Inhibidores de PI3 cinasa.

Compuesto de fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que Q es un anillo heteroaromático 6,6-bicíclico seleccionado de o

en los que el anillo heteroaromático 6,6-bicíclico tiene 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes en los átomos de carbono que se seleccionan independientemente de R;

cada X es independientemente N o CR, siempre que no más de un X sea N;

X1 es N o CR;

R1 es halo, -CF3, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -O-alquilo C1-6 o -CN, en los que el -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6 o -alquinilo C2-6 están sustituidos con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C(≥O)Rb, -C(≥O)ORb, -C(≥O)NRaRa, -C(≥NRa)NRaRa, -ORa, -OC(≥O)Rb, -OC(≥O)NRaRa, -OC(≥O)N(Ra)S(≥O)2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(≥O)Rb, -S(≥O)2Rb, -S(≥O)2NRaRa, -S(≥O)2N(Ra)C(≥O)Rb, -S(≥O)2N(Ra)C(≥O)ORb, -S(≥O)2N(Ra)C(≥O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(≥O)Rb, -N(Ra)C(≥O)ORb, -N(Ra)C(≥O)NRaRa, -N(Ra)C(≥NRa)NRaRa, -N(Ra)S(≥O)2Rb, -N(Ra)S(≥O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa o un anillo de 5, 6 ó 7 miembros monocíclico o anillo de 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros bicíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, en los que el anillo está sustituido adicionalmente con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C(≥O)Rb, -C(≥O)ORb, -C(≥O)NRaRa, -C(≥NRa)NRaRa, -ORa, -OC(≥O)Rb, -OC(≥O)NRaRa, -OC(≥O)N(Ra)S(≥O)2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S(≥O)Rb, -S(≥O)2Rb, -S(≥O)2NRaRa, -S(≥O)2N(Ra)C(≥O)Rb, -S(≥O)2N(Ra)C(≥O)ORb, S(≥O)2N(Ra)C(≥O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(≥O)Rb, -N(Ra)C(≥O)ORb, -N(Ra)C(≥O)NRaRa, 25 -N(Ra)C(≥NRa)NRaRa, -N(Ra)S(≥O)2Rb, -N(Ra)S(≥O)2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa o -NRa-alquil C2-6-ORa;.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/045713.

Solicitante: AMGEN INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ONE AMGEN CENTER DRIVE THOUSAND OAKS, CALIFORNIA 91320-1799 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: YANG, KEVIN, NORMAN, MARK, H., LIU, LONGBIN, BOOKER,SHON, NISHIMURA,NOBUKO, SIEGMUND,AARON,C, DEAK,HOLLY,L, PANTER,KATHLEEN, TAMAYO,NURIA A, BO,YUNXIN Y, BRYAN,MARIAN, ANDREWS,KRISTIN, SCHENKEL,LAURIE.

Fecha de Publicación: 23 de Abril de 2014.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/4709 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Quinoleínas no condensadas conteniendo otros heterociclos.
A61K31/498 A61K 31/00 […] › Pirazinas o piperazinas condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinoxalina, fenazina.
A61K31/502 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. cinolina, ftalazina.
A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
C07D401/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores de PI3 cinasa.

La presente invenciïn se refiere a compuestos que inhiben fosfoinosïtido 3-cinasa (PI3K) ; a compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades o estados, tales como cïncer y a composiciones farmacïuticas que contienen los compuestos.

Las PI3 cinasas son una familia de lïpido cinasas que se ha encontrado que desempeïan un papel clave en la regulaciïn de muchos procesos celulares incluyendo proliferaciïn, supervivencia, metabolismo de hidratos de carbono y motilidad. Se considera que PI3K tienen un papel importante en la transducciïn de seïales intracelulares. En particular, las PI3K generan y transmiten seïales que tienen papeles importantes en cïncer. Las PI3K se expresan de manera ubicua, se activan por una alta proporciïn de receptores de la superficie celular, especialmente los unidos a tirosina cinasas e influyen en una variedad de funciones y acontecimientos celulares. Aunque algo de actividad de PI3K probablemente es esencial para la salud celular, las PI3K son un grupo diverso de enzimas para las que hay crecientes evidencias de especializaciïn funcional. Esto abre la posibilidad de desarrollar inhibidores selectivos de isoformas que puedan usarse para tratar cïncer.

La actividad enzimïtica principal de PI3K es la fosforilaciïn de lïpidos de inositol (fosfoinosïtidos) en la posiciïn 3 del grupo principal inositol. Las PI3 cinasas catalizan la adiciïn de fosfato a la posiciïn 3’-OH del anillo de inositol de lïpidos de inositol generando fosfatidilinositol monofosfato, fosfatidilinositol difosfato y fosfatidilinositol trifosfato.

Hay un total de ocho PI3K de mamïfero, que se han dividido en tres clases principales basïndose en la homologïa de secuencia, preferencia de sustrato in vitro y mïtodo de activaciïn y regulaciïn. Las enzimas de una primera clase (clase I) tienen una amplia especificidad de sustrato y fosforilan fosfatidilinositiol (Ptdlns) , PtdIns (4) P y PtdIns (4, 5) P2. Las PI3 cinasas de clase I incluyen p110a, p1101, p1108 y p110y de mamïfero. Diferentes miembros de la familia de PI3-cinasa generan diferentes productos lipïdicos. Hasta la fecha, se han identificado cuatro lïpidos de inositol 3fosforilado in vivo. A estos lïpidos se unen proteïnas que contienen el mïdulo de reconocimiento de lïpido apropiado y que o bien actïan como efectores o bien transmiten la seïal de PI3K hacia delante. La forma mïs familiar de PI3K es un complejo heterodimïrico, que consiste en una subunidad catalïtica de 110 kDa conocida ahora como p110a y una subunidad reguladora/adaptadora de 85 kDa, p85a.

Fosfatidilinositol 3-cinasa-alfa (PI3Ka) , una lïpido y proteïna cinasa de especificidad doble, se compone de una subunidad reguladora de 85 kDa y una subunidad catalïtica de 110 kDa. La proteïna incluye una subunidad catalïtica, que usa ATP para fosforilar Ptdlns, PtdIns (4) P y PtdIns (4, 5) P2. PTEN, un supresor de tumores, puede desfosforilar fosfatidilinositol (3, 4, 5) -trisfosfato (PIP3) , el producto principal de PI3 cinasa de clase I. PIP3, a su vez, se requiere para la translocaciïn de proteïna cinasa B (AKT1, PKB) a la membrana celular, donde se fosforila y se activa por cinasas anteriores. El efecto de PTEN sobre la muerte celular estï mediado a travïs de la ruta de PI3Ka/AKT1.

PI3Ka se ha implicado en el control de la reorganizaciïn del citoesqueleto, apoptosis, trïfico vesicular y procesos de proliferaciïn y diferenciaciïn. El aumento del nïmero de copias y la expresiïn del gen de p110a (PIK3CA) estï asociado con varios cïnceres tales como cïncer de ovario, cïncer de cuello uterino, cïncer de mama, cïncer de colon, cïncer rectal, cïncer endometrial, cïncer de estïmago, cïncer de hïgado, cïncer de pulmïn, cïncer de tiroides, leucemia mielïgena aguda (LMA) , leucemia mielïgena crïnica (LMC) y glioblastomas. En vista del importante papel de PI3Ka en procesos biolïgicos y estados patolïgicos, son deseables inhibidores de esta proteïna cinasa. La presente invenciïn proporciona inhibidores de PI3K, particularmente inhibidores de PI3Ka, que son ïtiles para tratar enfermedades y estados mediados por PI3Ka.

El documento WO-A-2007117607 da a conocer compuestos de quinazolina como inhibidores de PI3K1 y su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como cïnceres.

El documento WO-A-03093297 describe anïlogos de 3-amino-pirazin-2-carboxamida y compuestos relacionados que inhiben proteïna cinasas tales como la cinasa Chk1. Como tal se pretende que se usen para estudiar el papel de proteïna cinasa en diversas rutas biolïgicas asï como para aumentar la eficacia de agentes terapïuticos contra el cïncer.

El documento WO-A-2008012326 se refiere a quinazolinas 2, 4-sustituidas para su uso como inhibidores de lïpido cinasa y a su utilidad en el tratamiento de enfermedades proliferativas, enfermedades inflamatorias, trastornos obstructivos de las vïas respiratorias y enfermedades relacionadas con trasplante.

El documento WO-A-2007073283 da a conocer derivados de cinolina sustituida como moduladores del receptor GABAA. Los compuestos pueden usarse para tratar demencia debida a enfermedad de Parkinson o enfermedad de Alzheimer asï como trastornos de ansiedad, trastornos cognitivos o trastornos del estado de ïnimo.

La presente invenciïn proporciona compuestos de fïrmula I

o una sal farmacïuticamente aceptable de los mismos, en la que Q es un anillo heteroaromïtico 6, 6-bicïclico seleccionado de

en los que el anillo heteroaromïtico 6, 6-bicïclico tiene 0, 1, 2 ï 3 sustituyentes en los ïtomos de carbono que se seleccionan independientemente de R;

cada X es independientemente N o CR, siempre que no mïs de un X sea N;

X1 es N o CR;

-S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=O) Rb, -N (Ra) C (=O) ORb, -N (Ra) C (=O) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=O) 2Rb, -N (Ra) S (=O) 2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa, o un anillo de 5, 6 ï 7 miembros monocïclico o anillo de 6, 7, 8, 9 ï 10 miembros bicïclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ï 4 heteroïtomos seleccionados independientemente de N, O y S, en los que el anillo estï sustituido adicionalmente con 0, 1, 2 ï 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-8, -alquenilo C2-6,

-alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C (=O) Rb, -C (=O) ORb, -C (=O) NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC (=O) Rb, -OC (=O) NRaRa, -OC (=O) N (Ra) S (=O) 2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) Rb, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) ORb, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=O) Rb, -N (Ra) C (=O) ORb, -N (Ra) C (=O) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=O) 2Rb, -N (Ra) S (=O) 2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa o -NRa-alquil C2-6-ORa;

X2 es -N (Ra) S (=O) 2 (CRaRa) n-, -N (Ra) C (=O) (CRaRa) n-, -O (CRaRa) n-, - (CRaRa) nO-, - (CRaRa) nS (=O) m-, - (CRaRa) nN (Ra) -, -N (Ra) (CRaRa) n-, -S (O) m (CRaRa) n-, -N (Ra) (CRaRa) n-, -S (=O) 2N (Ra) (CRaRa) n-, -N (Ra) C (=O) O (CRaRa) n-, -N (Ra) C (=O) NRa (CRaRa) n-, -N (Ra) C (=NRa) NRa (CRaRa) n-, -OC (=O) NRa (CRaRa) n- o -N (Ra) S (=O) 2NRa (CRaRa) n-;

Z es hidrïgeno, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -C (=O) Ra o un anillo de 5, 6 ï 7 miembros monocïclico o anillo de 6, 7, 8, 9 ï 10 miembros bicïclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ï 4 30 heteroïtomos seleccionados independientemente de N, O y S, en los que el -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6 o el anillo estïn sustituidos con 0, 1, 2 ï 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C (=O) Rb, -C (=O) ORb, -C (=O) NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC (=O) Rb, -OC (=O) NRaRa, -OC (=O) N (Ra) S (=O) 2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) Rb, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) ORb,

-S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=O) Rb, -N (Ra) C (=O) ORb, -N (Ra) C (=O) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa,... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Compuesto de fïrmula I

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, en la que Q es un anillo heteroaromïtico 6, 6-bicïclico seleccionado de

en los que el anillo heteroaromïtico 6, 6-bicïclico tiene 0, 1, 2 ï 3 sustituyentes en los ïtomos de carbono que se seleccionan independientemente de R;

cada X es independientemente N o CR, siempre que no mïs de un X sea N;

X1 es N o CR;

R1 es halo, -CF3, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -O-alquilo C1-6 o -CN, en los que el -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6 o -alquinilo C2-6 estïn sustituidos con 0, 1, 2 ï 3 sustituyentes seleccionados independientemente de -alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C (=O) Rb, -C (=O) ORb, -C (=O) NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC (=O) Rb, -OC (=O) NRaRa, 15 -OC (=O) N (Ra) S (=O) 2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) Rb, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) ORb, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=O) Rb, -N (Ra) C (=O) ORb, -N (Ra) C (=O) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=O) 2Rb, -N (Ra) S (=O) 2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa o un anillo de 5, 6 ï 7 miembros monocïclico o anillo de 6, 7, 8, 9 ï 10 miembros bicïclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que 20 contiene 0, 1, 2, 3 ï 4 heteroïtomos seleccionados independientemente de N, O y S, en los que el anillo estï sustituido adicionalmente con 0, 1, 2 ï 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C (=O) Rb, -C (=O) ORb, -C (=O) NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC (=O) Rb, -OC (=O) NRaRa, -OC (=O) N (Ra) S (=O) 2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) Rb, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) ORb,

-S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=O) Rb, -N (Ra) C (=O) ORb, -N (Ra) C (=O) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=O) 2Rb, -N (Ra) S (=O) 2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa o -NRa-alquil C2-6-ORa;

Z es hidrïgeno, -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -C (=O) Ra o un anillo de 5, 6 ï 7 miembros monocïclico o anillo de 6, 7, 8, 9 ï 10 miembros bicïclico saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ï 4 heteroïtomos seleccionados independientemente de N, O y S, en los que el -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6 o el anillo estïn sustituidos con 0, 1, 2 ï 3 sustituyentes seleccionados 35 independientemente de alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C (=O) Rb, -C (=O) ORb, -C (=O) NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC (=O) Rb, -OC (=O) NRaRa, -OC (=O) N (Ra) S (=O) 2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) Rb, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) ORb, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa, -NRaRa,

- N (Ra) C (=O) Rb , -N (Ra) C (=O) ORb , -N (Ra) C (=O) NRaRa , -N (Ra) C (=NRa) NRaRa , -N (Ra) S (=O) 2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa o -NRa-alquil C2-6-ORa; -N (Ra) S (=O) 2Rb ,

5 cada R es independientemente hidrïgeno, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C (=O) NRaRa, -C (=O) Rb , -C (=O) ORb , -C (=NRa) NRaRa , -ORa , -OC (=O) Rb , -OC (=O) NRaRa , -O-alquil C1-6-N (Ra) C (=O) ORb , -OC (=O) N (Ra) S (=O) 2Rb , -O-alquil C2-6-NRaRa , -O-alquil C2-6-ORa , -SRa , -S (=O) Rb , -S (=O) 2Rb , -S (=O) 2NRaRa , -S (=O) 2N (Ra) C (=O) Rb , -S (=O) 2N (Ra) C (=O) ORb , -S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa , -NRaRa , -N (Ra) C (=O) Rb , -N (Ra) C (=O) ORb , -N (Ra) C (=O) NRaRa , -N (Ra) C (=NRa) NRaRa , -N (Ra) S (=O) 2Rb , -N (Ra) S (=O) 2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa , -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo

C2-6 o un anillo de 5, 6 ï 7 miembros monocïclico o anillo de 6, 7, 8, 9 ï 10 miembros bicïclico saturado,

10 parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ï 4 heteroïtomos seleccionados

independientemente de N, O y S, en los que el -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6 o el anillo estïn

15 sustituidos con 0, 1, 2 ï 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, ciano, nitro, -C (=O) Rb, -C (=O) ORb, -C (=O) NRaRa, -C (=NRa) NRaRa , -ORa, -OC (=O) Rb, -OC (=O) NRaRa, -OC (=O) N (Ra) S (=O) 2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa , -S (=O) Rb , -S (=O) 2Rb , -S (=O) 2NRaRa , -S (=O) 2N (Ra) C (=O) Rb , -S (=O) 2N (Ra) C (=O) ORb , -S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa , -NRaRa , -N (Ra) C (=O) Rb , -N (Ra) C (=O) ORb , -N (Ra) C (=O) NRaRa , -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=O) 2Rb, -N (Ra) S (=O) 2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa , -N (Ra) (CRaRa) n-Y, - (CRaRa) nY o - (CRaRa) nORa;

Y es un anillo de 5, 6 ï 7 miembros monocïclico o anillo de 6, 7, 8, 9 ï 10 miembros bicïclico saturado,

20 parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ï 4 heteroïtomos seleccionados

independientemente de N, O y S, que estï sustituido con 0, 1 ï 2 sustituyentes seleccionados

25 independientemente de alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C (=O) Rb , -C (=O) ORb , -C (=O) NRaRa , -C (=NRa) NRaRa , -ORa , -OC (=O) Rb , -OC (=O) NRaRa , -OC (=O) N (Ra) S (=O) 2Rb , -O-alquil C2-6-NRaRa , -O-alquil C2-6-ORa , -SRa , -S (=O) Rb , -S (=O) 2Rb , -S (=O) 2NRaRa , -S (=O) 2N (Ra) C (=O) Rb , -S (=O) 2N (Ra) C (=O) ORb , -S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa , -NRaRa , -N (Ra) C (=O) Rb , -N (Ra) C (=O) ORb , -N (Ra) C (=O) NRaRa , -N (Ra) C (=NRa) NRaRa , -N (Ra) S (=O) 2Rb , -N (Ra) S (=O) 2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa o -NRa alquil C2-6-ORa;

cada Ra es independientemente hidrïgeno o Rb;

cada Rb es independientemente fenilo, bencilo o alquilo C1-6, en los que el fenilo, bencilo o alquilo C1-6 estï

30 sustituido con 0, 1, 2 ï 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo

C1-3, -O-alquilo C1-4, -NH2, -CN, -NH-alquilo C1-4 o -N (alquilo C1-4) 2;

cada n es independientemente 0, 1, 2 ï 3; y

cada m es independientemente 0, 1 ï 2.

2. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, en el que Q es un

35 anillo heteroaromïtico 6, 6-bicïclico opcionalmente sustituido, en el que el anillo se selecciona de:

o .

3. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es halo o -CF3.

4. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es cloro.

5. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, en el que X1 es CH.

6. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, en el que X2 e.

45. NHSO2- o -N (CH3) SO2-.

7. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, en el que Z es

fenilo o fenilo sustituido con halo u -OCH3.

8. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es Cl; X1 es CH; X2 es -NHSO2- y Z es fluorofenilo.

9. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1 de fïrmula I

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, en la que Q es un anillo heteroaromïtico 6, 6-bicïclico opcionalmente sustituido seleccionado de

en los que el anillo heteroaromïtico 6, 6-bicïclico tiene 0, 1 ï 2 sustituyentes en los ïtomos de carbono que se seleccionan independientemente de R;

X1 es CH o N;

R1 es halo, -CF3 o alquilo C1-6;

X2 es -N (Ra) S (=O) 2-, - (CRaRa) nO- o - (CRaRa) nN (Ra) -;

Z es hidrïgeno, fenilo, alquilo C1-6, - (C=O) Ra, en los que el fenilo estï sustituido con 0, 1, 2 ï 3, sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -O-alquilo C1-6 o alquilo C1-6;

cada R es independientemente hidrïgeno, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C (=O) NRaRa, -C (=O) Rb, -C (=O) ORb, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC (=O) Rb, -OC (=O) NRaRa, -O-alquil C1-6-N (Ra) C (=O) ORb, 20 -OC (=O) N (Ra) S (=O) 2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) Rb, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) ORb, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=O) Rb, -N (Ra) C (=O) ORb, -N (Ra) C (=O) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=O) 2Rb, -N (Ra) S (=O) 2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa , -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6 o un anillo de 5, 6 ï 7 miembros monocïclico o anillo de 6, 7, 8, 9 ï 10 miembros bicïclico saturado, 25 parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ï 4 heteroïtomos seleccionados independientemente de N, O y S, en los que el -alquilo C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6 o el anillo estïn sustituidos con 0, 1, 2 ï 3 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, ciano, nitro, -C (=O) Rb, -C (=O) ORb, -C (=O) NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC (=O) Rb, -OC (=O) NRaRa, -OC (=O) N (Ra) S (=O) 2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa,

-S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) Rb, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) ORb, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=O) Rb, -N (Ra) C (=O) ORb, -N (Ra) C (=O) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=O) 2Rb, -N (Ra) S (=O) 2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa, -NRa-alquil C2-6-ORa, -N (Ra) (CRaRa) n-Y, - (CRaRa) nY o - (CRaRa) nORa;

Y es un anillo de 5, 6 ï 7 miembros monocïclico o anillo de 6, 7, 8, 9 ï 10 miembros bicïclico saturado,

parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 ï 4 heteroïtomos seleccionados independientemente de N, O y S, que estï sustituido con 0, 1 ï 2 sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-8, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, halo, -CN, nitro, -C (=O) Rb, -C (=O) ORb, -C (=O) NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC (=O) Rb, -OC (=O) NRaRa, -OC (=O) N (Ra) S (=O) 2Rb, -O-alquil C2-6-NRaRa, -O-alquil C2-6-ORa, -SRa, -S (=O) Rb, -S (=O) 2Rb, -S (=O) 2NRaRa, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) Rb, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) ORb, -S (=O) 2N (Ra) C (=O) NRaRa, -NRaRa,

-N (Ra) C (=O) Rb, -N (Ra) C (=O) ORb, -N (Ra) C (=O) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=O) 2Rb, -N (Ra) S (=O) 2NRaRa, -NRa-alquil C2-6-NRaRa o -NRa-alquil C2-6-ORa;

cada Ra es independientemente hidrïgeno o Rb;

cada R es independientemente fenilo, bencilo o alquilo C1-6, en los que el fenilo, bencilo o alquilo C1-6 estï sustituido con 0, 1, 2 ï 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo 10 C1-3, -O-alquilo C1-4, -NH2, -CN, -NH-alquilo C1-4 o -N (alquil C1-4) 2;

cada n es independientemente 0, 1, 2 ï 3; y

cada m es independientemente 0, 1 ï 2.

10. Compuesto segïn la reivindicaciïn 9, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, en el que X1 es CH y R1 es Cl.

11. Compuesto segïn la reivindicaciïn 9, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, en el que X2 es -NHSO2- o -N (CH3) SO2-.

12. Compuesto segïn la reivindicaciïn 9, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, en el que Z es alquilo C1-6 o fenilo sustituido con halo u -O-alquilo C1-6.

13. Compuesto segïn la reivindicaciïn 9, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, en el que X2 e.

20. NHSO2- o -N (CH3) SO2- y Z es 14. Composiciïn farmacïutica que comprende:

A) un compuesto segïn las reivindicaciones 1 ï 9, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo; y

B) un excipiente farmacïuticamente aceptable.

15. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1 ï 9, para su uso en el tratamiento de melanoma, cïncer de ovario, cïncer de cuello uterino, cïncer de mama, cïncer de colon, cïncer rectal, cïncer endometrial, cïncer pancreïtico, cïncer de pulmïn, cïncer de estïmago, glioblastoma, cïncer de hïgado, cïncer de prïstata, leucemia lielïgena aguda, leucemia lielïgena crïnica o cïncer de tiroides.

16. Compuesto para su uso segïn la reivindicaciïn 15, en el que se usa un compuesto farmacïuticamente activo adicional en el tratamiento, compuesto que se selecciona del grupo que consiste en agentes antineoplïsicos; agentes antiangiogïnicos; agentes quimioterïpicos y agentes de terapia contra el cïncer peptïdicos.

17. Compuesto para su uso segïn la reivindicaciïn 16, en el que el compuesto de agente farmacïuticamente activo adicional es un agente antineoplïsico y el agente antineoplïsico se selecciona del grupo que consiste en agentes de tipo antibiïtico; agentes alquilantes; agentes antimetabolitos; agentes hormonales; agentes inmunolïgicos; agentes de tipo interferïn e inhibidores de cinasa.

18. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, seleccionado de:

N- (2-cloro-5- (6-cinolinil) -3-piridinil) -4-fluorobencenosulfonamida;

N- (2-cloro-5- (5-ftalazinil) -3-piridinil) -4-fluorobencenosulfonamida; o N- (2-cloro-5- (6-ftalazinil) -3-piridinil) -4-fluorobencenosulfonamida.

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Compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

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