Inhibidores de tiopirimidina e isotiazolopirimidina quinasa.

Un compuesto de fórmula:**Fórmula**

o una sal terapéuticamente aceptable del mismo,

donde

X es N;

Z1 es CR4,

Z2 es CR5;

Z3 es CR6,

Z4 es CR7;

R1 es hidrógeno;

R2 es LR8;

L es -(CH2)nNR9C(O)NR10(CH2)p-; con su extremo derecho unido a R8, donde R9 y R10 son ambos hidrógeno; m ≥ o, y n, y p son independientemente 0-2;

R4, R5, R6, y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, NRaRb, halo, e hidroxilo, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y

R8 se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroaril), heteroarilalquilo, heterociclilo, y (heterociclil)alquilo,

donde

el término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a metilo, etilo, propilo o isopropilo; el término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular principal a través de un átomo de oxígeno;

el término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada de hasta seis átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono; el término "alcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular principal a través de un grupo alquilo;

el término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, sustituido con al menos un átomo de halógeno;

el término "hidroxialquilo", como se usa en el presente documento; se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo hidroxi;

el término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo fenilo, o a un sistema de anillos condensado bicíclico o tricíclico donde uno o más de los anillos condensados es un grupo fenilo, los grupos arilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, un segundo grupo arilo, arilaIcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heterociclilo, (heterociclil)alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb, (NRaRb)alquilo, (NRaRb)C(O), (NRaRb)C(O)alquilo, y oxo; donde el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el heteroarilo, la parte heteroarilo del heteroarilalcoxi, el heteroarilalquilo, y el heteroariloxi, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del (heterociclil)alquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfanilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb, y oxo; el término "arilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo arilo.

Inhibidores de tiopirimidina e isotiazolopirimidina quinasa

Campo técnico La presente invención se refiere a compuestos que son útiles para inhibir proteína tirosina quinasas, a métodos para preparar los compuestos, a composiciones que contienen los compuestos, y a métodos de tratamiento usando los compuestos.

Antecedentes de la invención Las proteína tirosina quinasas (PTK) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos de tirosina específicos de las proteínas celulares. Esta modificación post-traduccional de estas proteínas sustrato, a menudo enzimas en sí 15 mismas, actúan como interruptor molecular que regula la proliferación, activación, o diferenciación celular. Se ha observado actividad aberrante o excesiva de PTK en numerosas patologías incluyendo trastornos proliferativos benignos y malignos así como enfermedades que resultan de la activación inapropiada del sistema inmune (por ejemplo, trastornos autoinmunes) , rechazo a aloinjerto, y enfermedad de injerto frente a huésped. Además, las PTK receptoras específicas de células endoteliales tales como KDR y Tie-2 median el proceso angiogénico, y por lo tanto están implicadas en el respaldo del desarrollo de cánceres y otras enfermedades que implican una vascularización inapropiada (por ejemplo, retinopatía diabética, neovascularización coroidal debido a la degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, artritis, retinopatía del prematuro, y hemangiomas infantiles) .

Es por lo tanto deseable la identificación de compuestos pequeños eficaces que inhiban específicamente la transducción de señal y la proliferación celular mediante la modulación de la actividad de tirosina quinasas para regular y modular la proliferación, diferenciación, o metabolismo celular anormal o inapropiado. En particular, sería beneficiosa la identificación de métodos y compuestos que inhiban específicamente la función de una tirosina quinasa que sea esencial para procesos angiogénicos o para la formación de hiperpermeabilidad vascular que conduce la edema, ascitis, derrames, exudados, y extravasación macromolecular y deposición de matriz así como trastornos asociados.

El documento de Patente EP-A-0 438 261 describe derivados heterocíclicos condensados tales como tienopirimidina que contienen un resto de ácido glutámico para su uso como agentes antitumorales. Los documentos de Patente WO 98/41525 y WO 00/17202 describen 4-aminopirrolopirimidina con un anillo aromático sustituido en posición 5 como inhibidores de quinasa para el tratamiento de enfermedades mediadas por quinasas tales como cáncer.

Sumario de la Invención En su realización fundamental, la presente invención divulga un compuesto de fórmula (I)

o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 1. 45

Descripción detallada de la invención Como se usa en el presente documento, las formas en singular "un", "uno", "una", "el" y "la" incluyen las referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. 50 Como se usa en la presente memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los significados indicados:

El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada de hasta seis átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de grupos 55 alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-metil-1-propenilo, y 1-butenilo.

El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular principal a través de un átomo de oxígeno.

El término "alcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto 5 molecular principal a través de un grupo alquilo.

El término "alcoxicarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.

El término "alcoxicarbonilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxicarbonilo unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.

El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a,

metilo, etilo, propilo, e isopropilo.

El término "alquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.

El término "alquilsulfanilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular principal a través de un átomo de azufre.

El término "alquilsulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular principal a través de un grupo sulfonilo.

El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo fenilo, o un sistema de anillos condensado bicíclico o tricíclico donde uno o más de los anillos condensados es un grupo fenilo. Sistemas de anillos condensados bicíclicos a modo de ejemplo son un grupo fenilo condensado con un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquilo, u otro grupo fenilo. Sistemas de anillos condensados tricíclicos a modo de ejemplo son un sistema de anillos condensado bicíclico condensado con un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquilo, u otro grupo fenilo. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, un segundo grupo arilo,

arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heterociclilo, (heterociclil) alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb, (NRaRb) alquilo, (NRaRb) C (O) , (NRaRb) C (O) alquilo, y oxo; donde el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el heteroarilo, la parte heteroarilo de heteroarilalcoxi, el heteroarilalquilo, y el heteroariloxi, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del (heterociclil) alquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfanilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb, y oxo.

El término "arilalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular principal a través de un grupo alcoxi.

El término "arilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo arilo.

El término "arilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo.

El término "ariloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular principal a través de un átomo de oxígeno.

El término "carbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a -C (O) -.

El término "carboxi", como se usa en el presente documento, se refiere a -CO2H.

El término "carboxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo carboxi.

El término "ciano", como se usa en el presente documento, se refiere a -CN.

El término "cicloalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos no aromático 65 cíclico o bicíclico que tiene de tres a diez átomos de carbono y de uno a tres anillos, donde cada anillo de cinco miembros tiene un doble enlace, cada anillo de seis miembros tiene uno o dos dobles enlaces, cada anillo de siete y ocho miembros tiene de uno a tres dobles enlaces, y cada anillo de nueve a diez miembros tiene de uno a cuatro dobles enlaces. Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclohexenilo, octahidronaftalenilo, y norbornilenilo. Los grupos cicloalquenilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, ciano, halo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula:

o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde Xes N;

Z1 es CR4, Z2 es CR5; Z3 es CR6, Z4 es CR7; R1 es hidrógeno;

R2 es LR8; L es - (CH2) nNR9C (O) NR10 (CH2) p-; con su extremo derecho unido a R8, donde R9 y R10 son ambos hidrógeno; m = o, y n, y p son independientemente 0-2; R4, R5, R6, y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alquilo, NRaRb, halo, e hidroxilo, donde Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo; y R8 se selecciona entre el grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilo, arilo, arilalquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, heteroaril) , heteroarilalquilo, heterociclilo, y (heterociclil) alquilo,

donde el término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a metilo, etilo, propilo o isopropilo; el término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular principal a través de un átomo de oxígeno; el término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada de hasta seis átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono; el término "alcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular principal a través de un grupo alquilo; el término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, sustituido con al menos un átomo de halógeno;

el término "hidroxialquilo", como se usa en el presente documento; se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo hidroxi; el término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo fenilo, o a un sistema de anillos condensado bicíclico o tricíclico donde uno o más de los anillos condensados es un grupo fenilo, los grupos arilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, un segundo grupo arilo, arilaIcoxi, arilalquilo, ariloxi, carboxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heterociclilo, (heterociclil) alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb, (NRaRb) alquilo, (NRaRb) C (O) , (NRaRb) C (O) alquilo, y oxo; donde el segundo grupo arilo, la parte arilo del arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el heteroarilo, la parte 45 heteroarilo del heteroarilalcoxi, el heteroarilalquilo, y el heteroariloxi, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del (heterociclil) alquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfanilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb, y oxo; el término "arilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al

menos un grupo arilo; el término "carboxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo carboxi; el término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo saturado monocíclico, bicíclico, o tricíclico que tiene de tres a doce átomos de carbono;

el término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo aromático de cinco o seis miembros donde al menos un átomo se selecciona entre el grupo que consiste en N, O, y S, y los demás átomos son carbono, los anillos de cinco miembros tienen dos dobles enlaces, y los anillos de seis miembros tienen tres dobles enlaces, los grupos heteroarilo están conectados al grupo molecular principal a través de un átomo sustituible de carbono o de nitrógeno en el anillo, el término "heteroarilo” incluye también sistemas donde un anillo de heteroarilo está condensado con un grupo arilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterociclilo, u otro grupo heteroarilo; los grupos heteroarilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heterociclilo, (heterociclil) alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb, (NRaRb) alquilo, (NRaRb) C (O) , (NRaRb) C (O) alquilo, y oxo; donde el arilo, la parte arilo del arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el segundo grupo heteroarilo, la parte heteroarilo del heteroarilalcoxi, el heteroarilalquilo, y el heteroariloxi, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del (heterociclil) alquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfanilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb, y oxo; el término "heteroarilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo heteroarilo; el término "heterociclilo", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos cíclicos, no aromáticos, de cinco, seis, o siete miembros, que contienen al menos un átomo seleccionado entre el grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, los anillos de cinco miembros tienen cero o un doble enlace y los anillos de seis y siete miembros tienen cero, uno, o dos dobles enlaces, los grupos heterociclilo de la invención están conectados al grupo molecular principal a través de un átomo sustituible de carbono o de nitrógeno en el anillo, el término "heterociclilo" también incluye sistemas donde un anillo heterociclilo está condensado con un grupo arilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquilo, u otro grupo heterociclilo, los grupos heterociclilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, alquilsulfonilo, aminoalquilo, aminocarbonilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, ariloxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxi, un segundo grupo heterociclilo, (heterociclil) alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb, (NRaRb) alquilo, (NRaRb) C (O) , (NRaRb) C (O) alquilo, y oxo; donde el arilo, la parte arilo del arilalcoxi, el arilalquilo, y el ariloxi, el heteroarilo, la parte heteroarilo del heteroarilalcoxi, el heteroarilalquilo, y el heteroariloxi, el segundo grupo heterociclilo, y la parte heterociclilo del (heterociclil) alquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, alquilsulfanilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRaRb, y oxo; el término " (heterociclil) alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo heterociclilo; los términos "halo" y "halógeno", como se usan en el presente documento, se refieren a F, CI, Br, o I, el término "hidroxi", como se usa en el presente documento, se refiere a -OH; el término "NRaRb" como se usa en la definición de arilo, heteroarilo y heterociclilo se refiere a dos grupos, Ra y Rb, que están unidos al resto molecular principal a través de un átomo de nitrógeno. Ra y Rb se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, cicloalquenilo, (cicloalquenil) alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, (NRcRd) alquilo, (NRcRd) C (O) , y (NRcRd) C (O) alquilo, donde el arilo, la parte arilo del arilalquilo, y el arilcarbonilo, el heteroarilo, la parte heteroarilo del heteroarilalquilo y el heteroarilcarbonilo, el heterociclilo, y la parte heterociclilo del heterociclilalquilo y el heterociclilcarbonilo están además opcionalmente sustituidos con uno dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, nitro, y oxo; el término " (NRaRb) alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo NRaRb; el término " (NRaRb) C (O) alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo (NRaRb) C (O) ; el término " (NRaRb) C (O) ", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo NRaRb unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo; el término "NRcRd", como se usa en el presente documento, se refiere a dos grupos, Rc y Rd, que están unidos al resto molecular principal a través de un átomo de nitrógeno, Rc y Rd se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, y arilalquilo; donde el arilo y la parte arilo del arilalquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro, o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, nitro, y oxo; el término " (NRcRd) alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo NRcRd; el término " (NRcRd) C (O) ", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo NRcRd unido al resto molecular principal a través de un grupo carbonilo; el término " (NRcRd) C (O) alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo (NRcRd) C (O) ; el término "oxo", como se usa en el presente documento, se refiere a =O; y el término "sulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a -SO2.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en N-[4- (4-aminoisotiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) fenil]-N’-[3- (trifluorometil) fenil]urea, N-[4- (4-aminoisotiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) fenil]-N’- (3-metilfenil) urea, N-[4- (4-aminoisotiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) fenil]-N’- (3-clorofenil) urea, N-[4- (4-aminoisotiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) fenil]-N’- (3-etilfenil) urea, N-[4- (4-aminoisotiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) fenil]-N’-[2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil]urea, y N-[4- (4-aminoisotiazolo[5, 4-d]pirimidin-3-il) fenil]-N’- (2-fluoro-5-metilfenil) urea.