Inhibidores de cinasa de adhesión focal.

Compuesto de fórmula (I):

en la que:

n1 y R2 son cada uno independientemente un sistema de anillos de 5-12 miembros monociclico,

biciclico o policiclico, aromatic° o parcialmente aromatico en el que cada sistema de anillos comprende independientemente 0-3 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en N, 0, S, S(0) y S(0)2, y cada sistema de anillos esta sustituido con 0-5 sustituyentes seleccionados independientemente de Y; en los que Y comprende halo, hidroxilo, ciano, tio, nitro, trifluorometilo, oxo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2- C6), alquinilo (C2-C6), alcoxilo, metilendioxilo, etilendioxilo, NH(R), N(R)2, SR, C(0)NH(R), C(0)N(R)2, RC(0)N(R), C(0)C(0)NR2, C(0)C(0)0R, RC(0)0, ROC(0), ROC(0)0, RC(0), RS02, RS02-alquilo (C1- C3), SO2N(R)2, N(R)S02R, urea que porta 0-3 R, arilo (C3-C10), heteroarilo (C2-C10), dihidroheteroarilo (C2- C10), tetrahidroheteroarilo (C2-C10), hexahidroheteroarilo (C2-C10), cicloalquilo mono o biciclico (C3-C10), o mono- o biciclo-heterociclilo (C2-C10), en los que cada R comprende independientemente hidr6geno o arilo sustituido o no sustituido o alquilo (C1-C6) sustituido o no sustituido, o en los que dos grupos R tomados junto con un atomo de nitrogeno al que estan unidos forman junto con el atomo de nitrógeno un anillo heterociclico que comprende 0-2 heteroatomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en N, 0, S, S(0) y S(0)2, y sustituidos con 0-3 grupos alquilo (C1-C3), hidroxilo, hidroxialquilo (Ci-C3) o alcoxi (Ci- C3)-alquilo (ci-c3);

en los que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, dihidroheteroarilo, tetrahidroheteroarilo, hexahidroheteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo de Y o R, o ambos, puede estar sustituido adicionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, ciano, tio, nitro, trifluorometilo, oxo, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxilo, metilendioxilo, etilendioxilo,

NH(R), N(R)2, SR, C(0)NH(R), C(0)N(R)2, RC(0)N(R), C(0)C(0)NR2, C(0)C(0)0R, RC(0)0, ROC(0), ROC(0)0, RC(0), RS02, RS02-alquilo (C1-C3), SO2N(R)2, N(R)S02R, urea que porta 0-3 R, o con un arilo (C6-C10), heteroarilo (C2-C10), dihidroheteroarilo (C2-C10), tetrahidroheteroarilo (C2-C10), hexahidroheteroarilo (C2-C10), cicloalquilo mono o biciclico (C3-C10), o mono o biciclo-heterociclilo (C2-C10) sustituido o no sustituido;

X es un enlace o alquilo (C1-C3) que comprende 0-1 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en NR, 0, S, S(0) y S(0)2, y en los que el alquilo (C1-C3) esta sustituido con 0-1 grupos hidroxilo, halo, alcoxilo (C1-C3), alquilamino (C1-C3) o dialquilamino (C1 -C3)2;

R3 es trifluorometilo, halo, nitro o ciano;

o una sal, tautOmero, solvato o hidrato del mismo para su uso en el tratamiento de cancer.

Inhibidores de cinasa de adhesión focal

Antecedentes Las integrinas son los principales receptores de la superficie celular para moléculas de la matriz extracelular, que desempeñan papeles críticos en una variedad de procesos biológicos. Recientemente se ha establecido que la cinasa de adhesión focal (FAK) es un componente clave de las rutas de transducción de señales desencadenadas por integrinas. Se ha propuesto que la agregación de FAK con integrinas y proteínas del citoesqueleto en contactos focales es responsable de la activación de FAK. Resultados recientes de varios enfoques diferentes han mostrado que la señalización de integrinas a través de FAK conduce a un aumento de la migración celular sobre fibronectina 0 así como posiblemente la regulación de la proliferación y supervivencia celular. JL Guan (1997 ago. sep.) , Int J Siochem Cell Siol., 29 (8-9) :1085-96. La interacción con integrina y cinasa de adhesión focal (FAK) regula la adhesión de células cancerosas y la invasión en la matriz extracelular (ECM) . Además, la fosforilación de FAK se correlaciona con el aumento de la movilidad y la invasión celular. La adhesión y propagación de células cancerosas en una variedad de proteínas de ECM, incluyendo colágeno de tipo IV, conduce a un aumento de la fosforilación de tirosina y activación de FAK. H Sawai, et al. (2005) , Molecular Cancer, 4:37.

El documento WO 2004/002410 da a conocer compuestos de N-óxido de piridina 2, 4-disustituida de fórmula (1) a continuación:

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que son útiles como inhibidores de transcriptasa inversa de VIH.

El documento US 2005/090515 da a conocer derivados de pirimidina de fórmula (1) a continuación:

(1)

También se describen procedimientos para su fabricación, composiciones farmacéuticas y su uso como inhibidores de serina/treonina cinasa dependiente de ciclina (COK) y cinasa de adhesión focal (FAK) .

El documento W02008/051547 da a conocer compuestos de fórmula I o 11 a continuación:

Se da a conocer que los compuestos de fórmula I o 11 tienen actividad inhibidora de ALK y/o c-Met, y pueden usarse para tratar trastornos proliferativos.

Sumario Una realización de la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (1) :

(1)

en la que:

R1 y R2 son cada uno independientemente un sistema de anillos de 5-12 miembros monocíclico, bicíclico o policíclico, aromático o parcialmente aromático en el que cada sistema de anillos comprende independientemente 03 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, S, S (O) y S (0) 2, y cada sistema de anillos está sustituido con 0-5 sustituyentes seleccionados independientemente de Y;

en los que Y comprende halo, hidroxilo, ciano, tio, nitro, trifluorometilo, oxo, alquilo (C1-Ce) , alquenilo (C2-Ce) , alquinilo (C2-Ce) , alcoxilo, metilendioxilo, etilendioxilo, NH (R) , N (R) 2, SR, C (O) NH (R) , C (0) N (R) 2, RC (O) N (R) , C (0) C (0) NR2, C (O) C (O) OR, RC (O) O, ROC (O) , ROC (O) O, RC (O) , RS02, RS02-alquilo (C1-C3) , S02N (R) 2, N (R) S02R, urea que porta 0-3 R, arilo (CS-C1O) , heteroarilo (C2-C1O) , dihidroheteroarilo (C2-C1O) , tetrahidroheteroarilo (C2-C1O) , hexahidroheteroarilo (C2-C1O) , cicloalquilo mono o bicíclico (C3-C1O) , o mono o biciclo-heterociclilo (C2-C1O) , en los que cada R comprende independientemente hidrógeno o arilo sustituido o no sustituido o alquilo (C1-Ce) sustituido o no sustituido, o en los que dos grupos R tomados junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos forman junto con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico que comprende 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en N, O, S, S (O) y S (0) 2, y sustituidos con 0-3 grupos alquilo (C1-C3) , hidroxilo, hidroxialquilo (C1-C3) o alcoxi (C1-C3) -alquilo (C, -C3) ;

en los que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, dihidroheteroarilo, tetrahidroheteroarilo, hexahidroheteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo de Y o R, o ambos, puede estar sustituido adicionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, ciano, tio, nitro, trifluorometilo, oxo, alquilo (C1-Ce) , alquenilo (C2-Ce) , alquinilo (C2-Ce) , alcoxilo, metilendioxilo, etilendioxilo, NH (R) , N (R) 2, SR, C (O) NH (R) , C (0) N (R) 2, RC (O) N (R) , C (0) C (0) NR2, C (O) C (O) OR, RC (O) O, ROC (O) , ROC (O) O, RC (O) , RS02, RSÃ?2-alquilo (C1-C3) , S02N (R) 2, N (R) SÃ?2R, urea que porta 0-3 R, o con un arilo (Cs-C1O) , heteroarilo (C2-C1O) , dihidroheteroarilo (C2-C1O) , tetrahidroheteroarilo (C2-C1O) , hexahidroheteroarilo (C2-C1O) , cicloalquilo mono o bicíclico (C3-C1O) , o mono o bicicloheterociclilo (C2-C1O) sustituido o no sustituido;

X es un enlace o alquilo (C1-C3) que comprende 0-1 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en NR, O, S, S (O) y S (Ob en el que el alquilo (C1-C3) está sustituido con 0-1 grupos hidroxilo, halo, alcoxilo (C1-C3) , alquilamino (C1-C3) o dialquilamino (C1-C3b

R3es trifluorometilo;

o una sal, tautómero, solvato o hidrato del mismo.

Se proporciona un compuesto tal como el anterior, excepto porque R3 es trifluorometilo, halo, nitro o ciano para su uso en el tratamiento de cáncer.

Una realización de un compuesto de la invención es un derivado de 2, 4-diamino-piridina que porta un grupo halo, nitro, trifluorometilo o ciano en la posición 5 de la piridina, en el que los sustituyentes son tal como se especificaron anteriormente. A continuación se proporcionan ejemplos específicos. Puede usarse una realización de un 5 compuesto de la invención para inhibir la actividad de una proteína cinasa, tal como cinasa de adhesión focal (FAK) . Se sometieron a prueba la mayoría de los compuestos 1-123 tal como se muestra en la tabla 1 en un ensayo de FAK libre de células o celular, o ambos, y de los compuestos que se sometieron a prueba, todos mostraron concentraciones inhibidoras al 50% (CI50) de menos de 1 O ~M frente a cinasa de adhesión focal en el ensayo libre de células anterior, excepto para los compuestos 3 y 5 mostrados anteriormente en la tabla 1 que presentan valores de CI50 de más de 10 ~M; o mostraron una inhibición de más del 50% de FAK en el ensayo celular a concentraciones de 1 ~M; o ambos. Algunos de los compuestos no se han evaluado aún para determinar su actividad biológica.

En el presente documento se da a conocer un método de preparación de un compuesto de fórmula (1) que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (11) :

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y un compuesto de fórmula (111) :

(111)

en presencia de un complejo de metal de transición de valencia cero, durante tiempo suficiente y a una temperatura 20 suficiente para proporcionar un producto de fórmula (1) :

(1)

en la que Z comprende un grupo saliente y R\ R2 y R3 se definen en el presente documento. El complejo de metal de transición de valencia cero puede ser un complejo de paladio de valencia cero. El complejo de paladio de valencia cero puede comprender Pd2 (dba) a, y puede comprender adicionalmente un ligando de fosfina. El ligando de fosfina puede comprender Xantphos. El grupo saliente puede ser un grupo halo, tal como un grupo cloro.

También se da a conocer un método de preparación de un compuesto de fórmula (1) que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula (11) :

y un compuesto de fórmula (111) :

(111)

en presencia de un ácido, durante tiempo suficiente y a una temperatura suficiente para proporcionar un producto de fórmula (1) :

(1)

en la que Z comprende un grupo saliente y R1, R2 Y R3 se definen en el presente documento. Z puede ser un halo, tal como cloro. El ácido puede ser ácido clorhídrico acuoso y la reacción puede llevarse a cabo en n-butanol.

Descripción detallada de la invención Definiciones "Tratar" o "tratamiento" dentro del significado en el presente documento se refiere a un alivio de los síntomas asociados con un trastorno o una enfermedad, o inhibición de la progresión adicional o empeoramiento de esos síntomas, o prevención o profilaxis de la enfermedad o el trastorno. De manera similar, tal como se usa en el presente documento, una "cantidad eficaz" o una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la invención se refiere a una cantidad del compuesto que alivia, completamente o en parte, síntomas asociados con el trastorno o el estado, o detiene o ralentiza la progresión adicional o el empeoramiento de esos síntomas, o previene o proporciona profilaxis para el trastorno o el estado. En particular, una "cantidad... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (1) :

(1)

en la que:

R1 y R2 son cada uno independientemente un sistema de anillos de 5-12 miembros monocíclico, bicíclico o policíclico, aromático o parcialmente aromático en el que cada sistema de anillos comprende independientemente 0-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, 8, 8 (0) Y 8 (0) 2, Y cada sistema de anillos está sustituido con 0-5 sustituyentes seleccionados independientemente de Y;

en los que Y comprende halo, hidroxilo, ciano, tio, nitro, trifluorometilo, oxo, alquilo (Cr C6) , alquenilo (C2C6) , alquinilo (C2-C6) , alcoxilo, metilendioxilo, etilendioxilo, NH (R) , N (R) 2, 8R, C (O) NH (R) , C (0) N (R) 2, RC (O) N (R) , C (0) C (0) NR2, C (O) C (O) OR, RC (O) O, ROC (O) , ROC (O) O, RC (O) , R802, R802-alquilo (C1C3) , 802N (R) 2, N (R) 802R, urea que porta 0-3 R, arilo (CS-C10) , heteroarilo (C2-C1O) , dihidroheteroarilo (C2C1O) , tetrahidroheteroarilo (C2-C10) , hexahidroheteroarilo (C2-C10) , cicloalquilo mono o bicíclico (C3-C1O) , o mono-o biciclo-heterociclilo (C2-C1O) , en los que cada R comprende independientemente hidrógeno o arilo sustituido o no sustituido o alquilo (C1-C6) sustituido o no sustituido, o en los que dos grupos R tomados junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos forman junto con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico que comprende 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en N, O, 8, 8 (0) Y 8 (0) 2, Y sustituidos con 0-3 grupos alquilo (C1-C3) , hidroxilo, hidroxialquilo (C1-C3) o alcoxi (C1C3) -alquilo (C1-C3) ;

en los que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, dihidroheteroarilo, tetrahidroheteroarilo, hexahidroheteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo de Y o R, o ambos, puede estar sustituido adicionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, ciano, tio, nitro, trifluorometilo, oxo, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , alcoxilo, metilendioxilo, etilendioxilo, NH (R) , N (R) 2, 8R, C (O) NH (R) , C (0) N (R) 2, RC (O) N (R) , C (0) C (0) NR2, C (O) C (O) OR, RC (O) O, ROC (O) , ROC (O) O, RC (O) , R802, R802-alquilo (C1-C3) , 802N (R) 2, N (R) 802R, urea que porta 0-3 R, o con un arilo (CS-C 1O) , heteroarilo (C2-C1O) , dihidroheteroarilo (C2-C1O) , tetrahidroheteroarilo (C2-C1O) , hexahidroheteroarilo (C2-C1O) , cicloalquilo mono o bicíclico (C3-C1º) , o mono o biciclo-heterociclilo (C2-C1O) sustituido o no sustituido;

X es un enlace o alquilo (C1-C3) que comprende 0-1 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en NR, O, 8, 8 (0) Y 8 (0) 2, yen los que el alquilo (C1-C3) está sustituido con 0-1 grupos hidroxilo, halo, alcoxilo (C1-C3) , alquilamino (C1-C3) o dialquilamino (C1-C3) 2;

R3es trifluorometilo, halo, nitro o ciano;

o una sal, tautómero, solvato o hidrato del mismo para su uso en el tratamiento de cáncer.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R 1 se selecciona independientemente de fenilo, piridina, pirimidina, tiazol, oxazol, pirazol, triazol, imidazol, pirazina, piridazina, triazina, indol, 2, 3-dihidro-isoindol-1ºna o 3, 4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona, cualquiera de los cuales está sustituido con 0-3 grupos Y.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R2 se selecciona independientemente de fenilo, piridina, pirimidina, tiazol, oxazol, pirazol, triazol, imidazol, pirazina, piridazina, triazina, indol, 2, 3-dihidro-isoindol-1ºna o 3, 4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona, cualquiera de los cuales está sustituido con 0-3 grupos Y.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que X es un enlace o metileno.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que cualquiera o ambos de los sistemas de anillos de 5-12 miembros comprende un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que está sustituido con 0-3

sustituyentes Y.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que Y comprende en al menos una aparición un heterociclilo o

heteroarilo de 5 ó 6 miembros que está sustituido con 0-3 sustituyentes Y.

5 7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Y comprende en al menos una aparición un heterociclilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que está sustituido con 0-3 sustituyentes Y.

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Rl o R2 o ambos comprenden un grupo fenilo sustituido con

0-3 grupos Y.

9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Rl comprende un grupo fenilo sustituido con morfolino,

sustituido con 0-2 grupos Y adicionales.

10 10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 comprende heteroarilo o dihidroheteroarilo sustituido con

0-3 grupos Y.

11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que R3 es trifluorometilo, nitro, fluoro,

cloro, bromo o ciano.

12. Compuesto según la reivindicación 1, elegido de

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121,

123,

o una sal, solvato o hidrato, o una combinación de los mismos.

13. Compuesto de fórmula (1) :

(1)

en la que:

R1 y R2 son cada uno independientemente un sistema de anillos de 5-12 miembros monocíclico, bicíclico o policíclico, aromático o parcialmente aromático en el que cada sistema de anillos comprende independientemente 0-3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, S, S (O) y S (0) 2, y

cada sistema de anillos está sustituido con 0-5 sustituyentes seleccionados independientemente de Y;

en los que Y comprende halo, hidroxilo, ciano, tio, nitro, trifluorometilo, oxo, alquilo (C1-Ca) , alquenilo (C2Ca) , alquinilo (C2-Ca) , alcoxilo, metilendioxilo, etilendioxilo, NH (R) , N (R) 2, SR, C (O) NH (R) , C (0) N (R) 2, RC (O) N (R) , C (0) C (0) NR2, C (O) C (O) OR, RC (O) O, ROC (O) , ROC (O) O, RC (O) , RS02, RS02-alquilo (C1C3) , S02N (R) 2, N (R) S02R, urea que porta 0-3 R, arilo (CS-C1O) , heteroarilo (C2-C1O) , dihidroheteroarilo (C215 C1O) , tetrahidroheteroarilo (C2-C1O) , hexahidroheteroarilo (C2-C1O) , cicloalquilo mono o bicíclico (C3-C1O) , o mono-o biciclo-heterociclilo (C2-C1O) , en los que cada R comprende independientemente hidrógeno o arilo sustituido o no sustituido o alquilo (C1-Ca) sustituido o no sustituido, o en los que dos grupos R tomados junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos forman junto con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico que comprende 0-2 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en N, O,

S, S (O) y S (0) 2, y sustituidos con 0-3 grupos alquilo (C1-C3) , hidroxilo, hidroxialquilo (C1-C3) o alcoxi (C1C3) -alquilo (C1-C3) ;

en los que cualquier alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, arilo, heteroarilo, dihidroheteroarilo, tetrahidroheteroarilo, hexahidroheteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo de Y o R, o ambos, puede estar

sustituido adicionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, ciano, tio, nitro,

trifluorometilo, oxo, alquilo (C1-CS) , alquenilo (C2-CS) , alquinilo (C2-CS) , alcoxilo, metilendioxilo, etilendioxilo,

NH (R) , N (R) 2, SR, C (O) NH (R) , C (0) N (R) 2, RC (O) N (R) , C (0) C (0) NR2, C (O) C (O) OR, RC (O) O, ROC (O) ,

ROC (O) O, RC (O) , RS02, RS02-alquilo (C1-C3) , S02N (R) 2, N (R) S02R, urea que porta 0-3 R, o con un arilo

5 (CS-C1O) , heteroarilo (C2-C1O) , dihidroheteroarilo (C2-C1O) , tetrahidroheteroarilo (C2-C1O) , hexahidroheteroarilo

(C2-C1O) , cicloalquilo mono o bicíclico (C3-C1O) , o mono o biciclo-heterociclilo (C2-C1O) sustituido o no

sustituido;

X es un enlace o alquilo (C1-C3) que comprende 0-1 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en

NR, O, S, S (O) y S (0) 2, yen los que el alquilo (C1-C3) está sustituido con 0-1 grupos hidroxilo, halo, alcoxilo

10 (C1-C3) , alquilamino (C1-C3) o dialquilamino (C1-C3b

R3 es trifluorometilo;

o una sal, tautómero, solvato o hidrato del mismo.

14. Compuesto según la reivindicación 13, que es un compuesto de fórmula

6;

o una sal del mismo.

15. Compuesto según la reivindicación 13, que es un compuesto de fórmula 53;

o una sal del mismo.

16. Compuesto según la reivindicación 13, que es un compuesto de fórmula 76;

o una sal del mismo.

17. Compuesto según la reivindicación 13, que es un compuesto de fórmula 87;

o una sal del mismo.

18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 13-17 para su uso como compuesto farmacéutico.

19. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-17.

20. Composición farmacéutica según la reivindicación 19, que comprende además un excipiente adecuado.

21. Composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 13-17.