/-h¡drox¡-4-(1-naftalen-1-¡l-2-oxo-pirrol¡d¡n-3-¡lamino)-benzamida;

A/-h¡droxi-4-(1-naftalen-2-¡l-2-oxo-pirrol¡d¡n-3-¡lamino)-benzamida;

A/-h¡droxi-4-(2-oxo-1-qu¡nolin-8-il-pirrol¡d¡n-3-¡lamino)-benzamida;

A/-h¡droxi-4-(2-oxo-1-qu¡nolin-5-il-pirrol¡d¡n-3-¡lamino)-benzamida;

4-((1-ciclociclo-2-oxo-p¡rrolidin-3-ilam¡no)-A/-hidroxi-benzamida;

4-((1-bencil-5-oxo-p¡rrol¡din-3-ilamino)-A/-h¡droxi-benzamida;

A/-h¡droxi-4-(2-oxo-1-fenetil-pirrolidin-3-¡lam¡no)-benzamida;

A/-h¡droxi-4-[5-oxo-1-(R-1-fenil-etil)-p¡rrol¡d¡n-3-ilamino]-benzamida;

A/-hidroxi-4-[5-oxo-1-(R-1-fenil-etil)-p¡rrol¡d¡n-3-ilamino]-benzamida;

A/-hidroxi-4-[1-(4-metoxi-bencil)-2-oxo-p¡rrol¡din-3-ilamino]-benzamida;

A/-h id roxi-4-[ 1 -(1 -metí 1-1 -fenil-etil)-2-oxo-p¡rrolidin-3-ilamino]-benzam¡da; 4-{1-[1-(2-cloro-fen¡l)-1-metil-etil]-2-oxo-p¡rrolidin-3-ilamino}-A/-hidrox¡-benzamida; 4-[1-[1-(3-cloro-fen¡l)-1-metil-etil]-2-oxo-p¡rrolidin-3-ilamino}-A/-hidrox¡-benzamida; 4-[1-[1-(4-cloro-fen¡l)-1-metil-etil]-2-oxo-p¡rrolidin-3-ilamino}-A/-hidrox¡-benzamida;

4-[1-(1-B¡fenil-4-¡ 1-1-metí l-et¡l)-2-oxo-pirrol¡d¡n-3-¡lam¡no]-A/-h¡drox¡-benzam¡da;

A/-hidrox¡-4-[1-(1-met¡l-1-naftalen-1-¡l-et¡l)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-benzamida;

A/-hidrox¡-4-[1-(1-metil-1-naftalen-2-¡l-et¡l)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-benzamida;

A/-hidrox¡-4-[2-oxo-1-(1-fenil-ciclobut¡l)-p¡rrolidin-3-ilamino]-benzamida;

A/-hidrox¡-4-[2-oxo-1-(1-fen¡l-c¡clopentil)-p¡rrolidin-3-ilamino]-benzam¡da;

A/-h¡drox¡-4-[2-oxo-1-(1-fenil-c¡cloc¡clo)-p¡rrol¡d¡n-3-ilamino]-benzamida;

A/-h¡droxi-4-(3-met¡l-2-oxo-1-fen¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡lam¡no)-benzam¡da;

4-[1-(3-Fluoro-fenil)-3-met¡l-2-oxo-p¡rrol¡d¡n-3-¡lam¡no]-A/-h¡drox¡-benzam¡da;

4-[1-(3-cloro-fen¡l)-3-met¡l-2-oxo-pirrol¡d¡n-3-¡lam¡no]-A/-h¡drox¡-benzam¡da;

4-[l-(4-cloro-fen¡l)-3-met¡l-2-oxo-p¡rrolid¡n-3-¡lam¡no]-A/-h¡drox¡-benzam¡da;

A/-hidroxi-4-(3-metil-2-oxo-1 -quinolin-3-il-p¡rrolid¡n-3-ilamino)-benzamida; A/-h¡drox¡-4-(3-met¡l-2-oxo-1-qu¡nolin-8-¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡lam¡no)-benzam¡da; A/-hidrox¡-4-(3-met¡l-2-oxo-1-qu¡nol¡n-6-¡l-p¡rrol¡d¡n-3-¡lam¡no)-benzam¡da;

A/-hidroxi-4-[3-metil-1 -(1 -metil-1-fenil-etil)-2-oxo-pirrol¡din-3-¡lamino]-benzamida;

4-[3-etil-1 -(1 -met¡l-1-fen¡l-etil)-2-oxo-pirrol¡din-3-¡lamino]-A/-hidrox¡-benzamida;

2- Fluoro-A/-hidrox¡-4-(2-oxo-1-fen¡l-pirrol¡d¡n-3-¡lam¡no)-benzam¡da; 4-[1 -(3-cloro-fenil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilamino]-

2- fluoro-A/-hidrox¡-benzam¡da; 4-[1-(3,4-D¡cloro-fen¡l)-2-oxo-p¡rrol¡d¡n-3-ilam¡no]-2-fluoro-A/-h¡drox¡-benzam¡da;

3- cloro-A/-h¡drox¡-4-(2-oxo-1-fenil-p¡rrol¡d¡n-3-¡lam¡no)-benzam¡da;

4- [1-(4-Fluoro-fen¡l)-5-oxo-p¡rrolid¡n-3-¡lam¡no]-A/-h¡droxi-benzam¡da; 4-[1-(2-cloro-fen¡l)-5-oxo-p¡rrol¡din-3-¡lam¡no]-A/-h¡drox¡-benzam¡da; 4-[1-(3-cloro-fen¡l)-5-oxo-p¡rrol¡din-3-ilam¡no]-A/-h¡drox¡-benzam¡da; 4-[1-(4-cloro-fen¡l)-5-oxo-p¡rrol¡din-3-ilam¡no]-A/-h¡drox¡-benzam¡da; A/-h¡drox¡-4-[1-(3-metox¡-fen¡l)-5-oxo-pirrol¡d¡n-3-¡lam¡no]-benzam¡da; 4-((1-benc¡l-5-oxo-p¡rrol¡d¡n-3-¡lamino)-A/-h¡drox¡-benzamida;

A/-h id roxi-4-