Inhibidores de las desacetilasas B basados en hidroxamato.

Un compuesto de Fórmula II':**Fórmula**

o una sal de este farmacéuticamente aceptable,

en donde:

Y se selecciona de -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -NHCH2-, -N(CH3)CH2-, y -N(C(O)O-t-Bu)CH2- y Z se selecciona de -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(O)CH2-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH2CH(CH3)-, y -CH2C(≥NOH)-;

R1 se selecciona de un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo pirrolidilo, un grupo piperidilo, un grupo tetrahidrofurilo, y un grupo tetrahidropiranilo, o R1 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1-4 grupos independientemente seleccionados de F, Cl, -NO2, - OH, -OCH3, y metilo, o

R1 es un grupo pirazolilo opcionalmente sustituido con 1-4 grupos independientemente seleccionados de F, Cl, Br, - OH, -CF3, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, 2-metil-propilo, 2,2-dimetil-propilo, propinilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, ciclopropilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, fenilo, y trifluorofenilo, o

R1 es un grupo indolilo, un grupo pirazolo[1,5-a]piridilo, un grupo pirrolo[2,3-b]piridilo, o un grupo imidazo[1,2- a]piridilo, cada uno de los cuales opcionalmente se sustituye con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, -NO2, -CF3, metilo, etilo, i-propilo, t-butilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, fenilo, piridilo, y pirazinilo; y R2 y R3 independientemente son H, F, Cl, y Br.

Inhibidores de las desacetilasas B basados en hidroxamato Introducción

La desacetllaclón, catalizada por las desacetilasas, se refiere a la regulación transcripclonal de las proteínas implicadas en la transducclón de señal. Por consiguiente, los Inhibidores de hlstona se pueden utilizar para la terapia de condiciones patológicas o trastornos totalmente o en parte mediados por una o más desacetilasas. Estas condiciones o trastornos pueden Incluir retlnopatías, degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangloblastoma, hemangioma, arteriesclerosis, condiciones de atrofia muscular, tales como distrofias musculares, la caquexia, el síndrome de Huntington, enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide o enfermedades inflamatorias reumáticas, enfermedades cardiovasculares tales como la hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca, enfermedad y disfunción renal, accidente cerebrovascular, trastornos autoinmunes y enfermedades neoplásicas. Más específicamente, los inhibidores de histona pueden ser útiles para tratar la artritis y las condiciones artríticas (por ejemplo, la osteoartritis, la artritis reumatoide, y similares), otros trastornos inflamatorios crónicos (por ejemplo, asma crónica, aterosclerosis arterial o post-transplantacional, endometriosis, y similares), tumores sólidos (por ejemplo, cánceres del tracto gastrointestinal, páncreas, de mama, estómago, cuello del útero, vejiga, riñón, próstata, esófago, ovarios, endometrio, pulmón, cerebro, melanoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, mesotelioma pleural maligno, linfoma, mieloma múltiple, y similares), y tumores líquidos (por ejemplo, leucemias).

Más específicamente, las histona desacetilasas eliminan un grupo acetilo de una N-acetil lisina en una histona. En las células normales, la histona desacetilasa (HDAC) y la histona acetiltransferasa juntas controlan el nivel de acetilación de las proteínas hístonas y no histonas para mantener un equilibrio. La acetilación reversible de las hístonas es un importante regulador de la expresión génica que actúa alterando la accesibilidad de los factores de transcripción al ADN.

Los inhibidores de HDAC se han estudiado por su efecto terapéutico para enfermedades proliferativas, incluyendo tumores, condiciones hiperproliferativas, neoplasias, enfermedades inmunes, enfermedades cardiovasculares y enfermedades del sistema nervioso central y periférico. Más específicamente, los inhibidores de HDAC pueden ser útiles por sus actividades antitumorales. Por ejemplo, se ha reportado que el ácido butírico y sus derivados, incluyendo fenilbutirato de sodio, inducen la apoptosis in vitro en el carcinoma humano de colon, leucemia y líneas celulares de retinoblastoma. Sin embargo, el ácido butírico y sus derivados no son útiles como agentes farmacológicos porque tienden a ser metabolizados rápidamente y tienen una vida media muy corta in vivo. Otros inhibidores de HDAC que han sido estudiados por sus actividades contra el cáncer incluyen la tricostatina A y trapoxina. La tricostatina A, un agente antifúngico y antibiótico, es un inhibidor reversible de la HDAC de mamífero y trapoxina, un tetrapéptido cíclico, es un inhibidor irreversible de HDAC de mamífero. Aunque la tricostatina y la trapoxina han sido estudiadas por sus actividades contra el cáncer, la inestabilidad in vivo de estos compuestos los hace menos apropiados como medicamentos contra el cáncer.

Los documentos WO 2/22577 y WO 24/63169 describen los compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona.

Resumen

La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula II1:

O

y las sales farmacéuticamente aceptables, del mismo, en donde R1, R2, R3, Y y Z son como se definen en el presente documento.

Las presentes instrucciones se refieren a los métodos de preparación de compuestos de Fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos de Fórmula I, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para uso en el tratamiento de condiciones patológicas o trastornos mediados totalmente o en parte por las desacetllasas, por ejemplo, un paciente en necesidad del mismo. Ejemplos de las condiciones patológicas o trastornos Incluyen condiciones prollferativas indeseables, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, accidentes cerebrovasculares, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, procesos ¡nmunológlcos no deseados, e Infecciones fúngicas.

Lo anterior así como otras características y ventajas de las presentes instrucciones se comprenderán más plenamente a partir de la siguiente descripción y las reivindicaciones.

Descripción detallada

A lo largo de la descripción, donde se describen las composiciones que tienen, incluyen o que comprenden componentes específicos, o donde los procesos se describen como que tienen, incluyen o que comprenden las etapas de procedimiento específicas, se contempla que las composiciones de las instrucciones presentes también consisten esencialmente de, o consisten de, los componentes citados, y que los procesos de las instrucciones presentes también consisten esencialmente de, o consisten de, las etapas del proceso citadas.

En la solicitud, donde se dice que un elemento o componente que se incluye en y/o se selecciona de una lista de elementos o componentes citados, se debe entender que el elemento o componente puede ser uno cualquiera de los elementos o componentes citados y puede ser seleccionado de un grupo que consta de dos o más de los elementos o componentes citados.

El uso del término "Incluir", "incluye", "que Incluye", "tener", "tiene" o "que tiene" se debe entender generalmente como Indefinido y no limitativo, a no ser que se especifique lo contrario.

El uso del singular en el presente documento incluye el plural (y viceversa) a menos que se indique específicamente lo contrario. Además, cuando el uso del término "aproximadamente" es antes de un valor cuantitativo, las instrucciones presentes también incluyen el valor cuantitativo específico en sí, a menos que se especifique lo contrario. Como se usa en este documento, el término "aproximadamente" se refiere a una variación del 65% del valor nominal.

Debe entenderse que el orden de las etapas o el orden para llevar a cabo ciertas acciones son irrelevantes siempre que las instrucciones presentes sigan siendo operables. Además, dos o más etapas o acciones se pueden realizar de forma simultánea.

Como se utiliza en el presente documento, un "compuesto" se refiere al propio compuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y ásteres, a menos que se entienda de otra forma en el contexto de la descripción o se limite expresamente a una forma particular del compuesto, i.e., el propio compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o éster del mismo.

Tal como se utiliza en este documento, un "grupo saliente" ("LG") se refiere a un átomo cargado o no cargado (o grupo de átomos) que puede ser desplazado como una especie estable como resultado de, por ejemplo, una reacción de sustitución o eliminación. Ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, haluro (por ejemplo, Cl, Br, I), azida (N3), tiocianato (SCN), nitro (NO2), cianato (CN), tosilato (toluenosulfonato, OTs), mesilato (metanosulfonato, OM), brosilato (p-bromobencenosulfonato, OB), nosilato (4-nitrobencenosulfonato, ONs), agua (H2O), el amoniaco (NH3) y triflato (trifluorometanosulfonato, OTf).

En varios lugares de la presente memoria descriptiva, los sustituyeles de los compuestos se describen en grupos o en rangos. Se pretende específicamente que la descripción incluya todas y cada subcombinación individual de los miembros de tales grupos y rangos. Por ejemplo, la frase "opcionalmente sustituido con 1-4 grupos" está destinado específicamente a revelar individualmente un grupo químico que puede incluir , 1, 2, 3, 4, -4, -3, -2, -1, 1-4, 1- 3, 1-2, 2-4, 2-3, y 3-4 grupos.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener un átomo asimétrico (también denominado como un centro quiral) y algunos de los compuestos pueden contener uno o más átomos o centros asimétricos, que pueden por lo tanto dar lugar a isómeros ópticos (enantiómeros) y diastereómeros (isómeros geométricos). Los compuestos de las instrucciones presentes incluyen tales isómeros ópticos y diastereómeros en sus respectivas formas enantioméricamente puras (i.e., (+) y (-)), estereoisómeros en las mezclas racémicas, y en otras mezclas de los (+) Y (). como estereoisómeros así como sales, hidratos y ásteres de estos farmacéuticamente aceptables. Los

isómeros... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula II:

O

<

OH

Y

o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde:

Y se selecciona de -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -NHCH2-, -N(CH3)CH2-, y -N(C()-t-Bu)CH2- y Z se selecciona de -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C()CH2-, -CH2CH(OH)-, -CH2CH2CH(CH3)-, y -CH2C(=NOH)-;

R1 se selecciona de un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo pirrolidilo, un grupo piperidilo, un grupo tetrahidrofurilo, y un grupo tetrahidropiranilo, o

R1 es un grupo fenllo opclonalmente sustituido con 1-4 grupos Independientemente seleccionados de F, Cl, -N2, - OH, -OCFI3, y metilo, o

R1 es un grupo pirazolilo opcionalmente sustituido con 1-4 grupos independientemente seleccionados de F, Cl, Br, - OH, -CF3, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, 2-metil-propilo, 2,2-dimetil-propilo, propinilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, ciclopropilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, fenilo, y trifluorofenilo, o

R1 es un grupo indolilo, un grupo pirazolo[1,5-a]piridilo, un grupo pirrolo[2,3-b]piridilo, o un grupo imidazo[1,2- a]piridilo, cada uno de los cuales opcionalmente se sustituye con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, -NO2, -CF3, metilo, etilo, i-propilo, t-butilo, 1-hidroxi-1 -metiletilo, fenilo, piridilo, y pirazinilo; y

R2 y R3 independientemente son H, F, Cl, y Br.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde R1 es un grupo pirazolilo ¡sustituido con metilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en donde Y es -CH2-.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, el compuesto seleccionado de:

(E)-N-hidroxi-3-{4-[(S)-1-(3-p¡razol-1-il-propil)-pirrolidin-2-il]-fenil}-acrilamida,

(E)-N-hidroxi-3-[4-((S)-1 -fenilacetil-pirrolidin-2-il)-fenil]-acrilamida,

(E)-3-(4-{(S)-1 -[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida,

(E)-3-(4-{(S)-1 -[2-(4-cloro-fenil)-etil]-pi rrolidin-2-il}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida,

(E)-3-[4-((S)-1 -ciclopropilmetil-pirrolidin-2-il)-fenil]-N-hidroxi-acrilamida,

(E)-3-{4-[(S)-1-(2-ciclohexil-etil)-pirrolidin-2-il]-fenil}-N-hidroxi-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-(4-{(S)-1-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-pirrolidin-2-il} -fenil)-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-{4-[(S)-1-(2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-etil)-pirrolidin-2-il]-fenil}-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-(4-{(S)-1-[2-(2-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-acrilamida,

(E)-N-hidroxi-3-(4-{(R)-1-[2-(2-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-acrilamida,

(E)-N-hidroxi-3-(4-{(S)-1-[2-(2-trifluorometil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-acrilamida, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(2-etil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-pirrolidin-2-il fenil)-N-hidroxi-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-[4-((S)-1-{2-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-etil}-pirrolidin-2-il)-fenil]-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-(4-{(S)-1-[2-(2-pirazin-2-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-acrilamida,

(E)-N-hidroxi-3-(4-{(S)-1-[2-(2-pi ridi n-3-il-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-acrilamida,

(E)-N-hidroxi-3-(4-{(S)-1-[2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-acrilamida, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(2-ferf-butil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-(4-{(S)-1-[2-(2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-acrilamida, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3,5-dimetil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida,

(E)-N-hidroxi-3-(4-{(S)-1-[2-(1H-pirazol-4-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-acrilamida,

(E)-N-hidroxi-3-(4-{(S)-1-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-(4-{(S)-1-[2-(1,3,5-trimetil-1 H-pi razol-4-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-acrilamida, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1-ferf-butil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1-ciclopropilmetil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida,

(E)-N-hidroxi-3-{4-[(S)-1-(2-pirazol-1-il-etil)-pirrolidin-2-il]-fenil}-acrilamida,

(E)-N-hidroxi-3-(4-{(S)-1-[2-(4-metil-pirazol-1-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-acrilamida, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(4-bromo-pirazol-1-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-(4-{1-[2-(3,4,5-trimetil-pi razol-1 -il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-acrilamida,

(E)-3-[4-((S)-1-{2-[3-(2,2-dimetil-propil)-5-hidroxi-4-metil-pirazol-1-il]-etil}-pirrolidin-2-il)-fenil]-N-hidroxi-acrilamida,

(E)-3-(4-{(S)-1-[2-(4-bromo-3,5-dimetil-pirazol-1-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida, (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(4-bromo-3-metil-pirazol-1-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-(4-{(S)-1-[2-(3-metil-pirazol-1-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-(4-{(S)-1-[2-(5-metil-pirazol-1-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-acrilamida,

(E)-N-hidroxi-3-(4-{(S)-1-[2-(3-trifluorometil-pirazol-1-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-acrilamida,

(E)-N-hidroxi-3-{4-[(S)-1-(2-pirazolo[1,5-a]pi ridin-3-il-etil)-pi peridin-2-il]-fenil}-acrilamida,

(E)-N-hidroxi-3-{4-[(S)-1-(2-pirazolo[1,5-a]pi ridin-3-il-etil)-azepan-2-il]-fenil}-acrilamida,

(E)-3-{3-fluoro-4-[(S)-1-(2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-etil)-pirrolidin-2-il]-fenil}-N-hidroxi-acrilamida,

(E)-3-{3-cloro-4-[(S)-1-(2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-etil)-pirrolidin-2-il]-fenil}-N-hidroxi-acrilamida,

(E)-3-{2-fluoro-4-[(S)-1-(2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-etil)-pirrolidin-2-il]-fenil}-N-hidroxi-acrilamida,

(E)-3-{3,5-difluoro-4-[(S)-1-(2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-etil)-pirrolidin-2-il]-fenil}-N-hidroxi-acrilamida,

(E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3,5-dimetil-1 H-pi razol-4-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida,

(E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1-etil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida,

(E)-3-(4-{(S)-1-[2-(1-butil-3,5-dimetil-1 H-pi razol-4-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida,

(E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida,

(E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3-ferf-butil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida, y

(E)-3-[4-((S)-1-{2-[3,5-dimetil-1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-etil}-pirrolidin-2-il)-fenil]-N-hidroxi-

acrilamida.

5. Un compuesto, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, el compuesto seleccionado de:

(E)-N-hidroxi-3-(4-{1-[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-acrilamida,

(E)-N-hidroxi-3-(4-{1-[3-(1H-indol-3-il)-propil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-(4-{1-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-(4-{1-[2-(2-metil-indol-1-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-{4-[1-(2-indol-1-il-etil)-pirrolidin-2-il]-fenil}-acrilamida,

(E)-N-hidroxi-3-(4-{1-[2-(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-acrilamida,

(E)-N-hidroxi-3-(4-{1-[2-(2-fenil-1H-indol-3-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-acrilamida, (E)-3-(4-{1-[2-(2-ferf-butil-6-nitro-1H-indol-3-il)-etil]-pirrolidin-2-il} -fenil)-N-hidroxi-acrilamida, (E)-N-hidroxi-3-(4-{1-[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-acetil]-pirrolidin-2-il -fenil)-acrilamida,

(E)-3-[4-( 1 -bencil-pi rrolidin-2-il)-fenil]-N-hidroxi-acrilamida,

(E)-N-hidroxi-3-{4-[1-(2-fenil-2H-pirazol-3-ilmetil)-pirrolidin-2-il]-fenil}-acrilamida,

(E)-N-hidroxi-3-[4-(1-pi razolo[1,5-a]piridin-3-ilmetil-pirrolidin-2-il)-fenil]-acrilamida,

(E)-3-{4-[1-(3,5-dimetil-1 -fenil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-pirrolidin-2-il]-fenil}-N-hidroxi-acrilamida,

(E)-N-hidroxi-3-[4-(1-fenetil-pirrolidin-2-il)-fenil]-acrilamida,

(E)-N-hidroxi-3-(4-{1-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-acrilamida,

(E)-3-(4-{1-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida,

(E)-3-(4-{1-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-pirrolidin-2-¡l}-fenil)-N-hidroxi-acrilam¡da,

(E)-3-(4-{1-[2-(2,4-d¡cloro-fenil)-etil]-pirrol¡d¡n-2-¡l}-fenil)-N-hidroxi-acr¡lam¡da,

(E)-3-(4-{1-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-pirrolidin-2-¡l}-fenil)-N-hidroxi-acr¡lam¡da,

(E)-N-h¡drox¡-3-{4-[1-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-p¡rrol¡din-2-il]-fenil}-acr¡lam¡da,

(E)-N-h¡droxi-3-{4-[1-(2-hidroxi-2-p-tolil-etil)-p¡rrolidin-2-il]-fenil}-acr¡lamida,

(E)-N-h¡drox¡-3-(4-{1-[2-hidroxi-2-(4-metox¡-fen¡l)-etil]-pirrolidin-2-¡l}-fen¡l)-acr¡lam¡da,

(E)-3-(4-{1-[2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-p¡rrol¡d¡n-2-il}-fenil)-N-h¡drox¡-acr¡lam¡da,

(E)-3-(4-{1 -[2-(3,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-p¡rrol¡din-2-il}-fenil)-N-h¡droxi-acrilamida, (E)-N-h¡drox¡-3-{4-[1-(3-fenil-propil)-pirrol¡d¡n-2-¡l]-fenil}-acrilamida,

(E)-3-[4-(1-c¡clopentilmetil-pi rrolidin-2-il)-fenil]-N-hidroxi-acrilamida,

(E)-N-hidrox¡-3-{4-[1 -(2-imidazo[1,2-a]piridin-3-¡l-etil)-pirrolidin-2-il]-fenil}-acrilam¡da,

Éster ferí-butílico del ácido 3-[4-((E)-2-h¡drox¡carbamoil-vinil)-fen¡l]-4-[2-(2-metil-1H-indol-3-¡l)-et¡l]-p¡peraz¡na-1 carboxílico,

(E)-N-h¡drox¡-3-(4-{4-metil-1-[2-(2-metil-1H-¡ndol-3-¡l)-et¡l]-piperazin-2-¡l}-fen¡l)-acr¡lamida,

(E)-N-hidroxi-3-(4-{1 -[2-(2-met¡l-1 H-¡ndol-3-il)-et¡l]-piperazin-2-¡l} -fenil)-acr¡lam¡da, y

(E)-N-h¡drox¡-3-{4-[4-met¡l-1-(2-p¡razolo[1,5-a]piridin-3-il-etil)-p¡peraz¡n-2-il]-fenil}-acr¡lam¡da.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, que es la (E)-N-Hidroxi-3-[4-((S)-1-{2-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil) pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-etil}-pirrolidin-2-il)-fenil]-acrilamida que tiene la siguiente fórmula:

o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, que es la (E)-N-Hidroxi-3-{4-[(S)-1 -(2-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il etil)-pirrolidin-2-il]-fenil}-acrilamida que tiene la siguiente fórmula:

o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, que es la (E)-3-(4-{(S)-1-[2-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-etil]- pirrolidin-2-il}-fenil)-N-hidroxi-acrilamida que tiene la siguiente fórmula:

o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, que es la (E)-N-Hidroxi-3-(4-{(S)-1-[2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-acrilamida que tiene la siguiente fórmula:

o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

1. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, que es la (E)-N-Hidroxi-3-(4-{(S)-1-[2-(2-metil-pirazolo[1,5- a]piridin-3-il)-etil]-pirrolidin-2-il}-fenil)-acrilamida que tiene la fórmula:

OH

o una sal de este farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-1, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, y un portador o excipiente farmacéuticamente

aceptable.

12. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-1, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, junto con otro compuesto farmacológicamente activo.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-1, o una sal de este farmacéuticamente 1 aceptable, para utilizar en el tratamiento de una enfermedad.

14. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la enfermedad es el cáncer.

15. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de cerebro, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de la glándula suprarrenal, cáncer de vejiga, tumor de mama, cáncer de estómago, cáncer de esófago, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de recto, cáncer de próstata,

cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, el cáncer de vagina, cáncer de tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple, cáncer gastrointestinal, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de vejiga, linfoma y leucemia.

16. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el cáncer es linfoma o leucemia.

17. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la leucemia es la lecucemla mleloide 2 aguda.