Derivados de indol tetracíclicos como agentes de formación de imágenes in vivo y que tienen afinidad por receptores de benzodiazepina periféricos (PBR).

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

o una de sus sales o solvatos,

en el que dicho compuesto está marcado con un resto de formación de imágenes, yen el que:

X1 y X2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6;

R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, (alcoxi C1-6)alquilo, alcoxi C1-6,hidroxialquilo C1-6, un grupo polietilenglicol (PEG), cicloalquilo C3-10, cicloéteres C3-10, y cicloaminas C3-10;

R3 es el grupo -A-R5, en el que:

A es el grupo opcional -(CH2)z-R6-, en el que z ≥ 0-6, R6 es un heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene 1-3heteroátomos seleccionados de N, S y O, y en el que R5 es un sustituyente seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6,alcoxi C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, alcanoílo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C1-6, haloalquinilo C1-6,haloalcoxi C1-6, haloalquiltiol C1-6, haloalquilsulfinilo C1-6, haloalquilsulfonilo C1-6, haloalquil cetona C1-6, (haloalquil C1-6)sulfinilo, (haloalquil C1-6)sulfonilo, un grupo polietilenglicol (PEG), hidroxialquilo C1-6, un alquilo C2-10 que contienenitrógeno e hidroxi;

R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcanoílo C1-6, cicloalquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, hidroxi, o halógeno;Y1 es S, SO, SO2, o CH2;

n es de 0 a 10; y

en el que dicho resto de formación de imágenes se selecciona de:

(i) un ion de metal radiactivo;

(ii) un ion de metal paramagnético;

(iii) un halógeno radiactivo emisor de rayos gamma;

(iv) un no metal radiactivo emisor de positrones;

(v) un núcleo activo en RMN hiperpolarizado;

(vi) un indicador adecuado para la formación de imágenes ópticas in vivo; y

(vii) un emisor-β adecuado para la detección intravascular

Derivados de indol tetracíclicos como agentes de formación de imágenes in vivo y que tienen afinidad por receptores de benzodiazepina periféricos (PBR)

Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a compuestos que tienen una alta afinidad por los receptores de benzodiazepina periféricos (PBR) . Se proporcionan nuevos compuestos que pueden utilizarse en el diagnóstico y la terapia. En particular, los compuestos de la invención son útiles para la formación de imágenes in vivo y para el tratamiento de estados de enfermedad en los que la expresión de los PBR está sobrerregulada.

Descripción de la técnica relacionada Se sabe que los PBR están principalmente localizados en tejidos periféricos y células gliales, pero su función fisiológica sigue sin haberse aclarado a fondo. A nivel subcelular, se sabe que los PBR se localizan sobre la membrana mitocondrial externa. Su presencia sobre la membrana externa de las mitocondrias indica un papel potencial en la modulación de la función mitocondrial y en el sistema inmunológico. Además, se ha postulado que los PBR están implicados en la proliferación celular, la esteroidogénesis, el flujo de calcio y la respiración celular. Se ha observado una expresión alterada de los PBR en una diversidad de trastornos, que incluyen estrés agudo y crónico, ansiedad, depresión, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, lesiones cerebrales, cáncer (Gavish et al., 1999, Pharm. Rev., 51, p. 629) , enfermedad de Huntington (Neurosci. Lett., 1998, 24 (1) , pp 53-56) , asma (Gen. Pharmacol., 1997, 28 (4) , pp. 495-498) , artritis reumatoide (Eur. J. Pharmacol., 2002, 452 (1) , pp 111-122) , aterosclerosis (J. Nucl. Med., 2004, 45, pp. 1898-1907) y esclerosis múltiple (Banati et al., 2000, Brain, 123, p. 2321) . Los PBR también pueden asociarse al dolor neuropático, y Tsuda et al. han observado microglias activadas en sujetos con dolor neuropático (2005, TINS, 28 (2) , pp. 101-107) .

En la técnica se conocen ligandos que tienen afinidad por los PBR. Una clase de compuestos de indol que tienen afinidad por los PBR (estando los valores de IC50 para los compuestos más activos entre 0, 2 nM y 5, 0 nM) se describe en el documento US 6451795. La patente indica que los compuepstos son útiles para la prevención o el tratamiento de neuropatías periféricas y para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas centrales. Okubu et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistr y , 2004, 12, 3569-3580) describen el diseño, la síntesis y la estructura de un grupo de compuestos de indol tetracíclicos que tienen afinidad por los PBR (con unos valores de IC50 bajos de aproximadamente 0, 4 nM) . No se analiza ninguna aplicación concreta de los compuestos. Campiani et al. (2002, J. Med. Chem., 45, 4276-4281) describen una clase de derivados de pirrolobenzoxazepina que se unen a PBR con alta afinidad (una Ki contra PK11195 baja de aproximadamente 0, 1 nM) .

La formación de imágenes de tomografía de emisión de positrones (PET) que emplea el ligando selectivo de PBR (R) -[11C]PK11195 proporciona un indicador genérico de la inflamación del sistema nervioso central (SNC) . A pesar del éxito del uso de (R) -[11C]PK11195, este tiene sus limitaciones. Se sabe que posee una alta unión a proteínas y una baja unión específica a no específica. El papel de sus metabolitos radiomarcados se desconoce, y la cuantificación de la unión requiere una compleja formación de modelos.

Se describen derivados de isoquinolincarboxamida radioyodados y radiobromados que tienen una alta afinidad por los PBR en el documento JP 07165721, como nuevos agentes de formación de imágenes in vivo o agentes radioterapéuticos para los PBR.

Por tanto, hay bastante campo para agentes de formación de imágenes in vivo y agentes terapeúticos dirigidos a PBR alternativos.

Sumario de la invención La presente invención proporciona nuevos compuestos de indol tetracíclicos adecuados para su uso como agentes de formación de imágenes in vivo o como agentes terapéuticos. La invención también proporciona un método para la preparación de un compuesto de agente de formación de imágenes in vivo, así como un precursor para su uso en dicho método. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención. Cuando la composición farmacéutica comprende un compuesto adecuado para la formación de imágenes in vivo, se proporciona un kit para la preparación de la composición farmacéutica. En otro aspecto, se proporciona el uso del compuesto para la formación de imágenes in vivo o el tratamiento de trastornos asociados con los PBR.

Descripción detallada de la invención En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:

o una de sus sales o solvatos, en el que dicho compuesto está marcado con un resto de formación de imágenes, y en el que:

X1 y X1 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6;

R1

y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, (alcoxi C1-6) alquilo, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, un grupo polietilenglicol (PEG) , cicloalquilo C3-10, cicloéteres C3-10, y cicloaminas C3-10;

R3 es el grupo -A-R5, en el que:

A es el grupo opcional - (CH2) z-R6-, en el que z = 0-6, R6 es un heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y en el que R5 es un sustituyente seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, alcanoílo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C1-6, haloalquinilo C1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquiltiol C1-6, haloalquilsulfinilo C1-6, haloalquilsulfonilo C1-6, haloalquil cetona C1-6, (haloalquil C16) sulfinilo, (haloalquil C1-6) sulfonilo, un grupo polietilenglicol (PEG) , hidroxialquilo C1-6, un alquilo C2-10 que contiene nitrógeno e hidroxi;

R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcanoílo C1-6, cicloalquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, hidroxi, o halógeno;

Y1 es S, SO, SO2, o CH2; y,

n es de 0 a 10.

"Alquilo", por sí solo o en combinación, significa un radical alquilo de cadena lineal o de cadena ramifidada. Los alquilos adecuados incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo, pentilo, isoamilo, hexilo, octilo.

Tal como se emplea en la presente, el término "halógeno" o "halo" incluye yodo, flúor, que son preferidos, y cloro y bromo.

"Heterociclo" significa un monociclo alifático o aromático saturado o parcialmente insaturado. Los heterociclos adecuados incluyen, pero no se limitna a furano, pirrol, imidazol, triazol, tiofenol, piridina, piperidina, pirano y piperazina.

Cuando un sustituyente es un grupo PEG, el grupo comprende de modo adecuado entre 5 y 20 unidades de etilenglicol, y preferiblemente entre 5 y 10 unidades de etilenglicol.

Para los compuestos de fórmula I definidos anteriormente, existen potencialmente una serie de centros quirales. Por tanto, la presente invención incluye las formas racémicas y ópticamente puras de cualquiera de los compuestos de la invención con un centro quiral, así como las formas racémicas, diastereómeras y ópticamente puras de cualquiera de los compuestos de la invención con dos centros quirales. Se prefieren las formas ópticamente puras de estos compuestos.

Las sales adecuadas según la invención incluyen las sales de adición de ácidos fisiológicamente aceptables, tales como las derivadas de ácidos minerales, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y las derivadas de ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido tartárico, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, glicólico, glucónico, succínico, metansulfónico y para-toluensulfónico.

Los solvatos adecuados según la invención incluyen etanol, agua, disolución salina, tampón fisiológico y glicol.

La expresión "marcado con un resto de formación de imágenes" significa (i) que uno de los átomos del compuesto de fórmula I es, en sí mismo, un resto de formación de imágenes, o (ii) que un grupo que comprende un resto de formación de imágenes está conjugado con el compuesto de fórmula I. Cuando uno de los átomos del compuesto de fórmula I es, en sí mismo, un resto de formación de imágenes, por ejemplo cualquiera de los carbonos puede ser 11C, o cualquier F puede ser 18F. Cuando un grupo que comprende un resto de formación de imágenes está conjugado con el compuesto de fórmula I, este puede incorporarse directamente a través de cualquier átomo adecuado presente en el compuesto. Los ejemplos de grupos que comprenden un resto de formación de imágenes... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

o una de sus sales o solvatos, en el que dicho compuesto está marcado con un resto de formación de imágenes, y en el que:

X1 y X2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6; R1

y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, (alcoxi C1-6) alquilo, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, un grupo polietilenglicol (PEG) , cicloalquilo C3-10, cicloéteres C3-10, y cicloaminas C3-10;

R3 es el grupo -A-R5, en el que:

A es el grupo opcional - (CH2) z-R6-, en el que z = 0-6, R6 es un heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, S y O, y en el que R5 es un sustituyente seleccionado de hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, alcanoílo C1-6, haloalquilo C1-6, haloalquenilo C1-6, haloalquinilo C1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquiltiol C1-6, haloalquilsulfinilo C1-6, haloalquilsulfonilo C1-6, haloalquil cetona C1-6, (haloalquil C16) sulfinilo, (haloalquil C1-6) sulfonilo, un grupo polietilenglicol (PEG) , hidroxialquilo C1-6, un alquilo C2-10 que contiene nitrógeno e hidroxi;

R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcanoílo C1-6, cicloalquilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, hidroxi, o halógeno;

Y1 es S, SO, SO2, o CH2; n es de 0 a 10; y en el que dicho resto de formación de imágenes se selecciona de:

(i) un ion de metal radiactivo;

(ii) un ion de metal paramagnético;

(iii) un halógeno radiactivo emisor de rayos gamma;

(iv) un no metal radiactivo emisor de positrones;

(v) un núcleo activo en RMN hiperpolarizado;

(vi) un indicador adecuado para la formación de imágenes ópticas in vivo; y

(vii) un emisor-∀ adecuado para la detección intravascular. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que: X1 y X2 son ambos hidrógeno; R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo C1-6, metoxialquilo C1-6 o alcoxi C1-6;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, o fluoroalquilo C1-6, o es Aalquilo C1-6, o A-fluoroalquilo C1-6, en los que A es como se definió previamente;

R4 es hidrógeno, alquilo C1-6, acetilo C1-6, cicloalquilo C1-6 o fluoroalquilo C1-6;

Y1 es S, SO2, o CH2; y, n es 0.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que: R1 y R2 son ambos alquilo C1-6;

R3 es hidrógeno, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, alcanoílo C1-3, alquenilo C1-3, alquinilo C1-3, o fluoroalquilo C1-6, o es Aalquilo C1-6 o A-fluoroalquilo C1-6, en el que para A, R6 es un heterociclo que contiene N de 5 o 6 miembros; 5 R4 es hidrógeno, alquilo C1-6 o acetilo C1-6; y Y1 es S o SO2.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que: R1 y R2 son ambos etilo; R3 es hidrógeno, metilo, etilo, 2-metoxietilo, prop-2-inilo, isopropilo, isobutilo, 2-metilalilo, acetilo, o 4-fluorobutilo, o es 10 A-fluoroalquilo C1-6, en el que para A, R6 es un heterociclo que contiene N de 5 miembros; R4 es hidrógeno; e Y1 es S. 5. Un compuesto de fórmula II:

o una de sus sales o solvatos, en la que:

R7 es como se define en las reivindicaciones 1-4 para R3, con la condición de que R7 no sea hidrógeno, alquilo C1-5 o un grupo alquilo C2-10 que contiene nitrógeno; y, Y2 es como se define para Y1 en las reivindicaciones 1-4.

6. Un método para la preparación del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende la reacción con una forma química conveniente de un resto de formación de imágenes con un precursor de fórmula Ia:

en la que:

X11, X12, R13, R14 y Y11 son como se definió para X1, X2, R3, R4 e Y11, respectivamente, de la fórmula I de las reivindicaciones 1-4, o comprenden independientemente un grupo protector adecuado; R15 es el grupo - (CH2) o-C (=O) -NR11R12, en el que o, R11 y R12 son como se definió para n, R1 y R2 para la fórmula I de las reivindicaciones 1-4, o comprende un grupo protector adecuado; y, 25 R16 es hidrógeno, y con la condición de que al menos uno de X11, X12 y R11-R16 comprende un grupo químico capaz de reaccionar con

con una fuente adecuada de dicho resto de formación de imágenes, en el que:

(i) cuando dicho resto de formación de imágenes es un ion metálico, dicho grupo químico es un agente quelante en el que 2-6 átomos donadores seleccionados de amina, tiol, amida, oxima y fosfina están dispuestos de modo que se forman anillos quelados de 5 o 6 miembros, o es un ligando monodentado que comprende átomos donadores seleccionado de isonitrilo, fosfina y diazenida;

(ii) cuando dicho resto de formación de imágenes es radioyodo, dicho grupo químico es un trialquilestanano, un trialquilsilano, un compuesto de organoboro, bromuro de alquilo, tosilato de alquilo, mesilato de alquilo, triflato de alquilo, fenol, sal de arilyodonio, arildiazonio, ariltrialquilamonio o nitroarilo;

(iii) cuando dicho resto de formación de imágenes es un isótopo radiactivo del flúor, dicho grupo químico es bromuro de alquilo, tosilato de alquilo, mesilato de alquilo, hidroxilo, N-haloacetilo, sal de arildiazonio, arilnitro, sal de amonio cuaternario de arilo, cloro, P (O) Ph3 o un éster activado;

(iv) cuando dicho resto de formación de imágenes es 11C, dicho grupo químico es hidrógeno, haluro, ácido borónico, triflato u organoestaño.

7. Un precursor para la preparación del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicho precursor se selecciona de:

8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, junto con un vehículo biocompatible en una forma adecuada para la administración a mamífero.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, que es un agente de formación de imágenes in vivo que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, que es una composición terapéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 5.

11. Un kit que comprende el precursor de la reivindicación 7, en el que dicho kit es adecuado para la preparación de la composición farmacéutica de la reivindicación 8.

12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en un método de diagnóstico o de formación de imágenes in vivo.

13. El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para la fabricación de un producto farmacéutico para el diagnóstico o la formación de imágenes in vivo de un trastorno de PBR.

14. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en un método para controlar el efecto del tratamiento de un cuerpo humano o animal con un fármaco para combatir un trastorno de PBR, comprendiendo dicho método administrar a dicho cuerpo la composición farmacéutica de la reivindicación 9, y detectar la captación de dicha composición farmacéutica.