Derivados de pirazolo piridina como inhibidores de la NAPDH oxidasa.

Llanta de rueda, en particular llanta de rueda de automóvil, con una parte interior (2),

una parte exterior (3) y variosradios (7) que unen la parte interior (2) con la parte exterior (3), estando realizadas la parte interior (2), la parte exterior (3)y los radios (7) fundidos de una sola pieza, caracterizada porque para formar un canal de aire (8) en un radio (7) seempotra un tubito (9) formado de acero inoxidable, el cual está dotado de un dispositivo de soporte (12) que sirve deayuda para el montaje, que está realizado en latón o en acero y que para recibir el tubito (9) comprende un cuerpo base(13) y para apoyo en un molde de fundición, unos brazos (14, 15) que sobresalen del cuerpo base (13).

Derivados de pirazolo piridina como inhibidores de la NAPDH oxidasa Ámbito Técnico La presente invención se refiere a derivados de pirazolo piridina de Fórmula (1) , la composición farmacéutica de los mismos y a su utilización para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades cardiovasculares, trastornos respiratorios, trastornos que afectan a las enfermedades del metabolismo, enfermedades de la piel o hueso, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades renales, trastornos de reproducción, trastornos inflamatorios y cánceres. Específicamente, la presente invención se refiere a derivados útiles de pirazolo piridina para la preparación de una formulación farmacéutica para la modulación, en particular la inhibición de la actividad o función de la Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa) .

Estado de la Técnica Las oxidasas NADF (NOX) son proteínas que transfieren electrones a través de las membranas biológicas. En general, el aceptor de electrones es el oxígeno y el producto de la reacción de transferencia de electrones es superóxido. Por lo tanto, la función biológica de las enzimas NOX es la generación de especies reactivas del

oxígeno (ROS) desde el oxígeno. Las especies reactivas del oxígeno (ROS) son derivados de moléculas pequeñas derivadas del oxigeno. incluyendo los radicales de oxígeno (anión superóxido [·0, -]. [HO·[ de hidroxilo. peroxilo [ROO·]. alcoxilo [RO·[ y hydroperoxilo [HOO·[) y algunos no-radicales que son agentes oxidantes y/o pueden ser

fácilmente convertidos en radicales. Agentes oxidantes que contienen nitrógeno, como el óxido nítrico también son llamados especies reactivas del nitrógeno (RNS) . La generación de ROS es generalmente una cascada de reacciones que comienza con la producción de superóxido. El superóxido rápidamente dismuta a peróxido de hidrógeno espontáneamente, especialmente en un pH bajo o catalizado mediante el superóxido dismutasa. Otros elementos en la cascada de la generación de ROS incluyen la reacción de superóxido con óxido nítrico para formar peroxinitrito, la formación del ácido hipocloroso mediante la catalización con peroxidasa desde peróxido de hidrógeno y la reacción catalizada por hierro de Fenton que conduce a la generación de radical hidroxilo.

Las ROS interactúan ávidamente con un gran número de moléculas incluyendo otras pequeñas moléculas inorgánicas así como ADN , proteínas , lípidos , carbohidratos y ácidos nucleicos. Esta reacción inicial puede generar

un segundo radical. multiplicando con ello el daño potencial. Las ROS están involucradas no sólo en el daño celular

y muerte de patógenos, sino también en un gran número de procesos regulatorios reversibles en prácticamente todas las células y los tejidos. Sin embargo. a pesar de la importancia de las ROS en la regulación de procesos fisiológicos fundamentales. la producción de ROS puede también irreversiblemente destruir o alterar la función de la molécula objetivo. En consecuencia, las ROS han sido cada vez más identificados como contribuyentes en daños en organismos biológicos , llamado "estrés oxidativo".

Durante la inflamación. la NADPH oxidasa es una de las fuentes más importantes de la producción de ROS en las células vasculares bajo condiciones inflamatorias (Thabut et al.. 2002. J. Biol. Chem .• 277:22814-22821) .

En el pulmón, los tejidos están expuestos constantemente a oxidantes que se generan endógenamente por reacciones metabólicas (por ejemplo, por la respiración mitocondrial o activación de células inflamatorias reclutadas)

o exógenamente en el aire (por ejemplo, humo de cigarrillo o contaminantes del aire) . Además, los pulmones, constantemente expuestos a tensiones de oxígeno alto en comparación con otros tejidos, tienen un área superficial y

suministro de sangre considerable y son particularmente susceptibles a lesiones mediadas por ROS (Brigham. 1986. Chest. 89 (6) : 859-863) . La generación de ROS dependiente de la NADPH oxidasa ha sido descrita en células endoteliales pulmonares y en células de músculo liso. La activación de NADPH oxidasa en respuesta a estímulos se piensa que está involucrada en el desarrollo de trastornos respiratorios tales como la hipertensión pulmonar y

aumento de la vasoconstricción pulmonar (Djordjevic et al.. 2005. Arterioscler. Thromb. Vasco Biol.. 25. 519-525; Liua et al.. 2004. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 287: L 111-118) . Además. la fibrosis pulmonar. ha sido caracterizada por la inflamación del pulmón y excesiva generación de ROS.

Los osteoclastos, que son células parecidas a macrófagos que desempeñan un papel crucial en la regeneración de los huesos (por ejemplo. la resorción del hueso) . generan ROS a través de mecanismos dependientes de NADPH oxidasa (Yang et al.. 2002. J. Cell. Chem 84. 645-654) .

La diabetes es conocida por aumentar el estrés oxidativo (por ejemplo. mayor generación de ROS por auto

oxidación de glucosa) tanto en humanos y animales y se ha dicho que el aumento de estrés oxidativo desempeña un papel importante en el desarrollo de complicaciones diabéticas. Se ha demostrado que la aumentada localización de peróxido y la disfunción de las células endoteliales en la parte central de la retina de ratas diabéticas coincide con las áreas de actividad de NADPH oxidasa en las células endoteliales retínales (Ellis et al.. 2000. Free Rad. Biol. Med .• 28:91-101) . Además. se ha sugerido que controlar el estrés oxidativo (ROS) en las mitocondrias y/o inflamación puede ser un enfoque beneficioso para el tratamiento de la diabetes (Pillarisetti et al. , 2004, Expert Opin, Ter, Targets, 8 (5) :401-408) ,

Las ROS también están fuertemente implicadas en la patogenia de la aterosclerosis, la proliferación celular, la hipertensión y la repertusión de lesiones cardiovasculares en general (Cai et al., 2003, Trend Farmacol. Scl., 24:471478) , No sólo es la producción de superóxido, por ejemplo en la pared arterial, aumentada por todos los factores de riesgo para la ateroesclerosis, sino que las ROS también inducen muchos "proaterogénicos" en respuestas celulares in vitro. Una consecuencia importante de la formación de ROS en las células vasculares es el consumo de óxido nítrico (NO) , El NO inhibe el desarrollo de enfermedades vasculares y la pérdida de NO es importante en la patogenia de las enfermedades cardiovasculares, Se ha divulgado el aumento de actividad de la oxidasa NADPH en la pared vascular después de lesiones por balón (Shi et al., 2001, Throm, Vasc, Biol., 2001, 21, 739-745) ,

Se cree que el estrés oxidativo o daño del radical libre es también un factor causal importante en enfermedades neurodegenerativas. Tales daños pueden incluir anormalidades mitocondriales, desmielinización neuronal, apoptosis, muerte neuronal y menor rendimiento cognitivo, dando lugar potencialmente al desarrollo de trastornos neurodegenerativos progresivos (Nunomura et al., 2001, J, Neuropatol. Exp, Neurol., 60:759-767; Girouard, 2006, J, Appl. Physiol. 100:328-335) ,

Además, la generación de ROS por esperma ha sido demostrada en un gran número de especies y ha sido sugerida como atribuible a una NADPH oxidasa en espermatozoides (Vernet et al., Biol. Reprod" 2001, 65:1102-1113) , Se ha sugerido que la excesiva generación de ROS está implicada en la patología del esperma, incluyendo la infertilidad masculina y también en algunos trastornos del pene y cáncer de próstata.

Las NADPH oxidasas son enzimas multi-subunidades constituidas por un citocromo dominio b558 vinculado a membrana y tres subunidades de proteína citosólica, p47phOx, p67phOx y un pequeño GTPase, Rae, Se han identificado siete isoformas de enzimas NOX incluyendo NOX" NOX" NOX3, NOM, NOX" DUOX, y DUOX, (Leto et al., 2006, Antioxid Redox Signal, 8 (9-10) :1549-61; Cheng et al., 2001, Gene, 16; 269 (1-2) :131-40) ,

Por ello, las ROS derivadas de NADPH contribuyen a la patogenia de numerosas enfermedades, especialmente las enfermedades o trastornos cardiovasculares, desorden o enfermedad respiratoria, enfermedad o trastorno que afecta el metabolismo, trastornos óseos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades inflamatorias, trastorno o enfermedad de reproducción , dolor, cáncer y enfermedades o trastornos del sistema gastrointestinal. Por lo tanto, sería altamente deseable desarrollar nuevos agentes activos, centrándose en la señalización en cascada ROS, especialmente en NADPH oxidas as (NOX) ,

El documento EP 1 505068 divulga los derivados de pirazolo pirimidina como inhibidores de la NADPH Oxidase Resumen de la invención La presente invención está dirigida... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de la pirazolo piridina según la Fórmula (1) :

o

5

(1)

donde G, se selecciona de H. sus1i1uido opcionalmen1e Cr C6 alquilo. opcionalmen1e sus1i1uido C3-C,

cicloalquiIC, -C6.alquilo. opcionalmen1e sus1i1uido he1erocicloalquil C, -C6.alquilo. opcionalmen1e sus1i1uido

10 arilo Cr C6.alquilo y sus1i1uido opcionalmen1e he1eroaril C, -C6 alquilo; G2 se selecciona de H.

opcionalmen1e sus1i1uido Cr C6 alquilo. sus1i1uido opcionalmen1e C, -C6 alquenilo. opcionalmen1e sus1i1uido

C2-C6 alquinilo, sustituido opcionalmente arilo, opcionalmente sustituido Gr e6 alquil arilo, opcionalmente

sus1i1uido aril C, -C6 alquilo. opcionalmen1e sus1i1uido he1eroarilo. opcionalmen1e sus1i1uido C, -C6 alquil

he1eroarilo. opcionalmen1e sus1i1uido he1eroaril Cr C6 alquilo. opcionalmen1e sus1i1uido C, -C6 alquenil arilo.

15 opcionalmen1e sus1i1uido aril C, -C6 alquenilo. opcionalmen1e sus1i1uido C, -C6 alquenil he1eroarilo.

opcionalmen1e sus1i1uido he1eroaril C, -C6 alquenilo. opcionalmen1e sus1i1uido C3-Cs-cicloalquilo.

opcionalmen1e sus1i1uido he1erocicloalquilo. opcionalmen1e sus1i1uido C, -C6 alquil C3-Cs-cicloalquilo.

opcionalmen1e sus1i1uido C3-Cs-cicloalquil Cr C6 alquilo. opcionalmen1e sus1i1uido C, -C6 alquil

he1erocicloalquilo y opcionalmen1e sus1i1uido he1erocicloalquilo Cr C6 alquilo; G3 se selecciona de H.

20 opcionalmen1e sus1i1uido Cr C6 alquilo. opcionalmen1e sus1i1uido C, -C6alquenilo. opcionalmen1e sus1i1uido C2-C6 alquinilo, opcionalmente sustituido arilo, opcionalmente sustituido el-e6 alquil arilo, opcionalmente

sus1i1uido aril Cr C6 alquilo. opcionalmen1e sus1i1uido he1eroarilo. opcionalmen1e sus1i1uido C, -C6 alquil

he1eroarilo. opcionalmen1e sus1i1uido he1eroaril C, -C6alquilo.

opcionalmente sustituido C2-C6 alquenil arilo, opcionalmente sustituido arilo C2-C6 alquenilo, opcionalmente

25 sus1i1uido C, -C6 alquenil he1eroarilo. opcionalmen1e sus1i1uido he1eroaril C, -C6 alquenilo. opcionalmen1e

sus1i1uido C3-C s-cicloalquilo. opcionalmen1e sus1i1uido he1erocicloalquilo. opcionalmen1e sus1i1uido C, -C6

alquil C3-Cs-cicloalquilo. opcionalmen1e sus1i1uido G-Cs-cicloalquil C, -C6 alquilo. opcionalmen1e sus1i1uido

C, -C6 alquil he1erocicloalquilo y opcionalmen1e sus1i1uido he1erocicloalquil Cr C6 alquilo; G4 se selecciona

de H. opcionalmen1e sus1i1uido C, -C6 alquilo. opcionalmen1e sus1i1uido C, -C6 alquenilo. opcionalmen1e

30 sus1i1uido C, -C6 alquinilo. arilo. opcionalmen1e sus1i1uido Cr C6 alquil arilo. opcionalmen1e sus1i1uido aril C,

C6 alquilo. opcionalmen1e sus1i1uido he1eroarilo. opcionalmen1e sus1i1uido Cr C6 alquil he1eroarilo.

opcionalmen1e sus1i1uido he1eroaril C, -C6 alquilo. opcionalmen1e sus1i1uido C, -C6 alquenil arilo.

opcionalmente sustituido aril C2-C6 alquenilo, opcionalmente sustituido C2-C6 alquenil heteroarilo,

opcionalmen1e sus1i1uido he1eroaril C, -C6 alquenilo. opcionalmen1e sus1i1uido C3-Cs-cicloalquilo.

35 opcionalmen1e sus1i1uido he1erocicloalquilo. opcionalmen1e sus1i1uido Cr C6 alquil C3-Cs-cicloalquilo.

opcionalmen1e sus1i1uido C3-C, -cicloalquil Cr C6 alquilo. opcionalmen1e sus1i1uido Cr C6 alquil

he1erocicloalquilo y opcionalmen1e sus1i1uido he1erocicloalquil C, -C6 alquilo; G5 se selecciona de H.

opcionalmen1e sus1i1uido C, -C6 alquilo. opcionalmen1e sus1i1uido C, -C6 alquenilo. opcionalmen1e sus1i1uido

C2-C6 alquinilo, opcionalmente sustituido arilo, opcionalmente sustituido Gr e6 alquil arilo, opcionalmente

40 sus1i1uido aril Cr C6 alquilo. opcionalmen1e sus1i1uido he1eroarilo. opcionalmen1e sus1i1uido C, -C6 alquil

he1eroarilo. opcionalmen1e sus1i1uido he1eroaril C, -C6 alquilo. opcionalmen1e sus1i1uido C, -C6 alquenil arilo.

opcionalmente sustituido aril C2-C6 alquenilo, opcionalmente sustituido C2-C6 alquenil heteroarilo,

opcionalmen1e sus1i1uido he1eroaril C, -C6 alquenilo. opcionalmen1e sus1i1uido C3-Cs-cicloalquilo.

opcionalmen1e sus1i1uido he1erocicloalquilo. opcionalmen1e sus1i1uido Cr C6 alquil C3-Cs-cicloalquilo.

45 opcionalmen1e sus1i1uido C3-Cs-cicloalquil C, -C6 alquilo. opcionalmen1e sus1i1uido C, -C6 alquil

he1erocicloalquilo y opcionalmen1e sus1i1uido he1erocicloalquil Cr C6 alquilo; así como sales

farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso como un medicamento; en donde el término

"sustituido" se refiere a grupos sustituidos con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste

de "alquilo". "alquenilo". "alquinilo". "C3-Cs-cicloalquilo". "he1erocicloalquilo". "alquil arilo". "alquil he1eroarilo".

50 "alquil cicloalquilo", "alquil heterocicloalquilo", "amino", "aminosulfonil", "amonio", " acil amina", "amino

carbonilo, " "arilo", "heteroaril", "sulfinil", "sulfonilo", "alcoxi", "alcoxi carbonilo", "carbamato", "sulfanilo",

"halógeno", "trihalometil", ciano, hidroxi, mercapto y nitro.

2. Un derivado para su utilización de acuerdo con la Reivindicación 1, donde G1 es H.

55

3. Un derivado para su utilización de acuerdo con la Reivindicación 1, donde G1 está opcionalmente sustituido por aril C, -C6 alquilo y opcionalmen1e sus1i1uido he1eroaril C, -C6 alquilo.

4. Un derivado para su utilización de acuerdo con la Reivindicación 1, donde Gl es opcionalmente sustituido C, -C6 alquilo 5. Un derivado para su utilización de acuerdo con las Reivindicaciones 1 a 4 en donde G2 se selecciona de opcionalmente sustituido arilo y opcionalmente sustituido heteroarilo

6. Un derivado para su utilización de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 en donde G3 es H.

7. Un derivado para su utilización de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 en el que el G3 es

opcionalmente sustituido C, -C6-cicloalquilo

8. Un derivado para su utilización de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 donde G3 es opcionalmente sustituido arilo.

9. Un derivado para su utilización de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8 donde G4 T8 es

opcionalmente sustituido C, -C6 alquilo, opcionalmente sustituido C, -C6alquenilo y opcionalmente sustituido C, -C6 alquinilo 10. Un derivado para su utilización de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8 donde G4 es seleccionado de opcionalmente sustituido heterocicloalquil C, -C6 alquilo y, opcionalmente sustituido C3-CScicloalquil C, -C6 alquilo,

11. Un derivado para su utilización de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8 donde G4 es opcionalmente sustituido heterocicloalquilo,

12. Un derivado para su utilización de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11 donde G5 es H.

13, Un derivado según cualquiera de las Reivindicaciones de 1 a 12 seleccionado del siguiente grupo: 4-metil-2-fenil-5- (tiofen-2-ilmetil) -1 H-pirazolo[4, 3-c[piridina-3, 6 (2H, 5H) -diona, 2- ( 1 , 3-benzotiazol-2-il) -5-[2- ( 1 H-i m idazol-4-il) etil[-4-metil-1 H-pi razolo[ 4, 3-c [pi rid ina-3, 6 ( 2H , 5H) -d iona; 2- ( 1 , 3-benzotiazol-2-il) -5-[2- ( 1 H-i ndol-3-i I) eti 1[-4-metil-1 H-pirazolo[ 4, 3-c [pirid i na-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 2- ( 1 , 3-benzotiazol-2-il) -4-metil-5- (3-mortoli n-4-i Ipropi 1) -1 H-pi razolo[ 4, 3-c[pi rid i na-36 (2H , 5H) -d iona; 5- (fu ran-2-i Imeti 1) -4-metil-2-fen i 1-1 H-pi razolo[4, 3-c [pirid ina-3, 6 (2H , 5H) -15-d iona;

4-{ [2- ( 1 , 3-benzotiazol-2-i 1) -4-meti 1-3, 6-dioxo-1 , 2, 3, 6-tetrah id ro-5H-pi razolo[ 4, 3-c [pi rid in-5-il[ metilo ) acido benzoico;

4. meti1-2-fen il-5- (pi rid in-3-il meti 1) -1 H-pirazolo[ 4, 3-c [pirid ina-3, 6 ( 2H , 5H) -d iona; 4-meti1-2-fen il-5- (fen i leti 1) -1 H-pi razolo[ 4, 3-c[pi rid ina-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 5-[2- (4-aceti Ipiperazi n-I-i 1) etil[-2- ( 1 , 3-benzotiazol-2-i 1) -4-metil-1 H-pi razolo[ 4, 3-c [pi rid ina-3 2- ( 1 , 3-benzotiazol-2-il) -4-metil-5- (2-meti Ibuti 1) -1 H-pi razolo[ 4, 3-c[pi ridi na-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 2- ( 1 , 3-benzotiazol-2-il) -5-[2- ( 4-metoxifen i I) eti 1[-4-metil-1 H-pi razolo[ 4, 3-c [pi rid ina-3, 6 ( 2H , 5H) -d iona; 2- ( 1 , 3-benzotiazol-2-il) -5-[2- ( 4-hexanoi Ipiperaz in-1-i l) etil[-4-meti I-IH-pi razolo[ 4, 3-c [pi rid ina-3, 6 (2H , SH) -d iona; 2- ( 1 , 3-benzotiazol-2-il) -1-benzil-5- (fu ran-2-il meti 1) -4-meti 1-1 H-pi razolo[ 4, 3-[ 4, 3-c [pirid ina-3, 6 (2H , 5H) -d iona;

5. [2- (1 H-i ndol-3-il) etil[-4-meti 1-1- (3-meti Ibenzi 1) -2-feni1-1 H-pi razolo[4, 3-c[pi rid ina-3, 6 (2H , 5H) -d iona;

1- ( 4-fluorobenzil) -5-[2- (1 H-indol-3-il) -4-metil-2-fenil-1-1 H-pirazolo[4, 3-c[piridina-3, 6 (2H, 5H) -diona; 1- ( 2-clorobenzi 1) -4-meti 1-5-[3- (2-oxopi rrolid in-1-il) propi 1) -2-fenil-1 H-pi razolo[ 4, 3-c [pi rid ina-3 eti 1) -4-meti 1-2fenil-1, 6 (2H, 5H) -diona; 2- ( 1 , 3-benzotiazol-2-il) -1-benzil-4-meti 1-5- (tetrah idrofu ran-2-i Imetil) -1 H-pi razolo[4, 3-c [pi rid i na-3, 6 (2H , 5H)

diana;

1. ( 4-clorobenzi 1) -5-[2- (1 H-i m idazol-4-i l) etil[-4-metil-2-fen i 1-1 H-pirazolo[ 4, 3-c [pirid i na-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 5- ( 1 , 3-benzod ioxol-5-il metil) -4-meti1-2-fenil-1 H-pi razolo[ 4, 3-c [pi rid ina-3, 6 ( 2H , 5H) -d iona; 5-benzil-4-metil-2-fenil-1 H-pirazolo[4, 3-c[piridina-3, 6 (2H, 5H) -diona; 5-benz il-2- ( 4-fluorofen i 1) -4-metil-1 H-pirazolo[ 4, 3-c [pirid ina-3, 6 (2H , 5H) -d ione; 5-benz il-2- ( 4-metoxifen i 1) -4-meti1-1 H-pirazolo[ 4, 3-c [pyrid ine-3, 6 (2H , 5H) -d iona;

2- ( 1 , 3-benzotiazol-2-il) -4-metil-5-mortol in-4-il-1 H-pi razolo[ 4, 3-c[pi rid ina-3, 6 (2H , 5H) -d iona 5-benz il-4-meti 1-2- (4-n itrofen il) -1 H-pirazolo[ 4, 3-c [pirid i na-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 2- ( 1 , 3-benzotiazol-2-il) -4-metil-1- (3-metilbenzil) -5- (3-mortolin-4-ilpropil) 1 H-pirazolo[4, 3-c[ piridina-36 (2 H, 5 H) -diona,

2. ( 1 , 3-benzotiazol-2-il) -1- (4-fluorobenzil) -4-metil-5- (3-mortolin-4-ilpropil) -1 H-pirazolo[4, 3-c[piridina3, 6 (2H, SH) -diona; 2- ( 1 , 3-benzotiazol-2-il) -4-metil-1- (4-metilbenzil) -5- (3-mortolin-4-ilpropil) -1 H-pirazolo[4, 3-c[ piridina3, 6 (2H, SH) -diona, 2- ( 1 , 3-benzotiazol-2-il) -1- (2-clorobenzil) -4-metil-5-mortol in-4-il-1 H-pirazolo[ 4, 3-c [pirid ina-3, 6 ( 2H , 5H) -d iona; 2- ( 1 , 3-benzotiazol-2-il) -1- ( 4-bromobenzi 1) -4-meti 1-5- (2-morfoli n-4-i leti 1) -1 H-pi razolo[ 4, 3-c[pi rid i na-3, 6 (2H , 5H)

diona;

2. [2- (1 , 3-benzoliazol-2-i1) -4-melil-5- (3-mortoli n-4-i Ipropi 1) -3, 6-d ioxo-2, 3, 5, 6-1elrah id ro-l H-pi razolo[ 4, 3c]piridin-l-il]-N-fenilacelamida; 4-meli 1-2-fen il-5- (lelrahid rofu ran-2-il meli1) -1 H-pi razolo[ 4, 3-c ]pi rid ina-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 2- ( 1 , 3-benzoliazol-2-il) -4-melil-5- (2-feni leli 1) -1 H-pi razolo[ 4, 3-c]pi rid ina-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 5-[2- (1 H-indol-3-il) elil]-4-melil-2-fenil-l H-pirazolo[4, 3-c] piridina-3, 61 0 (2H, 5H) -diona; 4-meli 1-5-mortoli n-4-i 1-2-fen il-l H-pi razolo[ 4, 3-c]pi rid i na-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 2- ( 1 , 3-benzoliazol-2-il) -1- (2-clorobenzil) -4-melil-5- ( 3-mortoli n-4-i Ipropi 1) -1 H-pi razolo[ 4, 3-c ]pi rid ina3, 6 (2H, 5H) -diona; 5-benz il-4-eli 1-2- ( 4-fl uorofen il) -l H-pirazolo[ 4, 3-c ]pirid i na-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 4-eli1-2- (4-fl uorofen il) -5- (2-fen i leli 1) -1 H-pi razolo[ 4, 3-c ]pi rid ina-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 4-eli1-2- (4-fl uorofen il) -5-mortoli n-4-i 1-1 H-pi razolo[ 4, 3-c ]pi rid ina-3, 6 (2H , 5H) -d iona 4-meli 1-5- (2-mortol in-4-ilelil) -2-fen il-l H-pi razolo[ 4, 3-c ]pi rid ina-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 4-eli 1-5-mortoli n-4-i 1-2-fenil-l H-pi razolo[ 4, 3-c ]pi rid ina-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 2- (2-clorofenil) -4-melil-5- (piridin-2-ilmelil) -1 H-pirazolo[4, 3-c] piridina-3, 6 (2H, 5H) -diona; 4-melil-2- (2-melilfenil) -5- (3-mortolin-4-ilpropil) -1 H-pirazolo[4, 3-c]piridina-3, 6 (2H, 5H) -diona,

2. ( 13-benzoliazol-2-il) -4-melil-l- (piridin-2-ilmelil) -5- (lelrahidrofuran-2-ilmelil) -1 H-pirazolo[4, 3-c] piridina3, 6 (2H, 5H) -diona; 2- ( 1 , 3-benzoliazol-2-il) -4-elil-5- (pirid i n-2-i Imelil) -I H-pirazolo[ 4, 3-c ]pirid i na-3, 6 (2H, 5H) -d iona; 2- ( 1 , 3-benzoliazol-2-il) -4-elil-5- ( 3-mortol in-4-ilpropi 1) -1 H-pi razolo[ 4, 3-c]pi ridi na-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 2- ( 1 , 3-benzoliazol-2-il) -4-elil-5- ( 2-meloxieli 1) -1 H-pi razolo[ 4, 3-c]pi rid ina-3, 6, 3, 6 (2H , 5H) -diona; 2- ( 1 , 3-benzoliazol-2-il) -4-elil-5- ( 4-melilpiperazin-l-il) -1 H-pirazolo[4, 3-c]piridina-3, 6 (2H, 5H) -diona; 2- (1, 3-benzoliazol-2-il) H-pirazolo[4, 3-c]piridina-3, 6 (2H, 5H) -diona; 4-elil-2- (4-fluorofenil) -5- (piridin-2-ilmelil) -1 H-pirazolo[4, 3-c]piridina-l O 6 (2H, 5H) -diona; 4-eli1-2- (4-fl uorofen il) -5- (3-mortol i n-4-i Ipropi 1) -1 H-pi razolo[ 4, 3-c]pi rid ina-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 4-eli1-2- (4-fl uorofen il) -5- (2-meloxieli 1) -1 H-pirazolo[ 4, 3-c ]pirid ina-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 5- ( 2-mortoli n-4-i leli 1) -2-pirid in-2-il-l H-pi razolo[ 4, 3-c ]pi rid ina-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 2, 4-difenil-5- (piridin-3-ilmelil) -1 H-pirazolo[4, 3-c]piridina-3, 6 (2H, 5H) -diona; 2- ( 2-clorofen i 1) -4-elil-5- (pirid i n-3-i Imelil) -l H-pirazolo[ 4, 3-c]pi rid i na-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 4-melil-2- (2-melilfenil) -5- (piridin-2-ilmelil) -1 H-pirazolo[4, 3-c]piridina-3, 6 (2H, 5H) -diona; 4-eli 1-5- (3-morfol i n-4-i Ipropi 1) -2-[ 4- (lrifl uoromeli I) fen i 1]-1 H-pi razolo[ 4, 3-c ]pirid i na-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 4-eli 1-5- (3-morfol i n-4-i Ipropi 1) -2-[ 4- (lrifl uoromeloxi) fen i 1]-1 H-pirazolo[ 4, 3-c ]pirid i na-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 2- ( 2, 5-d ifl uorofen il) -4-eli 1-5- (3-morfol i n-4-i Ipropil) -l H-pirazolo[ 4, 3-c]pi rid i na-3, 6 (2H, 5H) -diona; y 4-eli 1-2- (2-meloxifen il) -5- (3-mortol i n-4-i Ipropi 1) -1 H-pi razolo[ 4, 3-c]pi ridi na-3, 6 (2H, 5H) -d iona,

14. Una composición farmacéutica que contiene al menos un derivado según alguna de las Reivindicaciones de 1 a 13 y un portador, diluyenle o excipienle farmacéulicamenle aceplable,

15, Una ulilización de un derivado de la pirazolo piridina según la Fórmula (1) , en donde G" G" G 3, G4 Y G5 son tal como se define en cualquiera de las Reivindicaciones anteriores, así como sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o condición seleccionada de trastornos cardiovasculares, trastornos respiratorios, trastornos del metabolismo, trastornos de la piel, trastornos óseos, trastornos neuroinflamatorios y/o neurodegenerativos, enfermedades renales , trastornos de la reproducción, enfermedades que afecten el

ojo y/o la lenle y/o condiciones que afeclan el oído inlerno, lraslornos inflamalorios, enfermedades del

hígado, dolor, cánceres, trastornos alérgicos, traumatismos, hemorrágicos, sépticos y shock anafiláctico y enfermedades o trastornos del sistema gastrointestinal.

16, Un derivado de la pirazolo piridina según la Fórmula (1) :

(1)

en donde G1 G2, G3, G4 Y G5 son tal como se define en cualquiera de las Reivindicaciones anteriores, seleccionados de la siguiente grupo:

5. benz il-4-eli 1-2- ( 4-fl uorofen il) -l H-pirazolo[ 4, 3-c ) pi ridi na-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 4-eli1-2- (4-fl uorofen il) -5- (2-fen i leli 1) -1 H-pi razolo[ 4, 3-c ]pi rid ina-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 4-eli1-2- (4-fl uorofen il) -5-mortoli n-4-i 1-1 H-pi razolo[ 4, 3-c ]pi rid ina-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 2- (2-clorofenil) -4-melil-5- (piridin-2-ilmelil) -1 H-pirazolo[4, 3-c]piridina-3, 6 (2H, 5H) -diona;

4. melil-2- (2-melilfenil) -5- (3-mortolin-4-ilprapil) -1 H-pirazolo[4, 3-c[piridina-3, 6 (2H, 5H) -diona; 2- ( 1 , 3-benzoliazol-2-il) -4-melil-l- (pi rid in-2-il meli 1) -5- (lelrahid rafu ran-2-il meli1) -1 H-pi razolo[ 4, 3-c [pirid i na3, 6 (2H, 5H) -diona; 2- ( 1 , 3-benzoliazol-2-il) -4-elil-5- (pirid i n-2-i Imelil-l H-pi razolo[ 4, 3-c[pi ridi na-3, 6 (2H , 5H) -d iona;

2- ( 1 , 3-benzoliazol-2-il) -4-elil-5- ( 3-mortol in-4i Iprapil) -l H-pirazolo[ 4, 3-c [pirid i na-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 2- ( 1 , 3-benzoliazol-2-il) -4-elil-5- ( 4-melilpiperazin-l il) -l H-pirazolo[4, 3-c[piridina-3, 6 (2H, 5H) -diona; 4-eli1-2- (4-fl uorafen il) -5- (pi rid i n-2-i Imeli 1) -1 H-pi razolo[4, 3-c [pi rid i na-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 4-eli1-2- (4-fl uorafen il) -5- (3-mortol i n-4-i Iprapi 1) -1 H-pi razolo[ 4, 3-c[pi rid ina-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 4-eli1-2- (4-fl uorafen il) -5- (2-meloxieli 1) -1 H-pirazolo[ 4, 3-c [pirid ina-3, 6 (2H , 5H) -d iona;

5- ( 2-mortoli n-4-i leli 1) -2-pirid in-2-il-l H-pi razolo[ 4, 3c[pi ridi na-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 4-eli 1-5- (3-morfol i n-4-i Iprapi 1) -2- (4- (lrifluoromeli I) fen i 1) -1 H-pi razolo[ 4, 3-c [pi rid ina-3, 6 (2H , 5H) -d iona; 4-eli 1-5- (3-morfol i n-4-i Iprapi 1) -2- (4- (lrifluoromeloxi) fen i 1) -1 H-pirazolo[ 4, 3-c[pi rid i na-3, 6 (2H , 5H) -d iona; y 2- ( 2, 5-d ifl uorafen il) -4-eli 1-5- (3-morfol i n-4-i Iprapil) -l H-pirazolo