Derivados de la piridina pirazolo como inhibidores de la NADPH oxidasa.

Un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (I):

**Fórmula**

donde G1 es H; G2 es opcionalmente sustituido fenilo; G3 se selecciona de H, opcionalmente sustituido C1- C6 alquilo, opcionalmente sustituido C2-C6 alquenilo, opcionalmente sustituido C2-C6 alquinil, opcionalmente sustituido arilo, opcionalmente sustituido C1-C6 alquil arilo, opcionalmente sustituido alquil arilo, opcionalmente sustituido heteroarilo, opcionalmente sustituido C1-C6 alquil heteroarilo, opcionalmente sustituido heteroaril alquilo, opcionalmente sustituido C2-C6 alquenil arilo, opcionalmente sustituido aril alquenilo, opcionalmente sustituido C2-C6 alquenilo heteroaril, opcionalmente sustituido heteroaril alquenilo, opcionalmente sustituido C3-C8-cicloalquilo, opcionalmente sustituido heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido C1-C6 alquil C3-C8-cicloalquilo, opcionalmente sustituido alquil C3-C8-cicloalquilo, opcionalmente sustituido C1-C6 alquil heterocicloalquilo y opcionalmente sustituido heterocicloalquil alquilo; G4 se selecciona de H, opcionalmente sustituido C1-C6 alquilo, opcionalmente sustituido C2-C6 alquenilo, opcionalmente sustituido alquinil C2-C6, arilo, opcionalmente sustituido C1-C6 alquil arilo, opcionalmente sustituido aril alquilo, opcionalmente sustituido heteroarilo, opcionalmente sustituido C1-C6 alquil heteroarilo, opcionalmente sustituido heteroaril alquilo, opcionalmente sustituido C2-C6 alquenil arilo, opcionalmente sustituido aril alquenilo, opcionalmente sustituido C2-C6 alquenil heteroarilo, opcionalmente sustituido heteroaril alquenilo, opcionalmente sustituido C3-C8-cicloalquilo, opcionalmente sustituido heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido C1-C6 alquil C3-C8-cicloalquil, opcionalmente sustituido C3-C8-cicloalquil alquilo, opcionalmente sustituido C1-C6 alquil heterocicloalquil y opcionalmente sustituido heterocicloalquil alquilo; G5 es H; los tautómeros, los isómeros geométricos, las formas ópticamente activas tales como los enantiómeros, diastereomeros y sus formas racémicas, así como las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, para su uso como un medicamento, en donde el término "sustituido" se refiere a grupos sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "C3-C8-cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "alquil arilo", "alquil heteroarilo", "alquil cicloalquilo", "alquil heterocicloalquilo", "amino", "aminosulfonil", "amonio", " acil amina", "amino carbonilo," "arilo", "heteroarilo", "sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxi", "alcoxi carbonilo", "carbamato", "sulfanilo", "halógeno", "trihalometil", ciano, hidroxi, mercapto y nitro.

DERIVADOS DE LA PIRIDINA PIRAZOLO COMO INHIBIDORES DE LA NADPH OXIDASA Ámbito de la Invención

La presente Invención se refiere a derivados de la piridina plrazolo de la Fórmula (I), la composición farmacéutica de los mismos y a su utilización para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades cardiovasculares, trastornos respiratorios, trastornos que afectan a las enfermedades del metabolismo, enfermedades de la piel y/o hueso, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades renales, trastornos de reproducción, trastornos inflamatorios y cánceres. Específicamente, la presente invención se refiere a derivados útiles de la piridina pirazolo para la preparación de una formulación farmacéutica para la modulación, en particular la inhibición de la actividad o función de la Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa).

Antecedentes de la Invención

Las oxidasas NADF (NOX) son proteínas que transfieren electrones a través de las membranas biológicas. En general, el aceptor de electrones es el oxígeno y el producto de la reacción de transferencia de electrones es el superóxido. Por lo tanto, la función biológica de las enzimas NOX es la generación de especies reactivas del oxígeno (ROS) desde el oxígeno. Las especies reactivas del oxígeno (ROS) son derivados de moléculas pequeñas derivadas del oxigeno, incluyendo los radicales de oxígeno (anión súper-óxido ['02'], [HO] de hidroxilo, de peroxilo [ROO ], de alcoxilo [RO ] y de hidroperoxilo [HOO']) y algunos no-radicales que o bien son agentes oxidantes y/o pueden ser fácilmente convertidos en radicales. Los agentes oxidantes que contienen nitrógeno, como el óxido nítrico también son llamados especies reactivas del nitrógeno (RNS). La generación de ROS es generalmente una cascada de reacciones que comienza con la producción de superóxido. El superóxido rápidamente dismuta espontáneamente a peróxido de hidrógeno, especialmente en un pH bajo o catalizado mediante el superóxido dismutasa. Otros elementos en la cascada de la generación de ROS incluyen la reacción de superóxido con óxido nítrico para formar peroxinitrito, la formación del ácido hipocloroso mediante la catalización con peroxidasa desde peróxido de hidrógeno y la reacción catalizada por hierro de Fenton que conduce a la generación de radical hidroxilo.

Las ROS interactúan ávidamente con un gran número de moléculas incluyendo otras pequeñas moléculas inorgánicas así como ADN, proteínas, lípidos, carbohidratos y ácidos nucleicos. Esta reacción inicial puede generar un segundo radical, multiplicando por ello el daño potencial. Las ROS están involucradas no sólo en el daño celular y muerte de patógenos, sino también en un gran número de procesos regulatorios reversibles en prácticamente todas las células y los tejidos. Sin embargo, a pesar de la importancia de las ROS en la regulación de procesos fisiológicos fundamentales, la producción de ROS puede también irreversiblemente destruir o alterar la función de la molécula objetivo. En consecuencia, las ROS han sido cada vez más identificadas como contribuyentes en daños en organismos biológicos, llamados también "estrés oxidativo".

Durante la inflamación, la NADPH oxidasa es una de las fuentes más importantes de la producción de ROS en las células vasculares bajo condiciones inflamatorias (Thabut et al., 2002, J. Biol. Chem., 277:22814-22821).

En el pulmón, los tejidos están expuestos constantemente a oxidantes que bien son generados endógenamente por reacciones metabólicas (por ejemplo, por la respiración mitocondrial o activación de células inflamatorias reclutadas) o bien exógenamente en el aire (por ejemplo, humo de cigarrillo o contaminantes del aire). Además, los pulmones, constantemente expuestos a tensiones altas de oxígeno en comparación con otros tejidos, tienen un área superficial y suministro de sangre considerable y son particularmente susceptibles a lesiones mediadas por las ROS (Brigham, 1986, Chest, 89(6): 859-863). La generación de las ROS dependiente de la NADPH oxidasa ha sido descrita en células endoteliales pulmonares y en células de músculo liso. La activación de NADPH oxidasa en respuesta a estímulos se ha pensado que está involucrada en el desarrollo de trastornos respiratorios tales como la hipertensión pulmonar y aumento de la vasoconstricción pulmonar (Djordjevic et al., 2005, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 519-525; Liua et al., 2004, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol, 287: L111-118). Además, la fibrosis pulmonar, ha sido caracterizada por la inflamación del pulmón y excesiva generación de las ROS.

Los osteoclastos, que son células parecidas a macrófagos que desempeñan un papel crucial en la regeneración de los huesos (por ejemplo, la resorción del hueso), generan ROS a través de mecanismos dependientes de NADPH oxidasa (Yang et al., 2002, J. Cell. Chem 84, 645-654).

La diabetes es conocida por aumentar el estrés oxidativo (por ejemplo, mayor generación de ROS por auto- oxidación de glucosa) tanto en humanos y animales y se ha dicho que el aumento de estrés oxidativo desempeña un papel importante en el desarrollo de complicaciones diabéticas. Se ha demostrado que la aumentada localización de peróxido y la disfunción de las células endoteliales en la parte central de la retina de ratas diabéticas coincide con las áreas de actividad de NADPH oxidasa en las células endoteliales retínales (Ellis et al., 2000, Free Rad. Biol. Med., 28:91-101). Además, se ha sugerido que controlar el estrés oxidativo (ROS) en las mitocondrias y/o

inflamación puede ser un enfoque beneficioso para el tratamiento de la diabetes (Pillarisetti et al., 2004, Expert Opin. Ter. Targets, 8(5):401-408).

Las ROS están también fuertemente implicadas en la patogénesis de la aterosclerosis, la proliferación celular, la hipertensión y la reperfusión de lesiones cardiovasculares en general (Cai et al., 2003, Trend Farmacol. ScL, 24:471- 478). No es solamente la producción de superóxido, por ejemplo en la pared arterial, aumentada por todos los factores de riesgo para la ateroesclerosis, sino que las ROS también inducen muchos "proaterogénicos" en respuestas celulares in vitro. Una consecuencia importante de la formación de las ROS en las células vasculares es el consumo de óxido nítrico (NO). El NO inhibe el desarrollo de enfermedades vasculares y la pérdida de NO es importante en la patogénesis de las enfermedades cardiovasculares. Se ha divulgado el aumento de actividad de la oxidasa NADPH en la pared vascular después de lesiones por balón (Shi et al., 2001, Throm. Vasc. Biol., 2001, 21, 739-745).

El documento de patente EP 1505068 divulga los derivados de la piridina pirazolo como inhibidores de la NADPH oxidasa.

Se cree que el estrés oxidativo o daño del radical libre es también un factor causal especialmente importante en enfermedades neurodegenerativas. Tales daños pueden incluir anormalidades mitocondriales, desmielinización neuronal, apoptosis, muerte neuronal y rendimiento cognitivo reducido, dando lugar potencialmente al desarrollo de trastornos neurodegenerativos progresivos (Nunomura et al., 2001, J. Neuropatol. Exp. Neurol., 60:759-767; Girouard, 2006, J. Appl. Physiol. 100:328-335).

Además, la generación de ROS por esperma ha sido demostrada en un gran número de especies y ha sido sugerida como atribuible a una NADPH oxidasa en los espermatozoides (Vernet et al., Biol. Reprod., 2001, 65:1102-1113). Se ha sugerido que la excesiva generación de ROS está implicada en la patología del esperma, incluyendo la infertilidad masculina y también en algunos trastornos del pene y cáncer de próstata.

Las NADPH oxidasas son enzimas multi-subunidades constituidas por un citocromo dominio b558 vinculado a membrana y tres subunidades de proteína citosólica, p47phOx, p67phOx y un pequeño GTPase, Rae. Han sido identificadas siete isoformas de enzimas NOX incluyendo NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5, DUOX1 y DUOX2 (Leto et al., 2006, Antioxid Redox Signal, 8(9-10): 1549-61; Cheng et al., 2001, Gene, 16; 269(1-2): 131 -40).

Por consiguiente, las ROS derivadas de NADPH contribuyen a la patogénesis de numerosas enfermedades, especialmente las enfermedades o los trastornos cardiovasculares, el trastorno o enfermedad respiratoria, la enfermedad o trastorno que afecta el metabolismo, los trastornos óseos, las enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades inflamatorias, el trastorno o enfermedad de la reproducción, el dolor, el cáncer y las enfermedades o los trastornos del sistema gastrointestinal. Por lo tanto, sería altamente deseable desarrollar nuevos agentes activos, centrándose en la señalización en cascada de las ROS,... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la Fórmula (I):

donde Gi es H; G2 es opcionalmente sustituido fenilo; G3 se selecciona de H, opcionalmente sustituido Ci- C6 alquilo, opcionalmente sustituido C2-C6 alquenilo, opcionalmente sustituido C2-C6 alquinil, opcionalmente sustituido arilo, opcionalmente sustituido Ci-C6 alquil arilo, opcionalmente sustituido alquil arilo, opcionalmente sustituido heteroarilo, opcionalmente sustituido Ci-Ce alquil heteroarilo, opcionalmente sustituido heteroaril alquilo, opcionalmente sustituido C2-C6 alquenil arilo, opcionalmente sustituido aril alquenilo, opclonalmente sustituido C2-C6 alquenilo heteroaril, opclonalmente sustituido heteroaril alquenilo, opclonalmente sustituido C3-C8-cicloalquilo, opcionalmente sustituido heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido Ci-Ce alquil C3-C8-cicloalquilo, opclonalmente sustituido alquil C3-C8-cicloalquilo, opcionalmente sustituido Ci-C8 alquil heterocicloalquilo y opcionalmente sustituido heterocicloalquil alquilo; G4 se selecciona de H, opcionalmente sustituido Ci-C6 alquilo, opclonalmente sustituido C2-C6 alquenilo, opclonalmente sustituido alquinil C2-C6, arilo, opcionalmente sustituido Ci-C6 alquil arilo, opcionalmente sustituido aril alquilo, opcionalmente sustituido heteroarilo, opcionalmente sustituido Ci-C6 alquil heteroarilo, opclonalmente sustituido heteroaril alquilo, opclonalmente sustituido C2-C6 alquenil arilo, opcionalmente sustituido aril alquenilo, opcionalmente sustituido C2-C6 alquenil heteroarilo, opcionalmente sustituido heteroaril alquenilo, opcionalmente sustituido C3-C8-cicloalquilo, opclonalmente sustituido heterocicloalquilo, opclonalmente sustituido Ci-Ce alquil C3-C8-cieloaIquiI, opcionalmente sustituido C3-C8-cicloalquil alquilo, opcionalmente sustituido Ci-Ce alquil heterocicloalquil y opclonalmente sustituido heterocicloalquil alquilo; G5 es H; los tautómeros, los isómeros geométricos, las formas ópticamente activas tales como los enantiómeros, diastereomeros y sus formas racémicas, así como las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, para su uso como un medicamento, en donde el término "sustituido" se refiere a grupos sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de "alquilo", alquenilo", "alqulnilo", "C3-C8-cicloalqullo", "heterocicloalquilo", "alquil arilo", "alquil heteroarilo", "alquil cicloalquilo", "alquil heterocicloalquilo", "amino", "aminosulfonil", "amonio", " acil amina", "amino carbonilo," "arilo", "heteroarilo", "sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxi", "alcoxi carbonilo", "carbamato", "sulfanilo", "halógeno", trihalometil, ciano, hidroxl, mercapto y nitro.

2. Un derivado para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde se selecciona G2 de fenil 4- fluorofenil, 4-metoxifenil, 4-nitrofenil, 2-clorofenil, 2-metil fenil, 4-(trifluorometil) fenilo, fenilo 4- (trlfluorometoxl), 2,5-difluorofenil y 2-metoxifenil.

3. Un derivado para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en el cual G3 se sustituye opcionalmente C1-C6 alquilo.

4. Un derivado para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en donde G3 es metilo.

5. Un derivado para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en donde G3 es opcionalmente sustituido fenilo.

6. Un derivado para su uso de acuerdo con alguna de las reivindicaciones de 1 a 5 en donde G4 se selecciona de opcionalmente sustituido C1-C6 alquilo, opclonalmente sustituido C2-C6 alquenilo y opcionalmente sustituidos C2-C6 alquinilo.

7. Un derivado de uso de acuerdo con alguna de las reivindicaciones de 1 a 5 en el cual G4se selecciona de opcionalmente sustituido aril alquilo y opcionalmente sustituido heteroaril alquilo.

8. Un derivado para su uso de acuerdo con alguna de las reivindicaciones de 1 a 5 en donde G4 se selecciona de opcionalmente sustituido morfolinil alquilo, opclonalmente sustituido piperazinil alquilo, opcionalmente sustituido pirrolidinil alquilo y opclonalmente sustituido tetrahidrofuraniI alquilo.

9. Un derivado para su uso de acuerdo con cualquiera de las reclamaciones de 1 a 5 en donde G4 se selecciona de opcionalmente sustituido morfolinil propilo, opcionalmente sustituido morfolinil etilo, opcionalmente sustituido piperazinil etilo, opcionalmente sustituido pirrolidinil propilo y opcionalmente sustituido tetrahidrofuranil metilo.

10. Un derivado de uso de acuerdo con cualquiera de las reclamaciones de 1 a 0 seleccionado del grupo siguiente:

4- metil-2-fenil-5-(tiofen-2-ilmetil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;

5- ((furan-2-ilmetil)-4-metil-2-fenil-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;

4-meti l-2-fe n i l-5-( p i rid i n-3-y I meti I )-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;

4- metil-2-fenil-5-(2-feniletil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;

5- [2-(1H-indol-3-il)etil]-4-metil-1-(3-metilbencil)-2-fenil-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 1-((4-fluorobencil)-5-[2-(1 H-indol-3-il)etil]-4-metil-2-fenil-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 1-((2-clorobencil)-4-metil-5-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propil]-2-fenil-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;

1- ((4-clorobencil)-5-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]-4-metil-2-fenil-H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 5-((1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-metil-2-fenil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 5-bencil-4-metil-2-fenil-1 H-pirazolo [4,3 -c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 5-bencil-2-(4-fluorofenil)-4-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 5-bencil-2-(4-metoxifenil)-4-metil-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 5-bencil-4-metil-2-(4-nitrofenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;

4- metil-2-fenil-5-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1 H-pirazolo [4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;

5- [2-(1H-indol-3-il)etil]-4-metil-2-fenil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;

4- metil-5-morfolin-4-il-2-fenil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;

5- bencil-4-etil-2-(4-fluorofenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;

4-etil-2-(4-fluorofenil)-5 -(2-feniletil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 4-etil-2-(4-fluorofenil)-5-morfolin-4-il-1 H-pirazolo[4,3-c]Piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 4-metil-5-(2-morfolin-4-iletil)-2-fenil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona;

4-etil-5-morfolin-4-il-2-fenil-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;

2- ((2-clorofenil)-4-metil-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 4-metil-2-(2-metilfenil)-5-(3-morfolin-4-ilpropil)-1H-pirazolo[4,3-c] piridina-3,6(2H, 5H)-diona; 4-etil-2-(4-fluorofenil)-5-(piridin-2-ilmetil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4-etil-2-(4-fluorofenil)-5-(3-morfolin-4-ilpropil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 4-etil-2-(4-fluorofenil)-5-(2-metoxietil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 2,4-difenil-5-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((2-clorofenil)-4-etil-5-(piridin-3-ilmetil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-36 (2H,5H)-diona; 4-metil-2-(2-metilfenil)-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4-etil-5-(3-morfolin-4-ilpropil)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 4-etil-5-(3-morfolin-4-ilpropil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((2,5-difluorofenil)-4-etil-5-(3-morfolin-4-ilpropil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3, 6(2H,5H)-diona; y 4-etil-2-(2-metoxifenil)-5-(3-morfolin-4-ilpropil)-1 H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6 (2H, 5H)-diona, los tautómeros, isómeros geométricos, formas ópticamente activas tales como enantiómeros y diastereomeros y formas racémicas.

11. Una composición farmacéutica que contiene por lo menos un derivado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10 y un portador aceptable farmacéuticamente, diluyente o excipiente del mismo.

12. Un derivado de la piridina pirazolo de acuerdo con la fórmula (I):

En donde G1, G2, G3, G4 y G5 son como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionado del grupo siguiente:

5-bencil-4-etil-2-(4-fluorofenil)-1 H-pirazolo [4,3c]p¡rid¡na-3,6(2H,5H)-diona; 4-et¡l-2-(4-fluorofen¡l)-5-(2-feniletil)-1 Hpirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H, 5H)-diona; 4-etM-2-(4-fluorofenil)-5-morfolin-4-¡l-1 Hpirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona; 2-((2-clorofenil)-4-metil-5-(piridin-2-¡lmetil)-1 Hpirazolo[4,3-c]piridina-3,6 (2H,5H)-diona; 4-metil-2-(2-metilfenil)-5-(3-morfol¡n-4-ilpropil)1 H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H, 5H)-diona; 4-etil-2-(4-fluorofenil)-5-(piridin-2-ilmetil)-1 H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H, 5H)-diona; 4-etil-2-(4-fluorofenil)-5-(3-morfolin-4-ilpropil)-1 H-pirazolo [4,3-c] piridina-3,6(2H, 5H)-diona; 4-etil-2-(4-fluorofenil)-5-(2-metoxietil)-1 H-pirazolo [4,3-c] plrldlna-3,6 (2H, 5H)-diona; 4-et¡l-5-(3-morfol¡n-4-¡lprop¡l)-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡na-3,6(2H,5H)-d¡ona; 4-etil-5-(3-morfolin-4-ilpropil)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil)-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,6(2H,5H)-diona;

y

2-((2,5-d¡fluorofenil)-4-etil-5-(3-morfolin-4-ilpropil)1 H-pirazolo[4,3-c]p¡ridina-3,6(2H,5H)-diona, los

tautómeros, Isómeros geométricos, formas ópticamente activas tales como enantiómeros, dlastereomeros y las formas racémicas, así como las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos.

13. Un derivado de la plrldlna plrazolo de acuerdo con la Fórmula (I), en donde G-i, G2, G3, G4 y G5 son tal como se define en cualquiera de las anteriores reivindicaciones, los tautómeros, isómeros geométricos, formas ópticamente activas tales como enantiómeros, diastereomeros y las formas racémicas, así como las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos para su uso en la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionados de trastornos cardiovasculares, trastornos respiratorios, trastornos de metabolismo, trastornos de la piel, trastornos óseos, trastornos neuroinflamatorlos y/o neurodegenerativos, enfermedades del riñón, trastornos de la reproducción, enfermedades que afectan al ojo y/o la lente y/o condiciones que afectan el oído interno, trastornos inflamatorios, enfermedades del hígado, dolor, cánceres, trastornos alérgicos, traumatismos, shock hemorrágico, séptico y anafiláctico, enfermedades o trastornos del sistema gastrointestinal y otras enfermedades y/o trastornos asociados con la Nlcotlnamlda adenlna dinucleótido fosfato oxldasa (NADPH oxldasa).

14. Un derivado de la piridina pirazolo para su uso de acuerdo con la reclamación 13 en donde la enfermedad o trastorno del riñón es seleccionado de la nefropatía diabética, la insuficiencia renal, la glomerulonefritis, la nefrotoxlcidad de los aminoglucósidos, los compuestos de platino y la vejiga hiperactiva.

15. Un derivado de la piridina pirazolo para su uso de acuerdo con la reclamación 13 en donde la enfermedad o trastorno del hígado es seleccionada de la fibrosis hepática, la fibrosis inducida por el alcohol, la esteatosis y la esteatohepatltis no alcohólica.

16. Un derivado de la piridina pirazolo para su uso de acuerdo con la reclamación 13 en donde el trastorno respiratorio es seleccionados de asma bronquial, la bronquitis, la rinitis alérgica, el síndrome respiratorio del adulto, la infección viral pulmonar (gripe), la hipertensión pulmonar y las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC).

17. Un derivado de la piridina plrazolo para su uso de acuerdo con la reclamación 13 en donde el trastorno asociado con la Nicotlnamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa) es la fibrosis pulmonar.