Derivados de triazol como ligandos de receptores Gaba.

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

A es -CH2-O-,

o -CH≥CH-;

X es S o CH;

Y es O, NR9 o CR9, con la condición de que si X es S, entonces Y sea CR9 y si X es CH, entonces Y sea O o NR9;

u, v representan en cada caso un enlace sencillo o un doble enlace, con la condición de que u y v no sean ambos dobles enlaces y no sean ambos enlaces sencillos;

R1, R2 son alquilo, arilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 halógenos o heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 halógenos, en los que uno de R1 y R2 es alquilo;

R3 es halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, nitro, -C(O)R4 o -C(O)NR5R6;

R4 es H, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi o ariloxi;

R5 es H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, -(CH2)n-cicloalquilo, -(CH2)n-heterocicloalquilo, -(CH2)n-arilo, -(CH2)nheteroarilo, -(CH2)m-NR7R8, o -(CH2)m-OR7, dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, o alcoxi;

R6 es H, alquilo, o es alquileno junto con R9;

o R5 y R6 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo;

R7, R8 son con independencia H, alquilo o arilo;

R9 es H, alquilo, o R9 es alquileno junto con R6;

n es un número entero de 0 a 6;

m es un número entero de 2 a 6;

y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Derivados de triazol como liaandos de receptores Gaba

La presente invención se refiere a compuestos de triazol, que tienen afinidad y selectividad para el receptor de GABA A a5, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos.

La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I):

en la que A, X, Y, u, v, R\ y R^ tienen los significados descritos a continuación y en las reivindicaciones, y a las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los receptores del principal neurotransmisor inhibidor, el ácido gamma-aminobutírico (GABA), se dividen en dos grupos principales: (1) los receptores de GABA A, que pertenecen al grupo más amplio de canales iónicos controlados por ligandos y (2) los receptores de GABA B, que pertenecen al grupo de receptores unidos a la proteína G. El complejo de receptor de GABA A, que es un polímero de proteína heteropentamérica unida a membrana, se compone principalmente de las subunidades a, [3 y y. Hasta el momento presente se han clonado y secuenciado un total de 21 subunidades de receptores de GABA A. Se necesitan tres tipos de subunidades (a, B y y) para construir los receptores de GABA A recombinantes, que imitan en alto grado las funciones bioquímicas, electrofísicas y farmacológicas de los receptores de GABA A nativos, obtenidos de células cerebrales de mamíferos. Existen indicios muy fundados de que el sitio de fijación de la benzodiazepina está situado entre las subunidades a y y. Entre los receptores GABA A recombinantes, el a1B2y2 ¡mita muchos efectos de los subtipos clásicos de receptores de benzodiazepina de tipo I (BzR), mientras que los canales iónicos a2B2y2, a3B2y2 y ct5B2y2 se denominan BzR de tipo II (R.M. McKernan, P.J. Whiting, en: Recombinant Cell Surface Receptors: Focal Point for Therapeutic Intervention, M.J. Browne (coord ), capítulo 8, 155-173, 1997, R.G. Landes Co., Austin, TX).

McNamara y Skelton han demostrado (Psychobiology 21_, 101-108, 1993) que el agonista inverso B-CCM de receptor de benzodiazepina mejora el aprendizaje espacial en el laberinto de agua de Morris. Sin embargo, el B- CCM y otros agonistas inversos de receptores de benzodiazepina convencionales son proconvulsivos o convulsivos, lo cual impide su utilización como agentes mejoradores de conocimiento en los humanos. Además, estos compuestos no son selectivos de las subunidades de receptores de GABA A, mientras que un agonista inverso parcial o total de un receptor de GABA A a5, que esté relativamente faltado de actividad en los sitios de fijación de los receptores de GABA A a1 y/o a2 y/o a3, podrá utilizarse para fabricar un medicamento que sea útil para mejorar la cognición y presente una actividad proconvulsiva reducida o nula. Es posible además utilizar los agonistas inversos de GABA A a5 que no estén libres de actividad en los sitios de fijación de los receptores de GABA A c<1 y/o a2 y/o a3 pero que sean funcionalmente selectivos de las subunidades que contienen el a5. Con todo, son preferidos los agonistas inversos que son selectivos de las subunidades GABA A a5 y además están relativamente exentos de actividad para los sitios de fijación de los receptores de GABA A a1, a2 y a3.

Se ha publicado bibliografía técnica que establece un vínculo entre las subunidades GABA A a5 y el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de varias enfermedades del sistema nervioso central (Neuroscience Letts. 381. 108-13, 2005; Neuropsychobiology 43(3), 141-44, 2001; Amer. J. Med. Genetics 131B. 51-9, 2004; Autism 11(2), 135^7, 2007; Investigación Clínica 48, 529-41, 2007; Nature Neuroscience 10, 411-13, 2007; Neuroscience Letts. 433. 22-7, 2008; y Cell 135, 549-60, 2008).

Las patentes EP 0 229 011 A1, WO 00/27849 A2, WO 2009/071477 A1 así como la US 6 476 030 B1 son documentos que definen el estado general de la técnica, que no se considera que tenga una relevancia particular.

Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, la obtención de los compuestos recién mencionados, los medicamentos que los contienen y su fabricación así como el uso de los compuestos recién mencionados para el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con el receptor del GABA A a5. Los compuestos de la presente invención son con preferencia agonistas inversos del GABA A a5.

R

(9

Los compuestos de la presente Invención y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen una gran afinidad y selectividad para con el receptor GABA A a5 y pueden utilizarse solos o en combinación con otros fármacos como ¡ntenslflcadores cognltlvos o para el tratamiento o la prevención de los trastornos neurológlcos agudos y/o crónicos, los trastornos cognltlvos, la enfermedad de Alzheimer, los déficits de memoria, la esquizofrenia, los síntomas positivos, negativos y/o cognltlvos asociados con la esquizofrenia, los trastornos bipolares, el autismo, el síndrome de Down, la neuroflbromatosls de tipo I, los trastornos del sueño, los trastornos del ritmo circadiano, la esclerosis lateral amlotróflca (ALS), la demencia causada por el SIDA, los trastornos pslcótlcos, el trastorno psicòtico Inducido por las drogas, los trastornos de ansiedad, el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de pánico, el trastorno de la alucinación, los trastornos obseslvo/compulslvos, el trastorno de estrés agudo, las adicciones a las drogas, los trastornos locomotores, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de piernas Inquietas, los trastornos de deficiencia cognitiva, la demencia de Infarto múltiple, los trastornos del humor, la depresión, los estados patológicos neuropslqulátrlcos, la psicosis, el trastorno de déficit de atenclón/hlperactlvldad, el dolor neuropàtico, la apoplejía y los trastornos de atención.

A menos que se Indique otra cosa, todos los términos técnicos y científicos que se emplean aquí tienen el mismo significado que se acepta normalmente entre los expertos del ámbito, al que pertenece esta Invención. Aunque pueden aplicarse métodos y emplearse materiales similares o equivalentes a los aquí descritos para la práctica o la comprobación de la Invención, los métodos y materiales adecuados se describen a continuación.

La nomenclatura empleada en esta solicitud se basa en la nomenclatura sistemática de la IUPAC, a menos que se Indique otra cosa.

Cualquier valencia libre que aparezca en un átomo de carbono, de oxígeno, de azufre o de nitrógeno de las estructuras de esta Invención Indica la presencia de un hidrógeno, a menos que se defina de otro modo.

Las siguientes definiciones empleadas en la presente descripción se aplican con Independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Se contempla que las definiciones aquí descritas pueden adjuntarse para formar combinaciones químicamente relevantes, p. ej. "heteroclcloalqull-arilo", "haloalquil-heteroarilo", "aril- alqull-heteroclcloalqullo" o "alcoxl-alqullo". El último miembro de la combinación es un resto que está sustituido en orden inverso por los demás miembros de la combinación.

El término "opcional" u "opcionalmente" Indica que el acontecimiento o circunstancia mencionado a continuación puede ocurrir pero no necesariamente y que la descripción incluye los casos en los que el acontecimiento o la circunstancia ocurren y los casos en los que no.

El término "sustltuyente" Indica un átomo o grupo de átomos que reemplaza a un átomo de hidrógeno de la molécula original.

El término "sustituido" Indica que el grupo o resto especificado lleva uno o más sustituyentes. Si un grupo cualquiera puede llevar múltiples sustituyentes y se aporta un gran número de sustituyentes posibles, entonces los sustituyentes se eligen con independencia entre sí y no necesariamente serán ¡guales. El término "sin sustituir" Indica que el grupo especificado no lleva sustituyentes. El término "opcionalmente sustituido" indica que el grupo especificado está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, elegidos con independencia entre el grupo de los sustituyentes posibles. Cuando se indica el número de sustituyentes, el término "uno o más" indica desde un sustituyente hasta el número máximo de sustituyentes posibles, es decir, la sustitución de un átomo de hidrógeno o la sustitución de todos los átomos de hidrógeno por sustituyentes.

El término "compuesto(s) de esta invención" y "compuesto(s) de la presente invención" indica los compuestos de la fórmula (I) y los estereoisómeros, los tautómeros, los solvatos y las sales (p. ej. las sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" indica las sales... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I):

(0

en la que:

A es -CH2-O-, o -CH=CH-;

X es S o CH;

Y es O, NR^ o CR^, con la condición de que si X es S, entonces Y sea CR^ y si X es CH, entonces Y sea O o NR^; u, v representan en cada caso un enlace sencillo o un doble enlace, con la condición de que u y v no sean ambos dobles enlaces y no sean ambos enlaces sencillos;

R\ R^ son alquilo, arilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 halógenos o heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 halógenos, en los que uno de R^ y R^ es alquilo;

R^ es halógeno, ciano, alquilo, haloalquilo, nitro, -C(0)R" o -C(0)NR^R^;

R" es H, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi o ariloxi;

R^ es H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo -(CH2)n-cicloalquilo, -(CH2)n-heterocicloalquilo, -(CH2)n-arllo, -(CH2)n- heteroarilo, -(CH2)m-NR^R^, o -(CH2)m-OR , dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por halógeno, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, o alcoxi;

R^ es H, alquilo, o es alquileno junto con R^;

o R^ y Rejunto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo;

R^, R^ son con independencia H, alquilo o arilo;

R^ es H, alquilo, o R^ es alquileno junto con R^; n es un número entero de 0 a 6; m es un número entero de 2 a 6; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es S, Y es CR^, u es un enlace sencillo y v es un doble

enlace; o X es CH, Y es O, u es un doble enlace y v es un enlace sencillo; o X es CH, Y es NR , u es un doble

enlace y v es un enlace sencillo.

3. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2, en los que R^ es alquilo; y R^ es arilo o arilo sustituido por un halógeno.

4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 2, en los que R^ es alquilo; y R^ es arilo, arilo sustituido por un halógeno, heteroarilo o heteroarilo sustituido por un halógeno.

5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en los que R^ es -C(0)NR^R^.

6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, en los que R^ es alquilo o heterocicloalquilo opclonalmente sustituido por alquilo.

7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, en los que R^ es H.

8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en los que R^ es H o metilo.

9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, elegidos entre el grupo formado por:

(tetrahidropiran-4-¡l)-am¡da del ácido 3-[5-(4-fluor-fenll)-3-met¡l-3H-[1,2,3]triazol-4-¡lmetox¡]-¡soxazol-5-carboxílico; (tetrahidropiran-4-¡l)-am¡da del ácido 5-[5-(4-fluor-fenil)-3-metil-3H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡lmetoxl]-2-met¡l-2H-p¡razol-3- carboxíllco;

(tetrahldroplran-4-¡l)-am¡da del ácido 5-[3-(4-fluor-fenil)-5-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-¡lmetox¡]-2-met¡l-2H-pirazol-3- carboxíllco;

morfolin-4-llamida del ácido 5-[3-(4-fluor-fenll)-5-met¡l-3H-[1,2,3]triazol-4-¡lmetox¡]-2-met¡l-2H-pirazol-3-carboxíl¡co; (3-metlloxetan-3-ll)-am¡da del ácido 5-[3-(4-fluor-fenil)-5-metil-3H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡lmetoxi]-2-met¡l-2H-pirazol-3- carboxílico;

isopropilamida del ácido 2-{((E)-2-[5-(4-fluor-fenil)-3-metil-3H-[1,2,3]tr¡azol-4-i!]-v¡n¡l}-4-met¡l-tiazol-5-carboxíl¡co;

(tetrah¡drop¡ran-4-¡l)-am¡da del ácido 2-{((E)-2-[5-(4-fluor-fen¡l)-3-met¡l-3H-[1,2,3]trlazol-4-¡l]-v¡nll}-4-met¡l-t¡azol-5- carboxílico;

(tetrahldro-

p¡ran-4-¡l)-am¡da del ácido 2-{((E)-2-[3-(4-fluor-fenll)-5-met¡l-3H-[1,2,3]tr¡azol-4-¡l]-v¡n¡l}-4-met¡l-t¡azol-5-carboxíl¡co; ¡sopropllamlda del ácido 2-{((E)-2-[3-(4-fluor-fenll)-5-metll-3H-[1,2,3]trlazol-4-¡l]-v¡n¡l}-4-met¡l-tlazol-5-carboxíl¡co; ¡sopropllamlda del ácido 4-metll-2-[(E)-2-(3-met¡l-5-p¡rld¡n-2-¡l-3H-[1,2,3]trlazol-4-¡l)-v¡nll]-t¡azol-5-carboxíl¡co; (tetrahldroplran-4-¡l)-am¡da del ácido 4-metll-2-[(E)-2-(3-met¡l-5-p¡rld¡n-2-¡l-3H-[1,2,3]trlazol-4-ll)-v¡n¡l]-t¡azol-5- carboxíllco; y

las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

10. Un proceso de obtención de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que consiste en:

a) la reacción de un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (III) para formar un compuesto de la fórmula (!'), en la que A es -CH2-O-

N-y HO^ Jy

ííil)

o

b) la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula (V) para generar un compuesto de la fórmula (VI) y la posterior reacción de un compuesto de la fórmula (VI) para formar un compuesto de la fórmula (I") en la que A es -CH=CH-

en las que X, Y, u, v, R\ y R^ tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9.

11. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

12. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 para el uso de sustancias terapéuticamente activas.

13. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 para el tratamiento o la prevención de los trastornos neurológlcos agudos y/o crónicos, los trastornos cognltlvos, la enfermedad de Alzheimer, los déficits de memoria, la esquizofrenia, los síntomas positivos, negativos y/o cognltlvos asociados con la esquizofrenia, los trastornos bipolares, el autismo, el síndrome de Down, la neurofibromatosis de tipo I, los trastornos del sueño, los trastornos del ritmo circadiano, la esclerosis lateral amlotróflca (ALS), la demencia causada por el SIDA, los trastornos pslcótlcos, el trastorno psicòtico Inducido por las drogas, los trastornos de ansiedad, el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de pánico, el trastorno de la alucinación, los trastornos obseslvo/compulslvos, el trastorno de estrés agudo, las adicciones a las drogas, los trastornos locomotores, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de piernas Inquietas, los trastornos de deficiencia cognitiva, la demencia de Infarto múltiple, los trastornos del humor, la depresión, los estados patológicos neuropslqulátrlcos, la psicosis, el trastorno de déficit de atenclón/hlperactlvldad, el dolor neuropàtico, la apoplejía y los trastornos de atención o para el uso de ¡ntenslflcadores cognltlvos.