Inhibidores de MAPK/ERK cinasa.

Compuesto de fórmula:**Fórmula**

o un tautómero, enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

n se selecciona del grupo que consiste en 1, 2 y 3;

R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo (C4-12) y heteroarilo (C1-10), cada uno no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A;

R3 es R15O-NH-;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C1-5) y haloalquilo (C1-5), cada uno no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A; y

R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxilo, alquilo (C1-10), hidroxialquilo (C1-10) y

heterocicloalquil (C3-12)-alquilo (C1-10), cada uno no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A;

el grupo A consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxilo, carboniloxilo, alcoxilo (C1-10), ariloxilo (C4-12), heteroariloxilo (C1-10), carbonilo, oxicarbonilo, aminocarbonilo, amino, alquilamino (C1-10), sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10), haloalquilo (C1-10), hidroxialquilo (C1-10), carbonilalquilo (C1-10), tiocarbonilalquilo (C1- 10), sulfonilalquilo (C1-10), sulfinilalquilo (C1-10), azaalquilo (C1-10), iminoalquilo (C1-10), cicloalquil (C3-12)-alquilo (C1-5), heterocicloalquil (C3-12)-alquilo (C1-10), arilalquilo (C1-10), heteroaril (C1-10)-alquilo (C1-5), bicicloaril (C9-12)-alquilo (C1-5), heterobicicloaril (C8-12)-alquilo (C1-5), cicloalquilo (C3-12), heterocicloalquilo (C3-12), bicicloalquilo (C9-12), heterobicicloalquilo (C3-12), arilo (C4-12), heteroarilo (C1-10), bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-12), cada uno no sustituido o sustituido con un sustituyente adicional seleccionado del grupo B; el grupo B consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxilo, carboniloxilo, alcoxilo (C1-10), ariloxilo (C4-12),

heteroariloxilo (C1-10), carbonilo, oxicarbonilo, aminocarbonilo, amino, alquilamino (C1-10), sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10), haloalquilo (C1-10), hidroxialquilo (C1-10), carbonilalquilo (C1-10), tiocarbonilalquilo (C1- 10), sulfonilalquilo (C1-10), sulfinilalquilo (C1-10), azaalquilo (C1-10), iminoalquilo (C1-10), cicloalquil (C3-12)-alquilo (C1-5), heterocicloalquil (C3-12)-alquilo (C1-10), arilalquilo (C1-10), heteroaril (C1-10)-alquilo (C1-5), bicicloaril (C9-12)-alquilo (C1-5), heterobicicloaril (C8-12)-alquilo (C1-5), cicloalquilo (C3-12), heterocicloalquilo (C3-12), bicicloalquilo (C9-12), heterobicicloalquilo (C3-12), arilo (C4-12), heteroarilo (C1-10), bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-12); y

"alquilo", o bien solo o bien representado junto con otro radical, significa un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene una cadena de átomos de carbono.

Inhibidores de MAPK/ERK cinasa

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos que pueden usarse para inhibir proteínas cinasas activadas por mitógeno (también conocidas como MEK y MAPK/ERK cinasas) , tales como la proteína cinasa cinasa activada por mitógeno 1 (también conocida como MAPKK1, MAPK/ERK cinasa 1 y MEK1) y la proteína cinasa cinasa activada por mitógeno 2 (también conocida como MAPKK2, MAPK/ERK cinasa 2 y MEK2) , así como a composiciones de la materia, kits y artículos de fabricación que comprenden estos compuestos. La invención también se refiere a compuestos según la presente invención para su uso como medicamentos. Los métodos de preparación de los compuestos de la presente invención, así como los productos intermedios útiles en tales métodos, se describen en el presente documento.

Antecedentes de la invención Las rutas de señalización de proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK) están implicadas en acontecimientos celulares tales como crecimiento, diferenciación y respuestas al estrés (J. Biol. Chem. (1993) 268, 14553-14556) . Se han identificado cuatro rutas de MAPK paralelas hasta la fecha: ERK1/ERK2, JNK, p38 y ERK5. Estas rutas son cascadas de cinasa lineales en las que MAPKKK fosforila y activa MAPKK y MAPKK fosforila y activa MAPK. Hasta la fecha, se han identificado siete homólogos de MAPKK (MEK1, MEK2, MKK3, MKK4/SEK, MEK5, MKK6 y MKK7) y cuatro familias de MAPK (ERK1/2, JNK, p38 y ERK5) . La activación de estas rutas regula la actividad de varios sustratos mediante fosforilación. Estos sustratos incluyen: factores de transcripción tales como TCF, c-myc, ATF2 y

los componentes de AP-1, fos y Jun; componentes de superficie celular EGF-R; componentes citosólicos incluyendo PHAS-I, p90rsk, cPLA2 y c-Raf-1; y componentes del citoesqueleto tales como tau y MAP2. Las cascadas de señalización de MAPK están implicadas en el control de procesos celulares incluyendo proliferación, diferenciación, apoptosis y respuestas al estrés.

De las rutas de señalización de MAPK conocidas, la ruta RAF-MEK-ERK media en la señalización proliferativa y anti-apoptótica a partir de factores de crecimiento y factores oncogénicos tales como fenotipos mutantes de Ras y Raf que promueven el crecimiento, la progresión y la metástasis tumorales. En virtud de su papel fundamental mediando en la transmisión de señales que promueven el crecimiento a partir de múltiples receptores de factor de crecimiento, la ruta RAF-MEK-ERK proporciona dianas moleculares con aplicaciones terapéuticas potencialmente amplias en, por ejemplo, trastornos hiperproliferativos cancerosos y no cancerosos, inmunomodulación e inflamación.

MEK ocupa una posición posterior estratégica en la ruta RAF-MEK-ERK que cataliza la fosforilación de sus sustratos de MAPK, ERK1 y ERK2. Anderson et al. “Requirement for integration of signals from two distinct fosforilation pathways for activation of MAP kinase.” Nature 1990, vol. 343, págs. 651-653. En la ruta de ERK, MAPKK se corresponde con MEK (MAP cinasa ERK cinasa) y MAPK se corresponde con ERK (cinasa regulada por señales extracelulares) . No se han identificado sustratos para MEK distintos de ERK1 y ERK2. Seger et al. “Purification and characterization of mitogen-activated protein kinase activator (s) from epidermal growth factor-stimulated A431 cells.”

J. Biol. Chem., 1992, vol. 267, págs. 14373-14381. Esta estrecha selectividad, además de la capacidad única para 45 actuar como cinasa de especificidad doble, concuerda con el papel fundamental de MEK en la integración de señales en la ruta de MAPK. También parece que MEK se asocia fuertemente con MAP cinasa antes de fosforilarla, lo que sugiere que la fosforilación de MAP cinasa por MEK puede requerir una fuerte interacción anterior entre las dos proteínas. Puede encontrarse que tanto este requisito como la especificidad inusual de MEK sugieren que puede tener suficientes diferencias en su mecanismo de acción con respecto a otras proteínas cinasas que los inhibidores selectivos de MEK, funcionado posiblemente mediante mecanismos alostéricos en vez de mediante el bloqueo habitual del sitio de unión a ATP.

La acción constitutiva de MAPK se ha notificado en >30% de las líneas celulares de tumor primario incluyendo líneas celulares derivadas de colon, pulmón, mama, páncreas, ovario y riñón. Hoshino et al. “Constitutive activation of the 55 41-/43-kDa mitogen-activated protein kinase signaling pathway in human tumors.” Oncogene, 1999, vol. 18, págs. 813-822. Se han detectado concentraciones superiores de MAPK/ERK activa (pMAPK/pERK) en tejido tumoral en comparación con tejido adyacente normal. Sivaraman et al. “Hyperexpression of mitogen-activated protein kinase in human breast cancer.” J. Clin. Invest., 1997, vol. 99, págs. 1478-1483.

Existe una necesidad continuada de encontrar nuevos agentes terapéuticos para tratar enfermedades humanas. Las MAPK/ERK cinasas, específicamente pero sin limitarse a MEK1 y MEK2, son dianas especialmente atractivas para el descubrimiento de nuevos agentes terapéuticos debido a su importante papel en trastornos hiperproliferativos cancerosos (por ejemplo, cáncer de cerebro, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, renal, de riñón, de ovario, de próstata, colorrectal, de próstata, de colon, epidermoide, 65 esofágico, testicular, ginecológico o de tiroides) ; trastornos hiperproliferativos no cancerosos (por ejemplo, hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) , reestenosis e hipertrofia prostática benigna (BPH) ) ; pancreatitis; enfermedad renal; dolor; impedir la implantación del blastocito; tratar enfermedades relacionadas con vasculogénesis o angiogénesis (por ejemplo, angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria aguda y crónica tal como artritis reumatoide, aterosclerosis y enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades cutáneas tales como psoriasis, eccema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular 5 asociada a la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, de mama, de pulmón, pancreático, de próstata, de colon y epidermoide) ; asma; quimiotaxis de neutrófilos; choque septicémico; enfermedades mediadas por células T en las que la supresión inmunitaria podría ser valiosa (por ejemplo, la prevención de rechazo de trasplantes de órganos, enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso, esclerosis múltiple y artritis reumatoide) ; estados en los que el influjo de neutrófilos dirige la destrucción de tejidos (por ejemplo, lesión por reperfusión en infarto de miocardio y accidente cerebrovascular y artritis inflamatoria) ; aterosclerosis; inhibición de respuestas de queratinocitos a cócteles de factores de crecimiento; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y otras enfermedades. El documento US 4935425 proporciona derivados de 4H-quinolizin-4-ona novedosos representados por la fórmula:

en la que R es un grupo alquilo o un grupo fenilalquilo; Y es un grupo alquileno; n es cero o 1; A es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros sustituido o no sustituido, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido o no sustituido o un anillo heterocíclico saturado de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido. Se expone que los compuestos presentan actividades inhibidoras selectivas frente a la formación de IgE y son útiles en el tratamiento de asma bronquial alérgica, rinitis alérgica, dermatitis atópica, hipersensibilidad y similares.

El documento US 2005/250782 da a conocer inhibidores de MEK útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como cáncer.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad para inhibir MAPK/ERK cinasas. La presente invención también proporciona composiciones, artículos de fabricación y kits que comprenden estos compuestos, así

como compuestos según la presente invención para su uso como medicamentos. Los métodos de preparación de los compuestos de la presente invención, así como productos intermedios útiles en tales métodos, se describen en el presente documento.

En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de MEK según la presente invención como principio activo. Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden comprender opcionalmente el 0, 001%-100% de uno o más inhibidores de esta invención. Estas composiciones farmacéuticas pueden administrarse o coadministrarse por una variedad vías, incluyendo por ejemplo, por vía oral, por vía parenteral, por vía intraperitoneal,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula:

o un tautómero, enantiómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

n se selecciona del grupo que consiste en 1, 2 y 3;

R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo (C4-12) y heteroarilo (C1-10) , cada uno no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A;

R3 es R15O-NH-;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo (C1-5) y haloalquilo (C1-5) , cada uno no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A; y

R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxilo, alquilo (C1-10) , hidroxialquilo (C1-10) y

heterocicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-10) , cada uno no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A;

el grupo A consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxilo, carboniloxilo, alcoxilo (C1-10) , ariloxilo (C4-12) , heteroariloxilo (C1-10) , carbonilo, oxicarbonilo, aminocarbonilo, amino, alquilamino (C1-10) , sulfonamido, imino, 25 sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (C1-10) , hidroxialquilo (C1-10) , carbonilalquilo (C1-10) , tiocarbonilalquilo (C110) , sulfonilalquilo (C1-10) , sulfinilalquilo (C1-10) , azaalquilo (C1-10) , iminoalquilo (C1-10) , cicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-5) , heterocicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-10) , arilalquilo (C1-10) , heteroaril (C1-10) -alquilo (C1-5) , bicicloaril (C9-12) -alquilo (C1-5) , heterobicicloaril (C8-12) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-12) , cada uno no sustituido o sustituido con un sustituyente adicional seleccionado del grupo B;

el grupo B consiste en halo, nitro, ciano, tio, oxi, hidroxilo, carboniloxilo, alcoxilo (C1-10) , ariloxilo (C4-12) , heteroariloxilo (C1-10) , carbonilo, oxicarbonilo, aminocarbonilo, amino, alquilamino (C1-10) , sulfonamido, imino, sulfonilo, sulfinilo, alquilo (C1-10) , haloalquilo (C1-10) , hidroxialquilo (C1-10) , carbonilalquilo (C1-10) , tiocarbonilalquilo (C1

10) , sulfonilalquilo (C1-10) , sulfinilalquilo (C1-10) , azaalquilo (C1-10) , iminoalquilo (C1-10) , cicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-5) , heterocicloalquil (C3-12) -alquilo (C1-10) , arilalquilo (C1-10) , heteroaril (C1-10) -alquilo (C1-5) , bicicloaril (C9-12) -alquilo (C1-5) , heterobicicloaril (C8-12) -alquilo (C1-5) , cicloalquilo (C3-12) , heterocicloalquilo (C3-12) , bicicloalquilo (C9-12) , heterobicicloalquilo (C3-12) , arilo (C4-12) , heteroarilo (C1-10) , bicicloarilo (C9-12) y heterobicicloarilo (C4-12) ; y

“alquilo”, o bien solo o bien representado junto con otro radical, significa un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado que tiene una cadena de átomos de carbono.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A. 45

3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R1 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halo, ciano, tio, alcoxilo, alquilo (C1-3) , hidroxialquilo (C1-3) y cicloalquilo (C3-8) , cada uno no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R1 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, metiltio, metoxilo, trifluorometoxilo, metilo, etilo, trifluorometilo, etinilo, n-propanolilo y ciclopropilo.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R3 es R11O-L-O-NH- en la que L es alquileno (C1-10) , no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A y R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-5) , no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R3 es R11O-L-O-NH- en la que L es alquileno (C1-3) , no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A y R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-5) , no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo A.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R4 es hidrógeno.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R4 es halo.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R4 es metilo. 15

10. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en (R) -N- (2, 3-dihidroxipropoxi) -6-fluoro-7- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidroindolizin-8-carboxamida; N- (1, 3-dihidroxipropan-2-iloxi) -6-fluoro-7- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidroindolizin-8-carboxamida; 6-fluoro-7- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidroindolizin-8-carboxamida; (S) -N- (2, 3-dihidroxipropoxi) -6-fluoro-7- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidroindolizin-8-carboxamida;

7. fluoro-8- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -6-oxo-2, 3, 4, 6-tetrahidro-1H-quinolizina-9-carboxamida; 7- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -6-metil-5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidroindolizin-8-carboxamida; 7- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidroindolizin-8-carboxamida; 6-cloro-7- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidroindolizin-8-carboxamida; 7- (4-etinil-2-fluorofenilamino) -6-fluoro-N- (2-hidroxietoxi) -5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidroindolizin-8-carboxamida; 35 6-fluoro-7- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -N- (3-hidroxipropoxi) -5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidroindolizin-8-carboxamida; 6-cloro-N- (1, 3-dihidroxipropan-2-iloxi) -7- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidroindolizin-8-carboxamida; 7- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -6-metil-5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidroindolizin-8-carboxamida; 7- (4-etinil-2-fluorofenilamino) -N- (2-hidroxietoxi) -6-metil-5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidroindolizin-8-carboxamida; (R) -N- (2, 3-dihidroxipropoxi) -7- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -6-metil-5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidroindolizin-8-carboxamida; 45 (S) -N- (2, 3-dihidroxipropoxi) -7- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -6-metil-5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidroindolizin-8-carboxamida; N- (1, 3-dihidroxipropan-2-iloxi) -7- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -6-metil-5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidroindolizin-8-carboxamida; 7- (4-bromo-2-fluorofenilamino) -6-fluoro-N- (2-hidroxietoxi) -5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidroindolizin-8-carboxamida; (R) -6-cloro-N- (2, 3-dihidroxipropoxi) -7- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidroindolizin-8-carboxamida; (S) -6-cloro-N- (2, 3-dihidroxipropoxi) -7- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidroindolizin-8-carboxamida; 55 (R) -N- (2, 3-dihidroxipropoxi) -7- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidroindolizin-8-carboxamida; y (S) -N- (2, 3-dihidroxipropoxi) -7- (2-fluoro-4-yodofenilamino) -5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidroindolizin-8-carboxamida.

11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el compuesto está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que el compuesto está presente en una

mezcla de estereoisómeros. 65

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que el compuesto comprende un

estereoisómero individual.

14. Composición farmacéutica que comprende como principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y un excipiente.

15. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para su uso como medicamento.

16. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para su uso en el tratamiento de cáncer.