Derivados de pirrolina contra la liberación en las células del factor de necrosis tumoral, sus métodos de preparación y sus usos.

Un compuesto de Fórmula (I) o su sal o hidrato farmacéuticamente aceptable,

**Fórmula**

en donde

uno de A y B representa CO, y el otro de A y B representa CO o CH2;

D representa S;

R1 representa H, o uno o dos casos iguales o diferentes de F, Br, alquilhidrocarbilo C1-4, OH, O-alquilhidrocarbilo C1- 4, NO2, NHC(O)-alquilhidrocarbilo C14, NH2, NH(alquilhidrocarbilo C1-4) o N(alquilhidrocarbilo C14)2;

R2 en cada caso representa F, CF3, H o alquilhidrocarbilo C14;

R3 en cada caso representa F, Cl, OH, CH(OH)-alquilhidrocarbilo C14, O-alquilhidrocarbilo C1-4, NHC(O)- alquilhidrocarbilo C1-4, NH2, NH(alquilhidrocarbilo C1-4), N(alquilhidrocarbilo C1-4)2, C(O)O-alquilhidrocarbilo C14, C(O)NH2, C(O)NH(alquilhidrocarbilo C1-4), C(O)N(alquilhidrocarbilo C14)2, C(O)NHOH, C(O)NH (O-alquilhidrocarbilo C1-4), C(O)-alquilhidrocarbilo C1-4, S(O)-alquilhidrocarbilo C1-4, SO2-alquilhidrocarbilo C14, SO2NH-alquilhidrocarbilo C1-4, NHSO2alquilhidrocarbilo C1-4, O2C-alquilhidrocarbilo C1-4, NHC(O)-alquilhidrocarbilo C14, CN, CH≥NOH, CH≥N(O-alquilhidrocarbilo C1-4), C(alquilhidrocarbilo C14)≥NOH, C(alquilhidrocarbilo C1-4)≥ N(O-alquilhidrocarbilo C14), CH≥NCN, CH≥NC(O)-alquilhidrocarbilo C1-4, CH≥C(CN)2, CH≥CHNO2, C(≥NH) NH(alquilhidrocarbilo C1-4), C(alquilhidrocarbilo C14)≥NCN, C(alquilhidrocarbilo C1-4)≥NC(O)-alquilhidrocarbilo C14, C(alquilhidrocarbilo C1- 4)≥C(CN)2 o C(alquilhidrocarbilo C14)≥CHNO2;

R4 representa H, alquilhidrocarbilo C1-8 o (CH2)nAr-R5;

R5 representa H, 1 a 4 F iguales o diferentes, CF3, CN, Cl, alquilhidrocarbilo C14, OH, O-alquilhidrocarbilo C1-4, NHC(O)-alquilhidrocarbilo C14, NH2, NH(alquilhidrocarbilo C1-4), N(alquilhidrocarbilo C14)2, C(O)O-alquilhidrocarbilo C1-4, OOC-alquilhidrocarbilo C14, C(O)NH2, C(O)NH(alquilhidrocarbilo C1-4), C(O)N(alquilhidrocarbilo C14)2, C(O)- alquilhidrocarbilo C1-4, S(O)-alquilhidrocarbilo C1-4, SO2-alquilhidrocarbilo C1-4, O2C-alquilhidrocarbilo C1-4, E o W- (CH2)|E;

Ar y E independientemente representan un anillo hidrocarbonado de 4 a 8 miembros seleccionado entre ciclopentantilo, ciclohexilo o un heterociclilo de Fórmula (VI), en donde G representa O, S o NR6; Y representa 1,2- etilideno, 1,3-propilideno, 1,4-butileno, 1,5-pentileno, 1,6-hexilideno, CH2OCH2, CH2SCH2 o CH2NR7CH2, y R6 y R7 independientemente representan H o alquilhidrocarbilo C1-4; o Ar y E independientemente representan un anillo aromático que contiene 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre fenilo, naftaílo, piridilo, pirimidinilo, tiofeno, furilo, indolilo, isoindolilo, benzotiofenilo, benzofurilo o un compuesto de Fórmula (III), Fórmula (IV) o Fórmula (V), en donde X representa O o S;**Fórmula**

Derivados de pirrolina contra la liberación en las células del factor de necrosis tumoral, sus métodos de preparación y sus usos La invención se refiere a derivados de pirrolina-diona que inhiben la liberación del factor de necrosis tumoral (TNF) en las células, un método para su preparación, y un método para usarlos como agentes farmacéuticos.

El factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) es una citocina, principalmente producida por macrófagos mononucleares. Causa inflamación, fiebre, disfunción cardiovascular, hemorragia, coagulación sanguínea y una serie de reacciones agudas similares a la infección aguda y choque cuando se administra a seres humanos y animales. Asimismo, los niveles excesivos o descontrolados de TNFα en animales o seres humanos a menudo indican una de las siguientes enfermedades:

1) Endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico (Tracey et al., Nature 330, 662-4 1987; Hinshaw et al., Circ Shock

30, 279-92 (1990) ) ;

2) Caquexia (Dezube et al., Laucet, 335 (8690) , 662 (1990) ) ; o 3) Síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS) (Millar et al., Laucet 2 (8665) , 712-714 (1989) ) .

El TNFα también cumple una función importante en enfermedades de resorción ósea, incluida artritis (Betolinni et al., Nature 319, 516-8 (1986) ) . Asimismo, los experimentos in vitro e in vivo han demostrado que el TNFα puede estimular la resorción ósea, estimulando la formación y activación de osteoclastos, y que puede resistir la formación de tejido óseo.

En la actualidad, la enfermedad más comúnmente vinculada a TNFα liberado por tumores y tejido hospedante es la hipercalcemia, que está muy asociada a tumores malignos (Calci. Tissue Int. (US) 46 (Supl.) , S3-10 (1990) ) . También se ha observado que la respuesta inmunitaria está muy asociada a un aumento de la concentración sérica de TNFα en pacientes después del trasplante de médula ósea (Holler et al., Blood, 75 (4) , 1011-1016 (1990) ) .

La malaria de tipo troncoencefálica por síndrome neurogénico hiperagudo fatal, el tipo de malaria más peligroso, también está vinculado a altos niveles sanguíneos de TNFα. Cuando ocurre esta clase de malaria, los niveles de TNFα en el suero se relacionan directamente con la enfermedad, que por lo general ocurre durante un ataque agudo de malaria en los pacientes (Grau et al., N. Engl. J. Med. 320 (24) , 1586-91 (1989) ) .

El TNFα también cumple una función importante en la neumonía crónica. El almacenamiento de partículas que contienen silicio puede causar silicosis. La silicosis es un tipo de insuficiencia respiratoria progresiva, que resulta de la fibrosis de los tejidos pulmonares. En un modelo patológico animal, un anticuerpo de TNFα puede bloquear completamente el progreso de la fibrosis pulmonar en ratones causada por polvo de sílice (Pignet et al., Nature, 344:245-7 (1990) ) . También se descubrió que los niveles de TNFα son anormalmente altos en suero de animales con fibrosis pulmonar causada por polvo de sílice o amianto en experimentos animales (Bissonnette et al., Inflammation 13 (3) , 329-339 (1989) ) .

Las investigaciones patológicas revelan que los niveles de TNFα en tejidos pulmonares de pacientes con sarcoidosis pulmonar son muchos mayores que los de gente sana (Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115 (1) , 36-42 (1990) ) . Esto indica que el inhibidor de TNFα puede tener una gran importancia en el tratamiento de enfermedades pulmonares crónicas y lesión pulmonar.

Un motivo de inflamación que ocurre en el paciente con lesión por reperfusión puede consistir en niveles anormales de TNFα, y el TNFα se considera la principal causa de que induce a lesión del tejido causada por isquemia (Uadder et al., PNAS 87, 2643-6 (1990) ) .

Además, se ha demostrado que el TNFα puede comenzar la replicación retrovírica que comprende aquella del VIH-1 (Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 86, 5974-8 (1989) ) . Las células T necesitan activarse antes de que el VIH las invada. Una vez activadas, las células T son infectadas por el virus (VIH) , esas células T deben permanecer en un estado activado para que los genes del virus VIH sean capaces de expresarse y/o replicarse exitosamente. Las citocinas, especialmente TNFα, cumplen una función importante en el proceso de expresión de proteínas del VIH o replicación vírica regulada por células T. Por lo tanto, la inhibición de la producción de TNFα puede a su vez inhibir la replicación del VIH en células T (Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 87, 782-5 (1990) ; Monto et al., Blood 79, 2670 (1990) ; Poll et al., AIDS Res. Human Retrovirus, 191-197 (1992) ) .

cAMP puede regular muchas funciones de las células, tales como la respuesta a inflamación, que comprende asma e inflamación (Lome y Cheng, Drugs of the futune [sic], 17 (9) , 799-807, 1992) . Cuando ocurre inflamación, el aumento en la concentración de cAMP en glóbulos blancos inhibe la activación de glóbulos blancos, y luego libera los factores reguladores de inflamación, incluido el TNFα como para exacerbar la inflamación en los pacientes. En consecuencia, la inhibición de la liberación de TNFα puede reducir las enfermedades inflamatorias, incluido el asma.

Yu Yanyan et al han descubierto que el TNFα cumple una función importante en el proceso de necrosis hepática en pacientes con hepatitis vírica. (Yu Yanyan etc., Chinese Journal of Internal Medicine 1996, 35:28-31) . Esto indica que los inhibidores de TNFα pueden cumplir una gran función en el tratamiento de enfermedad hepática crónica y lesión hepática.

Li Yingxu et al han descubierto que aumentan los niveles de síntesis y segregación de los factores de necrosis tumoral en monocitos de sangre periférica de pacientes con enfermedad hepática crónica, lo que induce la segregación de otras citocinas (por ejemplo, IL-1β, IL-6 e IL-8) . Todas estas citocinas, incluidos los factores de necrosis tumoral, están implicadas en el proceso de lesión de los hepatocitos (Journal of Qiqihar Medical Colleg, 22 (10) :1119-1120, 2001) . Los resultados de sus estudios coinciden con las conclusiones de Yoshioka, et al. (Hepatology, 1989, 10:769-777) y Wang Xin, et al. (Chinese Journal of Infectious Diseases, 1997, 15 (2) : 85-88) . También se ha demostrado que la talidomida, un inhibidor de TNFα, es capaz de inhibir la segregación de TNFα de monocitos en la sangre periférica de pacientes con hepatitis, lo que establece un fundamento para la aplicación de inhibidores de TNFα en el tratamiento de hepatitis, cirrosis y cáncer de hígado.

Al promover la biosíntesis y la liberación de citocinas inflamatorias (Abboud H.E. Kidney Int. 1993, 43: 252-267) , aumentar la expresión de moléculas de adhesión celular (Egido J. et al, Kidney Int. 1993, 43 (supl 39) : 59-64) y estimular la biosíntesis y liberación de prostaglandina G2 (PGG2) y el factor activador de plaquetas (PAF) (Cammusi G. et al, Kidney Int., 43 (supl 39) : 32-36) , el TNFα puede inducir una serie de respuestas inflamatorias, incluida la agregación y adhesión de células inflamatorias, aumentar la dilatación y la permeabilidad de los capilares sanguíneos, inducir la fiebre, aumentar la cantidad de granulocitos neutrofílicos en la circulación sanguínea y cambiar la hemodinamia. Todo esto puede provocar lesión de las células renales. Muchos estudios han indicado que el oTNFα cumple una función importante en la ruptura y el deterioro de nefritis.

El TNFα está implicado en la regulación de las funciones inmunitarias mediante la activación de macrófagos, estimulación inmunológica de proliferación de linfocitos T, regulando la diferenciación de linfocitos B y potenciando la citotoxicidad de los linfocitos citolíticos naturales (NK) . Por consiguiente, reducir los niveles de TNFα y/o aumentar los niveles de cAMP constituye una forma eficaz de tratamiento de muchas enfermedades inflamatorias, infecciosas, inmunitarias o de tumores malignos, incluidas, aunque sin limitarse a ello, choque septicémico, choque endotóxico, choque hemodinámico, síndrome septicémico, lesión por reperfusión post-isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo inmunitario de trasplante, cáncer, enfermedad autoinmunitaria, infección oportunista en sida, atritis reumotidea (RA) , hepatitis, nefritis, espondilitis reumatoidea, etc.

En los últimos años, los anticuerpos de TNFα han hecho importantes avances en el tratamiento clínico de la artritis, y se convirtieron en el fármaco principal e indispensable para el tratamiento de la artritis. No obstante, los fármacos de anticuerpos tienen desventajas tales como... [Seguir leyendo]

Un compuesto de Fórmula (I) o su sal o hidrato farmacéuticamente aceptable,

** (Ver fórmula) **

en donde uno de A y B representa CO, y el otro de A y B representa CO o CH2;

D representa S;

R1 representa H, o uno o dos casos iguales o diferentes de F, Br, alquilhidrocarbilo C1-4, OH, O-alquilhidrocarbilo C14, NO2, NHC (O) -alquilhidrocarbilo C14, NH2, NH (alquilhidrocarbilo C1-4) o N (alquilhidrocarbilo C14) 2;

R2 en cada caso representa F, CF3, H o alquilhidrocarbilo C14;

R3 en cada caso representa F, Cl, OH, CH (OH) -alquilhidrocarbilo C14, O-alquilhidrocarbilo C1-4, NHC (O) alquilhidrocarbilo C1-4, NH2, NH (alquilhidrocarbilo C1-4) , N (alquilhidrocarbilo C1-4) 2, C (O) O-alquilhidrocarbilo C14, C (O) NH2, C (O) NH (alquilhidrocarbilo C1-4) , C (O) N (alquilhidrocarbilo C14) 2, C (O) NHOH, C (O) NH (O-alquilhidrocarbilo C1-4) , C (O) -alquilhidrocarbilo C1-4, S (O) -alquilhidrocarbilo C1-4, SO2-alquilhidrocarbilo C14, SO2NH-alquilhidrocarbilo C1-4, NHSO2alquilhidrocarbilo C1-4, O2C-alquilhidrocarbilo C1-4, NHC (O) -alquilhidrocarbilo C14, CN, CH=NOH, CH=N (O-alquilhidrocarbilo C1-4) , C (alquilhidrocarbilo C14) =NOH, C (alquilhidrocarbilo C1-4) = N (O-alquilhidrocarbilo C14) , CH=NCN, CH=NC (O) -alquilhidrocarbilo C1-4, CH=C (CN) 2, CH=CHNO2, C (=NH) NH (alquilhidrocarbilo C1-4) , C (alquilhidrocarbilo C14) =NCN, C (alquilhidrocarbilo C1-4) =NC (O) -alquilhidrocarbilo C14, C (alquilhidrocarbilo C14) =C (CN) 2 o C (alquilhidrocarbilo C14) =CHNO2;

R4 representa H, alquilhidrocarbilo C1-8 o (CH2) nAr-R5;

R5 representa H, 1 a 4 F iguales o diferentes, CF3, CN, Cl, alquilhidrocarbilo C14, OH, O-alquilhidrocarbilo C1-4, NHC (O) -alquilhidrocarbilo C14, NH2, NH (alquilhidrocarbilo C1-4) , N (alquilhidrocarbilo C14) 2, C (O) O-alquilhidrocarbilo C1-4, OOC-alquilhidrocarbilo C14, C (O) NH2, C (O) NH (alquilhidrocarbilo C1-4) , C (O) N (alquilhidrocarbilo C14) 2, C (O) alquilhidrocarbilo C1-4, S (O) -alquilhidrocarbilo C1-4, SO2-alquilhidrocarbilo C1-4, O2C-alquilhidrocarbilo C1-4, E o W (CH2) |E;

Ar y E independientemente representan un anillo hidrocarbonado de 4 a 8 miembros seleccionado entre ciclopentantilo, ciclohexilo o un heterociclilo de Fórmula (VI) , en donde G representa O, S o NR6; Y representa 1, 2etilideno, 1, 3-propilideno, 1, 4-butileno, 1, 5-pentileno, 1, 6-hexilideno, CH2OCH2, CH2SCH2 o CH2NR7CH2, y R6 y R7 independientemente representan H o alquilhidrocarbilo C1-4; o Ar y E independientemente representan un anillo aromático que contiene 0 a 4 heteroátomos seleccionados entre fenilo, naftaílo, piridilo, pirimidinilo, tiofeno, furilo, indolilo, isoindolilo, benzotiofenilo, benzofurilo o un compuesto de Fórmula (III) , Fórmula (IV) o Fórmula (V) , en donde X representa O o S;

** (Ver fórmula) **

W representa O, S, NH o CH2; I representa 0, 1, 2, 3 o 4; m representa 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; n representa 0, 1, 2, 3 o 4; y 28

alquilhidrocarbilo C1-4 y alquilhidrocarbilo C1-8 .independientemente representan un alquilhidrocarbilo de cadena lineal o ramificada, y opcionalmente sustituido con F, CN, OH, COOH, C (O) NH2, NHC (O) R8, NR8R9, NHC (O) NH2, NHC (NH) NH2, OR8 o SR9, en donde R8 y R9 independientemente representan H o alquilhidrocarbilo C1-4.

El compuesto según la reivindicación 1, en el que W representa O.

El compuesto según la reivindicación 1, en el que I y n independientemente representan 0, 1 o 2.

El compuesto según la reivindicación 1, en el que m representa 1, 2 o 3.

El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa H, F, NO2, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, NHCOCH3, OH o OCH3.

El compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 representa H, F o CH3.

El compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 representa F, OH, CH (OH) CH3, CH (OH) CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH (CH3) 2, OCH2CH2CH3, C (O) CH3, C (O) CH2CH3, C (O) CH2CH2CH3, C (O) CH (CH3) 2, COOCH3, COOCH2CH3, COOCH2CH2CH3, COOCH (CH3) 2, S (O) CH3, S (O) CH2CH3, SO2CH3, SO2CH2CH3, C (O) NH2, C (O) NHCH3, C (O) NHCH2CH3, C (O) NHCH2CH2CH3, C (O) N (CH3) 2, C (O) NEt2, C (O) -1-piperidina, C (O) NHOH, C (O) NH (OMe) , C (O) NH (OEt) , CN, CH=NOH, CH=NOMe, CH=NOEt o CH=NCN.

El compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar y E independientemente representan fenilo, naftalilo, piridilo, pirimidinilo, tiofeno, furilo, indolilo, isoindolilo, benzo-tiofeno o benzofurilo.

El compuesto según la reivindicación 1, en el que R5 representa H, o entre 1 y 4 iguales o diferentes en cada caso de F, Cl, metilo, etilo, trifluorometilo, OH, OCH3, etoxi, isopropoxi, propoxi, butoxi, ciclopentiloxi, benciloxi, NHC (O) Me, NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, CN, COOCH3, COOCH2CH3, COOCH2CH2CH3, COOCH (CH3) 2, OOCCH3, OOCCH2CH3, C (O) NH2, C (O) NHCH3, C (O) NHCH2CH3, C (O) NHCH2CH2CH3 o C (O) N (CH3) 2.

Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, una enfermedad infecciosa, una enfermedad inmunitaria o un tumor maligno, tal como choque septicémico, choque endotóxico, choque hemodinámico, síndrome septicémico, lesión por reperfusión post-isquémica, malaria, infección micobacteriana, meningitis, psoriasis, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo de trasplante inmunitario, cáncer, enfermedad autoinmunitaria, infección oportunista en sida, eritema nudoso leproso, lupus eritematoso, lupus eritematoso resistente, síndrome de Behcet, ileítis regional, síndrome mielodisplásico, artritis reumatoidea, hepatitis, nefritis, espondilitis reumatoidea, mieloma múltiple, tumor de tiroides, cáncer de riñón, cáncer de próstata, linfoma, leucemia, cáncer de hígado, glioma cerebral, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de estómago y cáncer de mama.

Un método para preparar un compuesto según la reivindicación 1, en donde A representa CO, y B representa CH2; donde el método comprende las etapas de:

(1) poner en contacto un compuesto de Fórmula (VII) con un compuesto de Fórmula (IX) para obtener un compuesto de Fórmula (X) ,

** (Ver fórmula) **

en donde la definición de D, R1, R2, R3, R4 y m es la misma que aquella para la Fórmula (I) de la reivindicación 1, Z representa Cl, Br, I, Ms o Ts; y Q representa metilo o terc-butilo;

(2) hidrolizar el compuesto de Fórmula (X) para obtener un ácido correspondiente de Fórmula (XII)

** (Ver fórmula) **

y (3) deshidratar y ciclar el compuesto de Fórmula (XII) para obtener el compuesto de Fórmula (I) según la 5 reivindicación 1.

Un método para preparar el compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde A y B independientemente representan CO, donde el método comprende poner en contacto un compuesto de Fórmula (XIV) con un compuesto de Fórmula (IX) para obtener un compuesto intermedio, y luego deshidratar y ciclar el compuesto intermedio para dar el compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde las definiciones de 10 D y R1 son iguales que aquella para la Fórmula (I) de la reivindicación 1.

** (Ver fórmula) **

La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 10, en la que la composición comprende además un vehículo, excipiente, carga, disolvente, diluyente, colorante o adhesivo farmacéuticamente aceptable, y donde el modo de administración del compuesto de Fórmula (I) se selecciona entre administración gastrointestinal, administración oral, inyección intravenosa, inyección intraperitoneal, inyección dérmica, inyección intramuscular, administración intranasal, administración intraocular, administración por inhalación, administración rectal, administración por el aparato reproductor o absorción percutánea.