Inhibidores de enzimas.

Un compuesto de fórmula (I) y las formas tautoméricas del mismo de las fórmulas (II) y (III) o una sal,

hidrato, solvato, o N-óxido del mismo:**Fórmula**

en donde

X es -N-, -CH2-N-, -CH2-CH-, o -CH-;

R1 es un radical de fórmula (IA)~**Fórmula**

en donde

Z es -CH2-, -NH-, -O-, -S(O)- S, SO2 o un radical carbocíclico o heterocíclico monocíclico divalente que tiene 3-7 átomos en el anillo;

Alk es un radical alquileno C1-C6 divalente opcionalmente sustituido;

A es un hidrógeno o un anillo carbocíclico o heterocíclico monocíclico opcionalmente sustituido que tiene 5-7 átomos en el anillo;

r, s y t son independientemente 0 o 1, siempre y cuando A sea hidrógeno entonces al menos uno de r y s es 1;

R2 es halógeno, -CN, -CF3, -OCH3, o ciclopropilo; y

R3 es un radical de fórmula (IB)**Fórmula**

en donde

Q es hidrógeno o un fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico monocíclico con 5 o 6 átomos en el anillo; Z1 es -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -SO2NH-, -NHSO2-, NHC(≥O)NH, -NH(C≥S)NH-, o -N(R4)- en donde R4 es hidrógeno, alquilo C1-C3, cicloalquilo, o bencilo; y

Alk1 y Alk2 son, independientemente, radicales alquileno C1-C3 divalentes opcionalmente sustituidos; y

m, n y p son independientemente 0 o 1;

y donde el término "opcionalmente sustituido" significa sustituido con hasta cuatro sustituyentes compatibles, cada uno de los cuales independientemente puede ser, por ejemplo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alcoxi (C1-C6) incluyendo metilendioxi y etilendioxi, hidroxi, hidroxi alquilo (C1-C6), mercapto, mercapto alquilo (C1-C6), alquiltio (C1-C6), fenilo, heterocíclico monocíclico, bencilo, fenoxi, halo (incluyendo flúor, bromo y cloro), trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, nitrilo (- CN), oxo, -COOH, -COORA, -CORA, -SO2RA, -CONH2, -SO2NH2, -CONHRA, - SO2NHRA, -CONRARB, -SO2NRARB, -NH2-, - NHRA, -NRARB, -OCONH2, -OCONHRA -OCONRARB, -NHCORA, -NHCOORA, -NRBCOORA, -NHSO2ORA, -NRBSO2OH, - NRBSO2ORA, -NHCONH2, -NRACONH2, - NHCONHRB, -NRACONHRB, -NHCONRARB, o -NRACONRARB en donde RA y RB son independientemente un alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, bencilo o heterocíclico monocíclico que tiene 5 o 6 átomos en el anillo, o RA y RB cuando están unidos al mismo nitrógeno puede, junto con ese nitrógeno, formar un anillo de 4 a 6 miembros que contiene ese nitrógeno, tal como un anillo de morfolina, tiomorfolina, piperidina o piperazina.

Inhibidores de enzimas

Esta invención se refiere a compuestos de imidazopiridina que inhiben a miembros de la familia de enzimas de la aurora quinasa y a su uso y en el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares, incluyendo cáncer, e inflamación.

Antecedentes de la invención

En las células eucariotas el ADN está empaquetado con histonas, para formar la cromatina. Aproximadamente 15 pares de bases de ADN se enrollan dos veces alrededor de un octámero de histonas (dos de cada una de las histonas 2A, 2B, 3 y 4) para formar un nucleosoma, la unidad básica de la cromatina. La estructura ordenada de la cromatina necesita ser modificada con el fin de permitir la transcripción de los genes asociados. La regulación transcripcional es clave para la diferenciación, proliferación y apoptosis, y está, por lo tanto, estrechamente controlada. El control de los cambios en la estructura de la cromatina (y por lo tanto de la transcripción) está mediado por modificaciones covalentes de las histonas, más notablemente de las colas del terminal N. Las modificaciones covalentes (por ejemplo, metilación, acetilación, fosforilación y ubiquitinación) de las cadenas laterales de los aminoácidos están mediadas enzimáticamente (una revisión de las modificaciones covalentes de las histonas y su papel en la regulación transcripcional se puede encontrar en Berger SL 21 Oncogene 2, 37-313; véase Grunstein, M 1997 Nature 389, 349-352; Wolffe AP 1996 Science 272, 371-372; y Wade PA et al. 1997 Trends Biochem Sci 22, 128-132 para las revisiones de la acetilación y transcripción de la histona).

Las aurora quinasas son una familia de serina/treonina quinasas que han sido identificadas como reguladoras clave del proceso de la división celular mitótica (Bischoff y Plowman, 1999 Trends Cell Biol 9, 454-459) que puede convertirse en desreguladas en el cáncer y otras enfermedades hiperproliferativas (Warner et al, 23, Mol Can Ther 2, 589-595). Los tres miembros de esta familia identificados hasta el momento se conocen como Aurora-A, Aurora-B y Aurora-C. Las células eucariotas superiores típicamente expresan dos o más Aurora quinasas. Se ha demostrado que la inhibición de la Aurora B afecta varias facetas de la mitosis incluyendo la fosforilación de la histona H3, la segregación cromosómica y la citoquinesis. Las Aurora A y C se localizan para ahusar los polos siendo requerida la Aurora A para la formación del huso bipolar en una cantidad de sistemas (Giet y Prigent, 1999, J. Cell. Sci, 11, 3591-361). Se ha demostrado que la Aurora A y B se sobreexpresan en un cierto número de cánceres humanos y su sobreexpresión en células en vitro conduce a la transformación, anormalidades y aneuploidía del centrosoma (Bischoff et al, 1998, EMBOJ. 17, 352). Se ha demostrado que las células que sobreexpresan Aurora A forman tumores en ratones atímicos. Las observaciones contenidas en estos manuscritos sugieren que el aumento de actividad de la Aurora quinasa puede servir para promover el desarrollo tumoral al proporcionar una ventaja de crecimiento o mediante la inducción de la inestabilidad genética y que la inhibición de la Aurora quinasa debe tener un beneficio terapéutico en el cáncer.

Inhibidores de la Aurora quinasa.

Se conocen varias clases estructurales de inhibidores de aurora quinasa, véase por ejemplo las publicaciones internacionales Nos. WO 2/649, W24/833, WO 3/55491, WO 24/58752, WO 24/58781, WO 415765, WO 54872, WO 4113324, US6143764 y US 24/4932, pero la anterior no es de ninguna manera una lista exhaustiva.

Breve descripción de la invención

Esta invención pone a disposición otra clase de inhibidores de la aurora quinasa, y proporciona lo necesario para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas de células, incluyendo el cáncer y la artritis reumatoide. Los compuestos de la invención son imidazopiridinas sustituidas.

La solicitud internacional de patente No. WO 24/16611 se refiere a derivados de imidazopiridina que se dice que son inhibidores de la quinasa inducible de células T (ItK) y por lo tanto son valiosas en el tratamiento de condiciones en las que la inhibición de la actividad de ItK es beneficiosa. Los inhibidores de la aurora quinasa de la presente invención tienen combinaciones de sustitución en el anillo piridina fusionado del andamiaje de imidazopiridina, cuyas combinaciones no se describen específicamente en el documento WO 24/16611.

La solicitud de patente estadounidense publicada No. 26189617 se refiere también a imidazopiridinas que son antagonistas de la hormona de liberación de gonadotropina (GnRH), y dice que es útil en el tratamiento de los trastornos relacionados con las hormonas sexuales incluyendo los cánceres relacionados con la hormona. Los inhibidores de la aurora quinasa de la presente invención difieren en estructura de aquellos de la solicitud 26189617 entre otras cosas en la identidad de los sustituyentes en el anillo de piridina fusionado. La solicitud internacional de patente No. WO 1/96336 se

refiere a derivados de imidazopiridina que dice que son inhibidores de la 15-lipoxigenasa. Los inhibidores de la aurora quinasa de la presente invención tienen combinaciones de sustituyentes no divulgados en esa publicación.

Descripción detallada de la invención

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, o N-óxido del mismo:

en donde

X es -N-, -CH2-N-, -CH2-CH-, o -CH-;

Ri es un radical de fórmula (IA)

-j-IZ]r-IAIkJs-A (|A)

en donde

Z es -CH2-, -NH-, -O-, -S(O)- S, S2 o un radical carbocíclico o heterocíclico monocíclico divalente que tiene 3-7 átomos en el anillo;

Alk es un radical alquileno CrC6 divalente opcionalmente sustituido;

A es un hidrógeno o un anillo carbocíclico o heterocíclico monocíclico opcionalmente sustituido que tiene 5-7 átomos en el anillo;

r, s y t son independientemente o 1, siempre y cuando A sea hidrógeno entonces al menos uno de r y s es 1;

R2 es halógeno, -CN, -CF3, -OCH3, o ciclopropilo; y R3 es un radical de fórmula (IB)

-j-[AlkVPVIA'k2ln-Q (IB)

en donde

Q es hidrógeno o un fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico monocíclico con 5 o 6 átomos en el anillo;

Z1 es -S-, -S(O)-, -S()2-, -O-, -S2NH-, -NHS2-, NHC(=)NH, -NH(C=S)NH-, o -N(R4)- en donde R4 es hidrógeno, alquilo C1-C3, cicloalquilo, o bencilo; y

Alk1 y Alk2 son, independientemente, radicales alquileno C1-C3 divalentes opcionalmente sustituidos; y

m, n y p son independientemente o 1.

Los compuestos (I) de la invención existen en dos formas tautómeras una de las cuales se muestra en la fórmula (I), la otra es mostrada en la fórmula (II):

Una tercera forma tautomérica posible se muestra en la fórmula (III):

La presente invención incluye compuestos de fórmula (I) y todos los tautómeros de los mismos, así como mezclas de los mismos en cualquier proporción. Las referencias a compuestos de fórmula (I) en el presente documento deben ser tomadas como incluyendo referencias a compuestos de fórmula (II) y (III) y mezclas de los mismos.

A pesar de que la definición anterior incluye potencialmente moléculas de alto peso molecular, es preferible, en línea con los principios generales de la práctica de la química medicinal, que los compuestos con los que está relacionada esta invención deben tener pesos moleculares de no más de 6, y los sustituyeles R1-R3 se puede seleccionar en consecuencia.

En otro aspecto amplio, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente, o un N-óxido, sal, hidrato o solvato del mismo en la preparación de una composición para inhibir la actividad de una enzima Aurora quinasa, aurora-A y / o Aurora-B y / o C Aurora.

Los compuestos con los que está relacionada la invención pueden ser utilizados para la inhibición de la actividad de la aurora quinasa, tales como la actividad de aurora-A y/o aurora-B, y/o aurora C, ex vivo o in vivo.

En un aspecto de la invención, se pueden usar los compuestos de la invención en la preparación de una composición para el tratamiento de una enfermedad de proliferación celular, por ejemplo la proliferación de células cancerosas y enfermedades autoinmunes.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de los tipos de enfermedades anteriores, que comprende administrar a un sujeto que sufre dicha enfermedad una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se definió anteriormente.

Terminología

Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo (Ca-Cb)"... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) y las formas tautoméricas del mismo de las fórmulas (II) y (III) o una sal, hidrato, solvato, o N-óxido del mismo:

en donde

X es -N-, -CH2-N-, -CH2-CH-, o -CH-; Ri es un radical de fórmula (IA)

(1A)

en donde

Z es -CH2-, -NH-, -O-, -S(O)- S, S2 o un radical carbocíclico o heterocíclico monocíclico divalente que tiene 3-7 átomos en el anillo;

Alk es un radical alquileno Ci-C6 divalente opcionalmente sustituido;

A es un hidrógeno o un anillo carbocíclico o heterocíclico monocíclico opcionalmente sustituido que tiene 5-7 átomos en el anillo;

r, s y t son independientemente o 1, siempre y cuando A sea hidrógeno entonces al menos uno de r y s es 1;

R2 es halógeno, -CN, -CF3, -OCH3, o ciclopropilo; y 25 R3 es un radical de fórmula (IB)

-j-[AlkV[ZVIA'k2)n-Q (IB)

en donde 3

Q es hidrógeno o un fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico monocíclico con 5 o 6 átomos en el anillo;

Z1 es -S-, -S(O)-, -S()2-, -O-, -S2NH-, -NHS2-, NHC(=)NH, -NH(C=S)NH-, o -N(R4)- en donde R4 es hidrógeno, alquilo CrC3, cicloalquilo, o bencilo; y

Alk1 y Alk2 son, independientemente, radicales alquileno C1-C3 divalentes opcionalmente sustituidos; y

m, n y p son independientemente o 1;

y donde el término "opcionalmente sustituido" significa sustituido con hasta cuatro sustituyentes compatibles, cada uno de los cuales independientemente puede ser, por ejemplo, alquilo (C1-C6), cicloalqullo (C3-C6), alcoxi (C1-C6) incluyendo metilendioxi y etilendloxi, hidroxi, hldroxi alquilo (Ci-Ce), mercapto, mercapto alquilo {CrCe), alquiltio (C1-C6), fenllo, heterocíclico monocícllco, bencilo, fenoxi, halo (incluyendo flúor, bromo y cloro), trifluorometllo, trifluorometoxi, nitro, nitrllo (- CN), oxo, -COOH, -COORa, -CORa, -S2Ra, -CONH2, -S2NH2 -CONHRa, - S2NHRa, -CONRaRb, -S2NRaRb, -NH2-, -

nhra, -nrarb, -oconh2, -oconhra -oconrarb -nhcora, -nhcoora, -nrbcoora, -nhso2ora, -nrbso2oh, -

NRbS2Ra, -NHCONH2, -NRaCONH2, - NHCONHR6, -NRACONHRB, -NHCONRARB, o -NRACONRARB en donde RAy RB son Independientemente un alquilo (Ci-Ce), cicloalquilo (Cz-Ce), fenilo, bencilo o heterocíclico monocíclico que tiene 5 o 6 átomos en el anillo, o RA y RB cuando están unidos al mismo nitrógeno puede, junto con ese nitrógeno, formar un anillo de 4 a 6 miembros que contiene ese nitrógeno, tal como un anillo de morfolina, tiomorfollna, piperidina o plperazlna.

2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 en donde el radical R3 tiene la fórmula (IB):

Q

/

N

\

R

(IB)

en donde Q es como se definió en la reivindicación 1 y R es hidrógeno o metilo.

3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 en donde el radical R3 tiene la fórmula (IC):

-7Alk1 ~~ Q

(IC)

en donde Alk1 y Q son como se define en la reivindicación 1.

4. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 3, en donde Alk1 es -CH2-, -CH2CH2- o -CH(CH3)-.

5. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que Q se selecciona de fenilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, y piridilo opcionalmente sustituidos.

6. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 2, en el que Q es tiazol-2-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 4-metiltiazol-2- ilo, fenilo o 3-clorofenilo.

7. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 4, en el que Q es fenilo, 4-clorofenilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, pirid-3- ilo o pirid-4-ilo, pirimidin-5-ilo o 2-metilt¡azol-4-ilo.

8. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde, en R1; Z se selecciona de

-O ú~ &

N

9. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que, en R1, Alk -CH2-, - CH2CH2- o -CH2CH2CH2- es opclonalmente sustituido.

1. Un compuesto como se reivindica en cualquier reivindicación precedente en el que, en Ri, res o 1, s es 1 y A es hidrógeno.

11. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en el que Alk está sustituido por -NR5Re en donde R5 y Re son

independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3, o R6 y Re tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 3-7 miembros.

12. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que Ri es fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene 5 o 6 átomos en el anillo.

13. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 está unido al átomo de carbono que no forma puente adyacente al grupo:

/"Ra

14. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 que tiene la fórmula (ID) y las formas tautoméricas del mismo de fórmula (ID"') y (ID2) de los mismos:

en donde R es hidrógeno o metilo; R2 es cloro o bromo; Q es tiazal-2-ilo, 3-metilisoxazol-5-ilo, 4-metiltiazol-2-ilo, fenilo o 3- clorofenilo; Z es -O-; r es o 1; v es 1, 2, o 3; y R5 y Rs son independientemente hidrógeno, metilo o etilo, o R5 y R6 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo plperidinilo, morfolinilo, pirazolilo o piperazinilo, estando este último opcionalmente sustituido en el segundo nitrógeno.

15. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 que tiene la fórmula (IE) y formas tautoméricas del mismo de fórmula (IE1) y (IE2) de los mismos:

en la que R es hidrógeno o metilo; R2 es cloro o bromo; r es o 1; v es 1,2, o 3; y R5 y R6 son independientemente 5 hidrógeno, metilo o etilo, o R5 y Re tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperidinilo, morfolinilo, pirazolilo o piperazinilo, estando este último opcionalmente sustituido en el segundo nitrógeno; y Q es fenilo, 4- clorofenilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo, pirimidin-5-ilo o 2-metiltiazol-4-ilo.

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 precedentes, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. El uso de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la preparación de una composición para el tratamiento de la proliferación de células cancerosas o artritis reumatoide.