Derivados de oxadiazol y su uso como potenciadores de los receptores metabotrópicos de glutamato - 842.

Un compuesto que es 7-metil-5-(3-piperazin-1-ilmetil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2-(4-trifluorometoxibencil)-2,

3-dihidroisoindol-1-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, un hidrato de este, o una combinación de dicho compuesto, sal o hidrato.

Derivados de oxadiazol y su uso como potenciadores de los receptores metabotrópicos de glutamato - 842 FUNDAMENTOS

La presente invención se refiere a nuevos compuestos que funcionan como potenciadores de los receptores de glutamato, los métodos para su preparación, las composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia.

Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) constituyen una familia de receptores acoplados a la protelna de unión a GTP (proteína G) que son activados por el glutamato, y desarrollan funciones importantes en la actividad sinóptica en el sistema nervioso central, incluidos la plasticidad neural, el desarrollo neural y la neurodegeneración.

La activación de los mGluR en neuronas de mamíferos intactas provoca una o más de las siguientes respuestas: activación de la fosfolipasa C; incrementos en la hidrólisis de fosfoinosítidos (Pl); liberación del calcio intracelular; activación de la fosfolipasa D; activación o inhibición de la adenil ciclasa; incrementos o descensos en la formación de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc); activación de la guanilil ciclasa; incrementos en la formación de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc); activación de la fosfolipasa incrementos en la liberación del ácido araquidónico; e incrementos o descensos en la actividad de los canales iónicos dependientes del voltaje y del ligando (Schoepp et al., 1993, Trends Pharmacol. Sci., 14:13; Schoepp, 1994, Neurochem. Int., 24:439; Pin et al., 1995, Neuropharmacology 34:1; Bordi & Ugolini, 1999, Prog. Neurobiol. 59:55).

Se han identificado ocho subtipos de mGluR, los cuales se dividen en tres grupos en función de la similitud de la secuencia primaria, los ligamientos de la transducción de señales y su perfil farmacológico. El grupo-l incluye el mGluRI y el mGluR5, que activan la fosfolipasa C y la generación de una señal de calcio intracelular. Los mGluR del grupo-ll (mGluR2 y mGluR3) y el grupo-l11 (mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8) median una inhibición de la actividad de la adenilil ciclasa y los niveles de AMP cíclico. Como reseña, véase Pin et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 375:277- 294.

La actividad de los receptores de la familia mGluR está implicada en varios procesos normales del SNC de los mamíferos y estos son blancos importantes de los compuestos para el tratamiento de varios trastornos neurológicos y psiquiátricos. La activación de los mGluR es necesaria para la inducción de la potenciación del hipocampo a largo plazo y la depresión del cerebelo a largo plazo (Bashir et al., 1993, Nature, 363:347 ; Bortolotto et al., 1994, Nature, 368:740 ; Aiba et al., 1994, Cell, 79:365 ; Aiba et al., 1994, Cell, 79:377). Se ha demostrado que la activación de mGluR también desempeña una función en la nocicepción y la analgesia (Meller et al., 1993, Neuroreport, 4: 879, Bordi y Ugolini, 1999, Brain Res., 871:223). Además, se ha sugerido que la activación de mGluR desempeña una función moduladora en varios procesos normales diferentes incluidos la transmisión sinóptica, el desarrollo neuronal, la muerte neuronal apoptótica, la plasticidad sinóptica, el apredizaje espacial, la memoria olfativa, el control central de la actividad cardiaca, el despertar, el control motor y control del reflejo vestibulo-ocular (Nakanishi, 1994, Neuron 13: 1031; Pin et al., 1995, Neuropharmacology, supra\ Knopfel et al., 1995, J. Med. Chem., 38:1417).

Los avances recientes en la elucidación de las funciones neurofisiológicas de los mGluR han establecido estos receptores como blancos prometedores de los fármacos en la terapia de trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos y crónicos, y trastornos de dolor agudos y crónicos. Debido a la importancia fisiológica y patofisiológica de los mGluR, se necesitan nuevos fármacos y compuestos que puedan modular la función de los mGluR.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los inventores han identificado una clase de compuestos que modulan la función de los mGluR. En un aspecto, la invención proporciona un compuesto que es 7-Metil-5-(3-piperazin-1-ilmetil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-2-(4- tr¡fluorometoxibenc¡l)-2,3-d¡h¡dro¡so¡ndol-1-ona o una sal, un hidrato, o una combinación farmacéuticamente aceptable de estos:

La invención también proporciona procesos para la preparación del compuesto de la invención.

La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención junto con un portador o un excipiente farmacéuticamente aceptable; en otro aspecto, la invención proporciona el compuesto de la invención para el uso en un método para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos o psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato en un animal que requiere dicho tratamiento. El método comprende el paso de administrar al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende dicha cantidad.

La invención también proporciona el uso del compuesto de la invención, o un hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las afecciones mencionadas en la presente.

Además, la invención proporciona el compuesto de la invención, o un hidrato o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para usar en terapia.

Los compuestos descritos en la presente exhiben actividad como moduladores de los receptores metabotrópicos de glutamato y más particularmente exhiben actividad como potenciadores del receptor mGluR2. Se considera que los compuestos serán útiles en terapia como productos farmacéuticos, en particular, para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato.

Definiciones

A menos que se indique lo contrario en esta especificación, la nomenclatura usada en esta especificación generalmente sigue los ejemplos y reglas establecidos en Nomenclature ofOrganic Chemistry, Secciones A, B, C, D, E, F y H, Pergamon Press, Oxford, 1979, que se incorpora por referencia a la presente por sus nombres de estructuras químicas ilustrativos y reglas sobre la nomenclatura de estructuras químicas. Opcionalmente, el nombre de un compuesto puede obtenerse utilizando un programa para nombrar compuestos químicos: ACD/ChemSketch, Versión 5.09/septiembre 2001, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canadá.

El término "Ci.3alquilo", como se utiliza en la presente, significa un radical hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o cíclico que posee de uno a tres átomos de carbono e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo y ciclopropilo.

El término "Ci_3haloalcox¡lo", como se utiliza en la presente, significa un radical alcoxi de cadena lineal o ramificada que posee de uno a tres átomos de carbono y al menos un sustituyente halo, e incluye fluorometoxilo, trifluorometoxilo, fluoroetoxilo, trifluoropropiloxilo, fluoroisopropiloxi y similares.

El término "halo", como se utiliza en la presente, significa halógeno e incluye fluoro, cloro, bromo, yodo, tanto en forma radioactiva como no radioactiva.

El símbolo A, cuando se utiliza en la presente, significa calentamiento o aplicación de calor.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de adición ácida o una sal de adición básica que es compatible con la administración a los pacientes.

Una "sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable" es cualquier sal de adición ácida orgánica o inorgánica atóxica de un compuesto representado por la Fórmula I. Los ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y sales de metales ácidas tales como monohidrógeno ortofosfato de sodio e hidrógeno sulfato de potasio. Los ácidos orgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen los ácidos mono-, di- y tricarboxílicos. Son ejemplos ilustrativos de tales ácidos, por ejemplo, ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, mélico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxobenzoico, fenilacético, cinámico, salicílico, 2-fenoxibenzoico, p-toluenosulfónico y otros ácidos sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico y ácido 2-hidroxietanosulfónico. Cuando sea químicamente factible, se pueden formar sales mono- o diácidas y dichas sales pueden existir como una forma hidratada solvatada o una sustancialmente anhidra. En general, las sales de adición ácida de estos compuestos son más solubles en agua y varios solventes orgánicos hidrofílicos y generalmente presentan puntos de fusión más altos en comparación con sus formas de base libre. Se pueden utilizar... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es 7-metil-5-(3-p¡peraz¡n-1-¡lmet¡l-[1,2,4]oxad¡azol-5-¡l)-2-(4-trifluorometox¡benc¡l)-2,3- dihidroisoindol-1-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, un hidrato de este, o una combinación de dicho compuesto, sal o hidrato.

2. Un compuesto o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable, o una combinación de acuerdo con la

reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia, ansiedad, un trastorno de ansiedad generalizada o un trastorno por privación de una sustancia en un animal que necesita dicho tratamiento.

3. Un compuesto o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable, o una combinación de acuerdo con la reivindicación 2, donde el trastorno por privación de una sustancia es un trastorno por privación de productos

relacionados con el tabaco.

4. Un compuesto o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable, o una combinación de acuerdo con la reivindicación 3, donde la sustancia es nicotina.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable, o una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 y un portador o excipiente farmacéuticamente

aceptable.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia, ansiedad, un trastorno de ansiedad generalizada o un trastorno por privación de una sustancia en un animal que necesita dicho tratamiento.

7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, donde el trastorno por privación de una 20 sustancia es una trastorno por privación de productos relacionados con el tabaco.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, donde la sustancia es nicotina.

9. Un compuesto o una sal o un hidrato farmacéuticamente aceptable, o una combinación de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso como medicamento.