Inhibidores de pirimidina de la actividad cinasa.

Un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula**

o una sal, solvato,

farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, donde G1 es de la fórmula (i), (ii), (iii) o (iv)**Fórmula**

m es 0, 1, 2, 3 o 4;

m' es 0, 1, 2 o 3;

m" es 0, 1 o 2;

n es 0, 1 o 2;

p es 0, 1, 2, 3 o 4;

R1, R2 y R3 son sustituyentes opcionales y, si están presentes, cada uno es de manera independiente alquilo, halógeno, -O(alquilo), -O(haloalquilo) o haloalquilo;

a y b designan los puntos de unión en los que las fórmulas (i), (ii), (iii), (iv) se enlazan con la fórmula (I); R4 y R5, en cada aparición, son, cada uno, de manera independiente hidrógeno, alquilo, halógeno o haloalquilo; q es 1, 2, 3 o 4;

Ar1 es arilo o heteroarilo; cada uno de los cuales está, de manera independiente, no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes según se representa por T, donde cada T se selecciona de entre el grupo que consiste en oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, CN, NO2, G2, -OR6, -OC(O)R7, -SR6, -S(O)R7, -S(O)2R7, -S(O)2N(R8)(R9), -N(R8)(R9), -N(R8)C(O)R7, -N(R8)C(O)OR7, -N(R8)S(O)2R7, -N(R8)C(O)N(R8)(R9), -N(R8)C(O)- (alquilenilo C1-6)-N(R8)(R9), -N(R8)S(O)2N(R8)(R9), -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)N(R8)(R9), -(alquilenilo C1-6)-G2, -(alquilenilo C1-6)-OR6, -(alquilenilo C1-6)- OC(O)R7, -(alquilenilo C1-6)-SR6, -(alquilenilo C1-6)-S(O)R7, -(alquilenilo C1- 6)-S(O)2R7, -(alquilenilo C1-6)- S(O)2N(R8)(R9), -(alquilenilo C1-6)-N(R8)(R9), -(alquilenilo C1-6)-N(R8)C(O)R7, -(alquilenilo C1-6)-N(R8)C(O)OR7, -(alquilenilo C1-6)-N(R8)S(O)2R7, -(alquilenilo C1-6)-N(R8)C(O)N(R8)(R9), -(alquilenilo C1-6)-N(R8)S(O)2N(R8)(R9), -(alquilenilo C1-6)-C(O)R6, -(alquilenilo C1-6)-C(O)OR6 y -(alquilenilo C1-6)-C(O)N(R8)(R9), dos sustituyentes en los átomos de carbono vecinales de Ar1, junto con los átomos de carbono a los que estos están unidos, forman opcionalmente un heterociclo de 5 o 6 miembros monocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N(H), O, S, S(O) o S(O)2, donde cada uno del anillo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos alquilo;

cada aparición de R6 y R9 es, cada una, de manera independiente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(alquilenilo C1-6)- CN, -(alquilenilo C1-6)- OH, -(alquilenilo C1-6)-C(O)OH, G3 o -(alquilenilo C1-6)-G3;

cada aparición de R7 es de manera independiente alquilo, haloalquilo, -(alquilenilo C1-6)-CN, -(alquilenilo C1-6)-OH, G3 o -(alquilenilo C1-6)-G3;

cada aparición de R8 es de manera independiente hidrógeno, alquilo o haloalquilo;

cada aparición de G2 es de manera independiente arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo o cicloalquenilo, cada uno de los cuales está, de manera independiente, no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en G3, -(alquilenilo C1-6)-G3 y R10.

Inhibidores de pirimidina de la actividad cinasa Campo de la técnica

En el presente documento se proveen compuestos que inhiben proteína cinasas tales como IGF-1R, composiciones que contienen los compuestos, y los compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades.

Antecedentes

Las tirosina cinasas de receptor (RTK) han sido implicadas en las rutas de señalización celular que controlan diversas funciones celulares, incluyendo división, crecimiento, metabolismo, diferenciación y supervivencia de la célula, a través de fosforilación reversible de los grupos hidroxilo de los residuos tirosina en las proteínas. Las señales extracelulares se transducen mediante activación de los receptores de superficie celular, con amplificación y propagación utilizando una coreografía compleja de cascadas de eventos de fosforilación de proteína y desfosforilación de proteína para evitar una señalización descontrolada. Estas rutas de señalización están altamente reguladas, con frecuencia por unas rutas de cinasa complejas y engranadas entre sí en las cuales cada cinasa por sí misma puede estar regulada por una o más de otras cinasas y proteína fosfatasas. La importancia biológica de estos sistemas finamente afinados es tal que una variedad de trastornos proliferativos celulares han sido vinculados con defectos en una o más de las diversas rutas de señalización celular mediadas por tirosina o serina/treonina cinasas.

Las tirosina cinasas de receptor (RTK) catalizan la fosforilación de ciertos residuos de aminoácido tirosilo en diversas proteínas, incluyéndose a si mismas, las cuales gobiernan el crecimiento, proliferación y diferenciación celular. El receptor 1 del factor de crecimiento de tipo insulina (IGF-1R) es una tirosina cinasa transmembrana ubicua entre los tipos celulares fetales y postnatales. El eje de señalización de IGF está constituido por múltiples ligandos (IGF-1, IGF-2 e insulina), por lo menos seis proteínas de unión a ligando de alta afinidad y proteasas, múltiples receptores (IGF-1R e IGF-2R, IR e IRR), y muchas otras proteínas de señalización corriente abajo (Pollak, M N y col., Nature Reviews Cáncer {24) 4 (7): 55 - 518). La estructura y la función del IGF-1R han sido revisadas por Adams y col., Cell. Mol. Life Sci. (2) 57: 15 - 193 y Benito, M ycol., Int J Biochem Cell Biol (1996)28 (5): 499- 51. El receptor es activado por los ligandos IGF-1 e IGF-2, los cuales son proteínas mitogénicas que señalizan a través de IGF-1 R e IR de una manera endocrina, paracrina o autocrina. La activación de la tirosina cinasa del receptor de IGF-1 provoca respuestas celulares que incluyen proliferación celular y protección de las células frente a apoptosls. (Id.). La sobre-expresión de IGF-1R conduce a transformación maligna de células cultivadas, mientras que la regulación negativa puede revertir el fenotipo transformado de las células de tumor y potenclalmente hacerlas susceptibles a la apoptosis. (Id.). Existen dos variantes de empalme del gen de IR, la ¡soforma IR-(3 la cual regula la captación de glucosa y está expresada en hígado, músculo y tejido adiposo, y la ¡soforma A del receptor de insulina de humano (IR-A) variante de exón 11 liga a IGF-2 con alta afinidad y promueve la proliferación y protección frente a apoptosis (Sciacca L. Oncogene (22) 21(54): 824-825). IR-A está expresada de forma predominante en tejido fetal y en tumores malignos y en este receptor, IGF-2 es más potente que la Insulina para estimular la migración de células cancerígenas. (Sciacca, Oncogene (22) supra). La tirosina cinasa de receptor relacionada con el receptor de insulina (IRR) tiene un 79 % de homología con el dominio de cinasa de IR y se expresa solamente en unos cuantos tipos celulares limitados (Dandekar, A A y col., Endocrinology (1998) 139 (8): 3578-3584).

IGF-1 R es una tirosina cinasa de receptor de superficie celular, transmembrana, hetero-tetramérica. (Benito, Int J Biochem Cell Biol (1996)). Un dominio de unión a IGF-1 es parte de la cadena alfa extracelular de IGF-1 R, mientras que la cadena beta intracelular contiene el dominio de tirosina cinasa. Tres residuos tirosina representan los sitios de autofosforilación, de manera específica Tyr1131, Tyr1135 y Tyr1136, dentro del asa de activación del dominio catalítico beta de IGF-1 R (Li, Wy col., J. Biol. Chem. (26) 281 (33): 23785-23791). La fosforilación de la totalidad de los tres residuos es necesaria para la activación completa del receptor, y precede a la fosforilación de las tirosinas de yuxtamembrana y las serinas del extremo carboxi terminal. El receptor de insulina tiene tres sitios de autofosforilación similares en el asa de activación y en la región de yuxtamembrana. La activación y autofosforilación dan como resultado el reclutamiento de proteínas de acoplamiento múltiples y la generación de señalización intracelular (Benito, Int J Biochem Cell Biol (1996)). Una vez activadas, IGF-1 R e IR pueden fosforilar o interactuar directamente con un número de sustratos de proteína intracelular, incluyendo IRS-1, IRS-2, Grb2, Grb1, Grb14, Shc, SOC, 14.3.3, FAK, o Indirectamente con otras proteínas como PI3K y MAPK (Benito, M y col. Int J Biochem Cell Biol (1996) 28 (5): 499-51) (Brown, G C y col., Biochem. J (1992)284: 1 - 13; Bruning, J C y col., Mol. Cell (1998) 2 (5): 559 - 569). La cinasa de adhesión focal (FAK) es de interés particular debido a su papel como un regulador de supervivencia, proliferación, migración e invasión celular. FAK es activada por receptores del factor de crecimiento tales como IGF-1 R, mediante unión a través de su dominio N-terminal y autofosforilación en Tyr397. FAK activada o sobre-expresada es común en una amplia variedad de cánceres, y puede desempeñar un papel en la carcinogénesis humana (van Nimwegen, M J y col., Biochem. Pharmacol. (27) 73 (5): 597 - 69).

Además de su papel en los cánceres, el receptor de IGF desempeña papeles importantes y diversos en el

crecimiento y desarrollo (Benito, M y col. IntJ Biochem Cell Biol (1996) 28 (5): 499 - 51). IGF- 1R ha sido implicado en varias enfermedades metabólicas e inmunológicas (Walenkamp, M J y col., Horm. Res. (26) 66 (5): 221 - 23; Kurmasheva, R. T y col., Biochim. Biophys. Acta-Rev on Cáncer (26) 1766 (1): 1 -22; Bateman, J M y col., Cell. Mol. Ufe Sd. (26) 63 (15): 171 -175, LeRoith, D, y col., Can. Lett. (23) 195: 127-137 y Samani A, y col., Endocrine Reviews 28 (1): 2 - 47).

El papel del sistema de señalización de IGF / IGF-1R en cáncer ha sido examinado minuciosamente a lo largo de los últimos 15 años. En particular, la implicación de IGF-1R en cáncer de humano surge de sus papeles en la estimulación de la mitogénesis, movilidad y metástasis y en la protección frente a apoptosis. (Kurmasheva, Biochim. Biophys. Acta (26).) El interés ha crecido con el entendimiento de que además de sus papeles antiapoptótico y mitogénico, la señalización de IGF/IGF-1R parece ser necesaria para el establecimiento y continuación de un fenotipo transformado. Está bien establecido que la activación constitutiva o sobre-expresión, con frecuencia da como resultado el crecimiento de célula no adherente, incluso bajo condiciones agotadas de suero in vitro, y está asociada con la formación de tumores en ratones desnudos. (Kaleko M y col., Mol Cell Biol. (199) 1 (2): 464- 473). De manera quizá incluso más importante, se ha establecido firmemente que las células, en las cuales se ha desactivado el gen que codifica para IGF-1R, son totalmente resistentes a la transformación mediante agentes que normalmente son capaces de inmortalizar células normales, tales como la sobre-expresión de PDGFR o EGFR, el antígeno T del virus SV4, la proteína E5 del virus de papiloma de bovino, y ras activada. (DeAngelis T y col., Cell. Physiol. (1995) 164: 214-221; Coppola D y col., Mol. Cell. Biol. (1994) 14 (7): 4588-4595; Morrione A J, Virol. 1995 6953 - 533; Sell C y col., Mol. Cell. Biol. (1994) 14 (6): 364 - 3612; Sell C y col., Proc. Nati. Acad. Sd. USA (1993) 9 (23): 11217 - 11221). Por lo tanto, IGF-1 R ha sido identificado como el principal factor de supervivencia que protege frente a muerte celular inducida por oncogén (Harrington y col., EMBO J. (1994) 13 ( ): 3286-3295). IGF-1R es expresado en un número y variedad grande de tumores y los IGF amplifican el crecimiento tumoral a través de su interacción con el receptor. La evidencia que apoya el papel de IGF-1R en la carcinogénesis se puede encontrar en estudios que utilizan anticuerpos monoclonales dirigidos contra el receptor los cuales inhiben la proliferación de numerosas líneas celulares en cultivo e in vivo (Arteaga C y col., Cáncer Res. (1989) 49 (22): 6237 - 6241; Li y col., Biochem. Biophys. Res. Com. (1993) 196 (1): 92 - 98; Scotlandi K y col., Cáncer Res. (1998)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I)

o una sal, solvato, farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, donde

G1 es de la fórmula (i), (¡i), (i¡¡) o (iv)

m es , 1, 2, 3 o 4; m es , 1, 2 o 3; m" es , 1 o 2; n es , 1 o 2; p es 1 1, 2, 3 o 4;

R1, R2 y R3 son sustituyeles opcionales y, si están presentes, cada uno es de manera independiente alquilo, halógeno, -O(alqullo), -O(haloalqullo) o haloalquilo;

avb designan los puntos de unión en los que las fórmulas (i), (¡i), (i¡¡), (iv) se enlazan con la fórmula (I);

R^y R5, en cada aparición, son, cada uno, de manera independiente hidrógeno, alquilo, halógeno o haloalquilo; q es 1, 2, 3 o 4;

Ar1 es arilo o heteroarilo; cada uno de los cuales está, de manera independiente, no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyeles según se representa por T, donde cada T se selecciona de entre el grupo que consiste en oxo, alquilo, alquenllo, alqulnllo, halógeno, haloalquilo, CN, N2, G2, -OR6, -C()R7, -SR6, -S()R7, -S()2R7, -S()2N(R8)(R9), -N(R8)(R9), -N(R8)C()R7, -N(R8)C()R7, -N(R8)S()2R7, -N(R8)C()N(R8)(R9), -N(R8)C()- (alquilenilo Ci.6)-N(R8)(R9), -N(R8)S()2N(R8)(R9), -C()R6, -C()R6, -C()N(R8)(R9), -(alquilenilo Ci.e)-G , -(alqullenllo Ci.6)-OR6, -(alquilenilo Ci_6)- C()R7, -(alquilenilo Ci.6)-SR6, -(alquilenilo Ci-6)-S()R7, -(alquilenilo C-i. 6)-S()2R7, -(alquilenilo Ci.6)- S()2N(R8)(R9), -(alquilenilo Ci.6)-N(R8)(R9), -(alquilenilo C1.6)-N(R8)C()R7, -(alquilenilo Ci.6)-N(R8)C()R7, -(alquilenilo Ci.6)-N(R8)S()2R7, -(alquilenilo C1.6)-N(Ré)C()N(R8)(R9), -(alquilenilo Ci.6)-N(R8)S()2N(R8)(R9), -(alquilenilo Ci.e)-C()R6, -(alquilenilo Ci.6)-C()R6 y -(alquilenilo Ci.6)-C()N(R8)(R9), dos sustituyentes en los átomos de carbono vecinales de Ar1, junto con los átomos de carbono a los que estos están unidos, forman opcionalmente un heterociclo de 5 o 6 miembros monocíclico que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N(H), O, S, S(O) o S()2, donde cada uno del anillo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 grupos alquilo;

cada aparición de R6 y R9 es, cada una, de manera independiente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -(alquilenilo Ci-e)- CN, -(alquilenilo Ci-e)- OH, -(alquilenilo Ci-e)-C()H, G3 o -(alquilenilo Ci_e)-G3;

cada aparición de R7 es de manera independiente alquilo, haloalquilo, -(alquilenilo C-i-ej-CN, -(alquilenilo Ci-e)-OH,

G3 o

(alquilenilo Ci.e)-G'

3.

cada aparición de R es de manera independiente hidrógeno, alquilo o haloalquilo; cada aparición de G2 es de manera Independiente arilo, uno de los cuales está, de manera independiente, no seleccionados de entre el grupo que consiste en G3

heteroarilo, heterociclo, cicloalqullo o cicloalquenllo, cada sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes

(alquilenilo Ci_6)-G3 y R1,

cada aparición de G3 es de manera independiente arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo o cicloalquenilo, cada uno de los cuales está, de manera Independiente, no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R1;

Ar2 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está, de manera independiente, no sustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R1;

cada aparición de R1 es de manera independiente alquilo, alquenilo, alquinilo halógeno, haloalquilo, oxo CN, N2, -ORZ1 -C()RZ2, -SRZ1, -S()RZ2, -S()2RZ2 -S()2N(RZ")(RZ4), -N(RZ3)(RZ4), -N(RZé)C()RZ2,

-N(RZ3)C()RZ2, -N(RZ3)S()2RZ, -N(RZ3)C()N(RZ3)(RZ4), -N(RZ3)S()2N(RZ3)(RZ4), -C()RZ\ -C()RZ1, -C()N(RZ3)(RZ4), -(alquilenilo Ci.6)-ORZ1, -(alquilenilo C^-OCÍOJRZ2 -(alquilenilo C^-SRZ1, -(alquilenilo Ci.6)- S()RZ2, -(alquilenilo Ci.6)- S()2RZ2, -(alquilenilo C1.6)-S()2N(RZ9(RZ4), -(alquilenilo Ci.6)-N(RZ3)(RZ4), -(alquilenilo C1.6)-N(RZ3)C()RZ2 -(alquilenilo C1.6)-N(RZ3)C()RZ2, -(alquilenilo Ci.6)-N(RZ3)S()2RZ , -(alquilenilo C1.6)-N(RZ3)C()N(RZS)(RZ4), -(alquilenilo C1.6)-N|¡RZ3)S()2N(RZ3)(RZ4), -(alquilenilo Ci.6)-C()RZ1, -(alquilenilo C^-CÍOIORZ4 o -(alquilenilo Ci_6)- C()N(RZ3)(RZ4),

cada aparición de RZ\ RZ3 y RZ4, es, cada una, de manera independiente hidrógeno, alquilo o haloalquilo; y cada aparición de RZ2 es de manera independiente alquilo o haloalquilo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (l-i) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo

(I-i),

donde R1, R2, R3, R4, R5, m, n, p, c, Ar1 y Ar2 son tal como se expone en la reivindicación 1.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 que tiene la fórmula (l-i), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 que tiene la fórmula (l-i), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ar2 y Ar1 son fenilo opcionalmente sustituido.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 que tiene la fórmula (l-i), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido y Ar1 es heteroarilo opcionalmente sustituido.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (l-ii) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo

(i-ií),

donde R1, R2, R3, R4, R5, m, n, p, c, Ar1 y Ar2 son tal como se expone en la reivindicación 1.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 que tiene la fórmula (l-ii), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 que tiene la fórmula (l-ii), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ar2 y Ar1 son fenilo opcionalmente sustituido.

1. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (l-iii) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo

donde R1, R2, R3, R4, R5, m, n, p, c, Ar1 y Ar2 son tal como se expone en la reivindicación 1.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (l-iii), o una sal o solvato

farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ar2 es fenilo opclonalmente sustituido.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (l-lll), o una sal o solvato

farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ar2 y Ar1 son fenilo opclonalmente sustituido.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula (l-iv) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo

donde R1, R2, R3, R4, R5, m", n, p, c, Ar1 y Ar2 son tal como se expone en la reivindicación 1.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 que tiene la fórmula (l-iv), o una sal o solvato

farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ar2 es fenllo opclonalmente sustituido.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 que tiene la fórmula (l-iv), o una sal o solvato

farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Ar2 y Ar1 son fenilo opcionalmente sustituido.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de entre el grupo que consiste en

4-{2-[4-(benciloxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-{3-[2-(dimetilamino)etil]fenil}p¡rimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-(2-metoxi-4-morfolin-4-ilfenil)pir¡midin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-(2-metoxifenil)pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)feniljimidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-[3-(metilsulfonil)fenil]pirimidin-2-amina;

3- [((4-{2-[4-(benciloxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)amino]-N,N-dimetilbencenosulfonamida;

4- {2-[4-(benciloxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-[4-(metilsulfonil)fenil]pirimidin-2-amina; 4-{2-[4-(benciloxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-fenilpirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)-2-fluorofenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-{3-[2-(dimetilamino)etil]fenil}pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-3-[2-(dimetilamino)etil]fenil}pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)-2-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-{3-[2-(dimetilamino)etil]fenil}pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-clorofenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-3-[2-(dimetilamino)etil]fenil}pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-{3-[2-(dimetilamino)etil]fenil}pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]fenil}pirimidin-

2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-(3-ciclopropil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina;

N-{3-[2-(dimetilamino)etil]fenil}-4-(2-{4-[(2-metoxibencil)oxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-amina;

N-{3-[2-(dimetilamino)etil]fenil}-4-(2-{4-[(4-metoxibencil)oxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-amina;

N-{3-[2-(dimetilamino)etil]fenilo}-4-(2-{4-[(2-fluorobencil)oxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-amina;

N-{3-[2-(dimetilamino)etil]fenil}-4-(2-{4-[(3-fluorobencil)oxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-amina;

N-{3-[2-(dimetilamino)etil]fenil}-4-(2-{4-[(4-fluorobencil)oxi]fenil}imidazo[1,2-a]piridin-3-il)pirimidin-2-amina;

N-{3-[2-(dimetilamino)etil]fenil}-4-{2-[4-(1-feniletoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-(4-cloro-2-metoxifenil)pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)fenil]pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-[3-(2-pirrolidin-1-iletil)fenil]pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-(3-morfolin-4-ilfenil)pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina;

2-{4-[(4-{2-[4-(benciloxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)amino]-1 H-pirazol-1 -iljetanol;

4-{2-[4-(benciloxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-(4-fluorofenil)pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-(2,4-difluorofenil)pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-[3-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]pirimidin-2-amina;

2-[{3-[(4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)amino]fenil}(etil)amino]etanol;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-[4-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)fenil]-pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-

metoxifen¡l}p¡rim¡d¡n-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-[2-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil]pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-[2-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil]pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]fenil}-pirimidin-2-

amina;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-[1-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-

amina;

2-[((2-{3-[(4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)amino]fenil}-

etil)(metil)amino]etanol;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-(2-metoxi-4-morfolin-4-ilfenil)pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]pirimidin-2-amina;

N1-(4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)-2-metoxi-N4,N4-dimetilbenceno-1,4-

diamina;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-{1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-4-il}pirimidin-2-

amina;

2-((4-{4-[(4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)amino]fenil}piperazin-1-il)etanol;

1- ({4-[(4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifeml]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)amino]-3-metoxifeml}-amino)-2- metilpropan-2-ol;

N1-(4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)-2-metoxibenceno-1,4-diamina;

2- {4-[(4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)amino]-1H-pirazol-1-il}etanol; 2-[{4-[(4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)amino]-3- metoxifenil}(metil)amino]etanol;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-{3-[2-(dimetilamino)etil]fenil}-pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-etilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-{3-[2-(dimetilamino)etil]fenil}pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-(2-metoxi-4-tiomorfolin-4-ilfenil)-pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-(2-metoxi-5-morfolin-4-ilfenil)pirimidin-2-amina;

N-{4-[(4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)amino]-3-metoxifenil}-glicina;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-[1-(2-piperidin-1-iletil)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-

amina;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-[1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-

amina;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-[2-metoxi-4-(4-tiomorfolin-4-ilpiperidin-1-

il)fenil]pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-(2-metoxi-4-piperidin-4-ilfenil)pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-(trifluorometoxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-[3-(2-pirrolidin-1-iletil)fenil]-pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-{5-[2-(dimetilamino)etil]-2-metoxifenil}-pirimidin-2-

amina;

N-(4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-

amina;

N-(4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-amina;

N-(4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-[4-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-2-metoxifenil]-pirimidin-

2-amina;

2-[{3-[(4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)amino]-4-

metoxibencil}(metil)amino]etanol;

N1-{4-[(4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)amino]fenil}-N2,N2-

dimetilglicinamida;

N1-{3-[(4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)amino]fenil}-N2,N2-

dimetilglicinamida;

N1-{3-[(4-{2-[4-(benciloxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)amino]fenil}-N2,N2-dimetilglicinamida;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-metilfenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-{3-[2-(dimetilamino)etil]fenil}pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-{4-[2-(dimetilamino)etil]fenil}pirimidin-2-amina;

1- {3-[(4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)amino]bencil}pirrolidin-3-ol; N1-{3-[(4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)amino]-4-metoxifenil}-N2,N2- dimetilglicinamida;

N1-{3-[(4-{2-[4-(benciloxi)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}pirimidin-2-il)amino]-4-metoxifenil}-N2,N2-

dimetilglicinamida;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-(2-metoxi-5-tiomorfolin-4-ilfenil)-pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-N-[5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-2-metoxifenil]-pirimidin-

2- amina;

4-{2-[4-(benciloxi)fenil]pirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-N-{3-[2-(dimetilamino)etil]fenil}pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)fenil]pirazolo[1,5-b]piridazin-3-il}-N-{3-[2-(dimetilamino)etil]fenil}pirimidin-2-amina;

4-{2-[4-(benciloxi)fenil]-6-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-3-il}-N-{3-[2-(dimetilamino)etil]fenil}pirimidin-2-amina;

4-{6-[4-(benciloxi)fenil]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il}-N-fenilpirimidin-2-amina;

4-{6-[4-(benciloxi)fenil]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il}-N-(2-metoxifenil)pirimidin-2-amina;

4-{6-[4-(benciloxi)fenil]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il}-N-{4-[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]-2-metoxifenil}-pirimidin-2-

amina;

N1-(4-{6-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il}pirimidin-2-il)-2-metoxi-N4,N4-dimetilbenceno-1,4-

diamina-4-{6-[4-(benciloxi)-3-metoxifenil]imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il}-N-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]pirimidin-2-

amina;

4-{6-[4-(benc¡lox¡)-3-metoxifenil]imidazo[2,1-b][1,3]t¡azol-5-il}-N-{4-[(dimetilamino)metil]fen¡l}p¡r¡midin-2-amina;

4-{6-[4-(benc¡lox¡)-3-metoxifenil]imidazo[2,1-b][1,3]t¡azol-5-il}-N-{4-[4-(dimetilamino)piper¡d¡n-1-¡l]-2- metoxifen¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-amina; y

4-{6-[4-(benc¡lox¡)-3-metoxifenil]imidazo[2,1-b][1,3]t¡azol-5-il}-N-{3-[2-(dimetilamino)et¡l]fen¡l}p¡r¡midin-2-am¡na.

17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

18. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en 1 el tratamiento de cáncer en un mamífero mediante la administración al mismo de una cantidad terapéuticamente

eficaz de dicho compuesto de la reivindicación 1 o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la disminución de volumen tumoral en un mamífero mediante la administración al mismo de una cantidad

terapéuticamente eficaz de dicho compuesto de la reivindicación 1 o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 18 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de cáncer en un mamífero donde el cáncer es cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de cuello

uterino, cáncer de colon, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer de estómago o cáncer de tiroides.

21. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de cáncer en un mamífero mediante la administración al mismo de una cantidad terapéuticamente

eficaz de dicho compuesto de la reivindicación 1 o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con radioterapia.