Derivados de imidazolo condensados para la inhibición de aromatasa y el tratamiento de enfermedades relacionadas con aldosterona.

Un compuesto de fórmula (III)**Fórmula**

en donde

R es hidrógeno,

(C1-C4) alquilo, (C2-C4) alquenilo, -C(O)O-R10, o --C(O)N(R11)(R12), dicho (C1-5 C4) alquilo y (C2- C4) alquenilo son opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, (C1-C4) alcoxi, halo, --NH2, o (C1-C4)-[(alquil)(alquil)N--];

en donde R10, R11 y R12 son independientemente hidrógeno, (C1-C4) alquilo, (C6-C10) arilo-(C1-C4) alquilo--, (C3- C8) cilcoalquilo, o (C2-C4) alquenilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxilo, o (C1-C4) alcoxi; en donde R11 y R12 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman opcionalmente un anillo de 3-8 miembros; R1, R2, R3, R4, y R5 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, ciano,-NH2, (C1-C4)-[(alquil) (alquil)N- -], (C1-C4) alcoxi, (C2-C4) alquenilo, (C1-C4) alquilo, (C1-C4) haloalquilo, (C6-C10) arilo, o heteroarilo de (5-9)-miembros, dicho (C1-C4) alcoxi, (C2-C4) alquenilo, (C1-C4) alquilo y (C6-C10) arilo siendo opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) alquilo, - -NH2, ciano, nitro, (C1-C4) alcoxi-(C1-C4) alquilo--, o (C1-C4) haloalquilo, con la condición de que no más de tres de R1, R2, R3, R4, y R5 son simultáneamente hidrógeno; R y R1 tomados juntos forman opcionalmente un anillo de 5-5 miembros que contienen 0 o 1 heteroátomos seleccionados de O, N o S;

R6 y R7 son independientemente hidrógeno, (C1-C4) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C1-C4) alcoxi, fenilo, o bencilo, dicho(s) fenilo y bencilo están sustituidos opcionalmente por uno o tres sustituyentes seleccionados

independientemente de halo, (C1-C4) alquilo, o (C1-C4) alcoxi;

cuando R6 y R7 están enlazados al mismo átomo de carbono, forman opcionalmente una unidad estructural (A) representada por la siguiente estructura:

, en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, o (C1-C4) alquilo, o Ra y Rb tomados juntos con dicho átomo de carbono forman opcionalmente un anillo de 3-8 miembros;

o un compuesto seleccionado del grupo consistente de 5-(2-ciclopropilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina, 5-(4-ciclopropilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina, 3-ciclopropil-4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrilo y 4-((R)-1-bromo-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5a]piridin-5-il)benzonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos.

Derivados de imidazolo condensados para la inhibición de aromatasa y el tratamiento de enfermedades relacionadas con aldosterona.

La presente invención se relaciona con derivados novedosos de imidazol tal como se define en las reivindicaciones las cuales están inluidas aquí como referencia y los ejemplos que se utilizan tal como inhibidores de la aldosterona sintasa y de la aromatasa, así como para el tratamiento de un trastorno o enfermedad mediados por la aldosterona sintasa o la aromatasa.

La presente divulgación como referencia provee un compuesto de fórmula (I)

en donde n es 1, o 2, o 3;

R es hidrógeno, (C1-C7) alquilo, o (C2-C7) alquenilo, dicho(s)(C-i-C7) alquilo y (C2-C7) alquenilo opcionalmente sustituidos por uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de -O-Ra y - NjRsjjRg), en donde Rs y Rg son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, (C1-C7) alquilo, acilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales es además sustituido opcionalmente por uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de halo, (C1-C7) alcoxi y (C1-C7) alquilo; o

R es -C(0)0-Rio, o --C(0)N(Rn)(Ri2), en donde R10, Rn y R12 son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, (C1-C7) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, arilo, aril-(Ci-C7) alquilo, (C1-C7) haloalquilo y heteroarilo, cada uno de los cuales es además sustituido opcionalmente por uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de halo, hidroxilo, (C1-C7) alcoxi, (C1-C7) alquilo, y arilo, en donde Rn y R12 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman opcionalmente un anillo de 3-8 miembros;

R-i, R2, R3, R4, y Rs son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, (C2-C7) alquenilo, (C1-C7) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, halo, ciano, nitro, H2N-, (C1-C7) haloalquilo, (C1-C7) alcoxi, (C3-Cs) cicloalcoxi, ariloxi, arilo, heretoarilo, -C(O)ORi0, y -N(Ri3)(Ri4), dicho(s) (C1-C7) alquilo, (C2-C7) alquenilo, (C1-C7) alcoxi, arilo y heteroarilo además opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de (C1-C7) alquilo, hidroxilo, halo, (C1-C7) alcoxi, nitro, ciano, (C1-C7) dialquilamino, (C1-C7) alcoxi- (C1-C7) alquil-, y (C1-C7) haloalquilo, dicho(s) R10 con los mismos significados definidos anteriormente, dicho(s) R-i3 y R-u son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, (C1-C7) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C1-C7) haloalquilo, (C1-C7) haloalcoxi, arilo y ciano, con la condición de no más de tres de R1, R2, R3, R4, y Rs son simultáneamente hidrógeno;

R13 y R14 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman opcionalmente un anillo de 3-8 miembros;

R y R1 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 5-6 miembros que contiene 0 o 1 heteroátomo seleccionado de O, N, o S;

R6 y R7 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, (C1-C7) alquilo, (C1-C7) alcoxi, fenilo, o bencilo, en donde fenilo y bencilo están sustituidos opcionalmente por uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de halo, (C1-C7) alcoxi y (C1-C7) alquilo;

cuando R6 y R7 están enlazados al mismo átomo de carbono, forman opclonalmente una unidad estructural (A) representada por la siguiente estructura:

en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, (C1-C7) alquilo, (C1-C7) alcoxi, acilo, -COOR15 o -COR15, dicho(s) R15 es hidrógeno, (C1-C7) alquilo, (C1-C7) haloalquilo, arilo, o -NH2; o

cuando R6 y R7 están enlazados al mismo átomo de carbono, tomados juntos con dicho átomo de carbono forman opcionalmente un anillo de 3-8 miembros; o

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos.

La presente divulgación también provee como referencia el compuesto de la fórmula (I), en donde R es hidrógeno, (C1-C4) alquilo, (C2-C4) alquenilo, -C(O)O-Ri0, o -C(0)N(Rn)(Ri2), dicho(s) (C1-C4) alquilo y (C2-C4) alquenilo están sustituidos opcionalmente por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, (C1-C4) alcoxi, halo, -NH2, o (C1-C4) dialquilamino; en donde R10, R11 y R12 son independientemente hidrógeno, (C1-C4) alquilo, (C6-C10) aril-(Ci-C4) alquil--, (C3-C8) cicloalquilo, o (C1-C4) alquenilo, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxilo, o (C1-C4) alcoxi; en donde Rn y R12 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman opcionalmente un anillo de 3-8 miembros;

R1, R2, R3, R4, y Rs son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, ciano, -NH2, (C1-C4) dialquilamino, (C1-C4) alcoxi, (C2-C4) alquenilo, (C1-C4) alquilo, (C1-C4) haloalquilo, (C6-Ci0) arilo, o heteroarilo de 5-9 miembros, dicho(s) (C1-C4) alcoxi, (C2-C4) alquenilo, (C1-C4) alquilo y (C6-C10) arilo opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados Independientemente de halo, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) alquilo, NH2, ciano, nitro, (C1-C4) alcoxi-(CrC4) alquil--, o (C1-C4) haloalquilo, con la condición de no más de tres de R-i, R2, R3, R4, y Rs son simultáneamente hidrógeno; R y R1 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 5-6 miembros que contiene 0 o 1 heteroátomo seleccionado de O, N, o S;

R6 y R7 son independientemente hidrógeno, (C1-C4) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C1-C4) alcoxi, fenilo, o bencilo, dicho(s) fenilo y bencilo están sustituidos opcionalmente por uno a tres sustituyentes seleccionados Independientemente de halo, (C1-C4) alquilo, o (C1-C4) alcoxi;

cuando R@ y R7 están enlazados al mismo átomo de carbono, forman opcionalmente una unidad estructural (A) descrita más arriba, en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, o (C1-C4) alquilo, o Ra y Rb tomados juntos con dicho átomo de carbono forman opcionalmente un anillo de 3-8 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos.

En una primera realización, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (II)

R7

N

(II)

R.

`3

en donde

R, R1, R2, R3, R4, Rs, R6 y R7 tienen los mismos significados como se definen para la fórmula (I) anterior, o

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos de los mismos.

Preferiblemente, la presente invención provee el compuesto de fórmula (II), en donde R es hidrógeno, (C1-C4) alquilo, (C2-C4) alquenilo, -C(O)O-Ri0, o -C(0)N(Rii)(Ri2), dicho(s) (CrC4) alquilo y (C2-C4) alquenllo están sustituidos opcionalmente por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, (Ci-C4) alcoxi, --NH2, o (Ci-C4) dialquilamino;

en donde R10, R11 y R12 son independientemente hidrógeno, (Ci-C4) alquilo, (C6-C10) aril-(Ci-C4) alquil-, (C3-C8) cicloalquilo, o (C2-C4) alquenilo, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxilo, o (Ci-C4) alcoxi; en donde Rn y R12 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman opcionalmente un anillo de 3-8 miembros;

R1, R2, R3, R4, y Rs son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, ciano, --NH2, (Ci-C4) dialquilamino, (CrC4) alcoxi, (C2-C4) alquenilo, (Ci-C4) alquilo, (Ci-C4) haloalquilo, (C6-Cio) arilo, o heteroarilo de 5-9 miembros, dicho(s) (Ci-C4) alcoxi, (C2-C4) alquenilo, (i-C4) alquilo y (C6-Ci0) arilo opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, (Ci-C4) alcoxi, (Ci-C4) alquilo, -NH2, ciano, nitro, (Ci-C4) alcoxi-(Ci-C4) alquil-, o (Ci-C4) haloalquilo, con la condición de no más de tres de R1, R2, R3, R4, y Rs son simultáneamente hidrógeno; R y R1 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 5-6 miembros que contiene 0 o 1 heteroátomo seleccionado de O, N, o S;

R6 y R7 son independientemente hidrógeno, (Ci-C4) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, (Ci-C4) alcoxi, fenilo, o bencilo, dicho(s) fenilo y bencilo están sustituidos opcionalmente por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, (CrC4) alquilo, o (C1-C4) alcoxi;

cuando R6 y R7 están enlazados al mismo átomo de carbono, forman opcionalmente una unidad estructural (A) descrita más arriba, en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, o (C1-C4) alquilo, o Ra y Rb tomados juntos con dicho átomo de carbono forman opcionalmente un anillo de 3-8 miembros; o una... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (III)

R,

R:

N

(III)

en donde

R es hidrógeno, (C1-C4) alquilo, (C2-C4) alquenllo, -C(O)O-R10, o ~C(0)N(R11)(R12), dicho (C1-C4) alquilo y (C2- C4) alquenilo son opcionalmente sustituidos por uno a tres sustltuyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, (C1-C4) alcoxi, halo, -NH2, o (C1-C4)-[(alquil)(alquil)N];

en donde R10, R11 y R12 son independientemente hidrógeno, (C1-C4) alquilo, (C6-C10) arilo-(C1-C4) alquilo--, (C3- C8) cilcoalquilo, o (C2-C4) alquenilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxilo, o (C1-C4) alcoxi; en donde R11 y R12 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman opcionalmente un anillo de 3-8 miembros;

R1, R2, R3, R4, y R5 son independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, ciano,-NH2, (C1-C4)-[(alquil) (alquil)N- -], (C1-C4) alcoxi, (C2-C4) alquenilo, (C1-C4) alquilo, (C1-C4) haloalquilo, (C6-C10) arilo, o heteroarilo de (5-9)-m¡embros, dicho (C1-C4) alcoxi, (C2-C4) alquenilo, (C1-C4) alquilo y (C6-C10) arilo siendo opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, (C1-C4) alcoxi, (C1-C4) alquilo, - -NH2, daño, nitro, (C1-C4) alcox¡-(C1-C4) alquilo--, o (C1-C4) haloalquilo, con la condición de que no más de tres de R1, R2, R3, R4, y R5 son simultáneamente hidrógeno; R y R1 tomados juntos forman opcionalmente un anillo de 5-5 miembros que contienen 0 o 1 heteroátomos seleccionados de O, N o S;

R6 y R7 son independientemente hidrógeno, (C1-C4) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, (C1-C4) alcoxi, fenilo, o bencilo, dicho(s) fenilo y bencilo están sustituidos opcionalmente por uno o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, (C1-C4) alquilo, o (C1-C4) alcoxi;

cuando R6 y R7 están enlazados al mismo átomo de carbono, forman opcionalmente una unidad estructural (A) representada por la siguiente estructura:

, en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, o (C1-C4) alquilo, o Ra y Rb tomados juntos con dicho átomo de carbono forman opcionalmente un anillo de 3-8 miembros;

o un compuesto seleccionado del grupo consistente de 5-(2-ciclopropilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina, 5-(4-ciclopropilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina, 3-ciclopropil-4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridin-5- il)benzonitrilo y 4-((R)-1 -bromo-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5a]piridin-5-il)benzonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos.

2. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo consistente de:

(1) 5-(5-Fluorobifenil-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina;

(2) 5-(4-Fluoro-2-tiofen-3-il-fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]piridina;

(3) 6-(5-Metil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]p¡rid¡n-5-il)bifenil-3-carbonitrilo;

(4) 3-Metoxi-4-(5,6,7,8-tetrah¡dro-¡m¡dazo[1,5-a]pirid¡n-5-¡l)benzon¡trilo;

(5) c/s-3-Fluoro-4-[7-(4-fluoro-benc¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-¡m¡dazo[1,5-a]pirid¡n-5-il]benzon¡trilo; and

(6) frans-3-Metoxi-4-[7-(4-fluorobenc¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro¡m¡dazo[1,5-a]piridin-5-¡l]benzonitrilo

3. Un compuesto de fórmula (IV)

(IV)

en donde

R, R-i, R2, R3, R4, Rs, Re y R7 tienen los mismos significados como los definidos para la fórmula (III) en la reivindicación 1, o un compuesto seleccionado del grupo consistente de 5- (2,-trifluorometilbifenil-2-il)-6,7,8,9- tetrahidro-5W o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos de los mismos.

4. El compuesto de la reivindicación 3 seleccionado del grupo consistente de:

(1) 4'-fluoro-6- (6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,5-a] azepin-5-il) bifenil -3-carbonitrilo, enantiómero A;

(2) 4-fluoro-6-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)bifenil-3-carbonitrilo, enantiómero B;

(3) 4-Fluoro-6-(9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5/-/-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)bifenil-3-carbonitrilo;

(4) 5-(2-Bromo-4-fluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5/-/-imidazo[1,5-a]azepina;

(5) 4-Fluoro-6-(9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5/-/-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)bifenil-3-carbonitrilo, isómero A;

(6) 4-Fluoro-6-(9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5/-/-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)bifenil-3-carbonitrilo, isómero B;

(7) 4-Fluoro-6-(9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5/-/-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)bifenil-3-carbonitrilo, isómero C;

(8) 4-Fluoro-6-(9-metil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)bifenil-3-carbonitrilo, isómero D;

(9) 2-Bromo-4-(6,7,8,9-tetrahidro-5/-/-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)benzonitrilo;

(10) 3-Piridin-3-il-4-(6,7,8,9-tetrahidro-5/-/-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)benzonitrilo;

(11) 4-(5-Alil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)-3-bromobenzonitrilo;

(12) 3-cloro-(5-etil-6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)benzonitrilo;

(13) 3-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)benzonitrilo;

(14) 3-cloro-4-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-imidazo[1,5-a]azepin-5-il)benzonitrilo; y

(15) 3-Metilen-2,3,6,7,8,9-hexahidrospiro[imidazo[1,5-a]azepina-5,1-indene]-5-carbonitrilo.

5. Un compuesto de fórmula (II)

R

'7

R

`3

N

en donde

R es hidrógeno, (C1-C7) alquilo, o (C2-C7) alquenilo, dicho(s) (C-i-C7) alquilo y (C2-C7) alquenilo opcionalmente sustituidos por uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de -0-R8 y - N(R8)(R9), en donde Rs y R9 son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, (Ci-C7) alquilo, adío, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales es además sustituido opcionalmente por uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de halo, (Ci-C7) alcoxi y (Ci-C7) alquilo; o

R es -C(0)0-Rio, o -C(0)N(Rn)(Ri2), en donde R10, R11 y R12 son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, (Ci-C7) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, arilo, ar¡l-(Ci-C7) alquilo, (Ci-C7) haloalquilo y heteroarilo, cada uno de los cuales es además sustituido opcionalmente por uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de halo, hidroxilo, (C-i-C7) alcoxi, (C-i-C7) alquilo, y arilo, en donde Rn y R-i2 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman opcionalmente un anillo de 3-8 miembros;

R-i, R2, R4, y R5 son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, (C2-C7) alquenilo, (C-i- C7) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, halo, ciano, nitro, H2N-, (Ci-C7) haloalquilo, (Ci-C7) alcoxi, (C3-C8) cicloalcoxi, ariloxi, arilo, heretoarilo, -C(0)ORio, y -N(Ri3)(Ri4), dicho(s) (Ci-C7) alquilo, (C2-C7) alquenilo, (Ci-C7) alcoxi, arilo y heteroarilo siendo además opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados de (Ci-C7) alquilo, hidroxilo, halo, (Ci-C7) alcoxi, nitro, ciano, (Ci-C7) dialquilamino, (Ci-C7) alcoxi- (Ci-C7) alquil-, y (Ci-C7) haloalquilo, dicho(s) R10 con los mismos significados definidos anteriormente, dicho(s) R-i3 y R14 son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, (Ci-C7) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, (Ci-C7) haloalquilo, (C-i- C7) haloalcoxl, arilo y ciano,

R3 es seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, (C2-C7) alquenilo, (Ci-C7) alquilo, (C3-C8) cicloalquilo, halo, ciano, (Ci-C7) haloalquilo, (C3-C8) cicloalcoxi, ariloxi, arilo, heretoarilo y -C(Ó)ORio, dicho(s) (Ci-C7) alquilo, (C2-C7) alquenilo, (CrC7) alcoxi, arilo y heteroarilo siendo además opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados de (CrC7) alquilo, hidroxilo, halo, (CrC7) alcoxi, nitro, ciano, (C-i-C7) dialquilamino, (C-i-C7) alcoxi- (Cr C7) alquil-, y (Ci-C7) haloalquilo, dicho(s) R10 con los mismos significados definidos anteriormente,

con la condición de no más de tres de R1, R2, R3, R4, y Rs son simultáneamente hidrógeno;

R-i3 y R14 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman opcionalmente un anillo de 3-8 miembros;

R y R1 tomados juntos opcionalmente forman un anillo de 5-6 miembros que contiene 0 o 1 heteroátomo seleccionado de O, N, o S;

R6 y R7 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, (Ci-C7) alquilo, (C1-C7) alcoxi, fenilo, o bencilo, en donde fenilo y bencilo están sustituidos opcionalmente por uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de halo, (C1-C7) alcoxi y (C1-C7) alquilo;

cuando R6 y R7 están enlazados al mismo átomo de carbono, forman opcionalmente una unidad estructural (A) representada por la siguiente estructura:

Rb (A)

en donde Ra y Rb son independientemente hidrógeno, (C1-C7) alquilo, (C1-C7) alcoxi, acilo, -COOR15 o -COR15, dicho(s) R15 es hidrógeno, (C1-C7) alquilo, (C1-C7) haloalqullo, arllo, o -NH2; o

cuando R6 y R7 están enlazados al mismo átomo de carbono, tomados juntos con dicho átomo de carbono forman opclonalmente un anillo de 3-8 miembros; o

una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos; o un compuesto seleccionado del grupo consistente de: metil áster del ácido 5-(3-fluoro-4-metoxifenil) -6,7- dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxíllco, 5-(3-fluoro-4-metoxifenil) - 6,7-dihidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol; 1-[5- ciano-2-(6,7-dihidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)fenil]-3-etilurea; ciclohexlletilamida del ácido 5-(2-bromo-4- cianofenil) - 6,7-dihidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico; 1,2,6,7-tetrahidro-2- oxo-1-(2,2,2-

trifluoroetil)espiro[3/-/-indol-3,5-[5/-/]pirrolo[1,2-c]imidazol]-6-carbonitrilo, 1 -(ciclohexilmetil)- 1,2,6,7-tetrahidro-2- oxosp¡ro[3H-indol-3,5-[5W]p¡rrolo[1,2-c]imidazol]-6-carbonitrilo y 1-etll- 1,2,6,7-tetrahidro-2-oxospiro[3H-indol-3,5- [5H]pirrolo[1,2-c]imidazol]-6-carbonitrilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un isómero óptico de los mismos; o una mezcla de isómeros ópticos.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 seleccionado del grupo consistente de:

4-((6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-etil-benzonitrilo;

4-((6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]i midazol-5-il)-2-etil-benzonitr¡lo;

4-((6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-3-metil-benzonitrilo;

4-((R)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il-3-fluoro-benzonitrilo;

4-((6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]¡ midazol-5-il)-2-metoxi-benzonitrilo;

4-((6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]¡ midazol-5-il)-3-metoxi-benzonitrilo; 3-Bromo-4-(6,7-d¡hldro-5H-pirrolo[1,2-c]¡m¡dazol-5-¡l)-benzonitrilo;

3- cloro-4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il)-benzonitrilo;

4- ((6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]i midazol-5-il)-2-metil-benzonitrilo;

3- Amino-4-(6,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-c]¡ midazol-5-¡l)-benzonitrilo;

Butil éster del ácido 5-((4-Ciano-2-metox¡-fenll)-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[1,2-c]im¡dazol-5-carboxílico; (4-metoxi-bencil)-metll-amlda del ácido 5-((4-Ciano-2-metoxi-fenil)-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico Metil éster del ácido 5-((4-C¡ano-2-trifluorometoxi-fen¡l)-6,7-dlh¡dro-5H-pirrolo[1,2-c]¡m¡dazol-5-carboxílico;

2- lsopropoxl-etil éster del ácido 5-((4-Ciano-2-metoxi-fenll)-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[1,2-c]lm¡dazol-5-carboxílico;

4- fluoro-bencll éster del ácido 5-((2-cloro-4-ciano-fenil)-6,7-dlh¡dro-5H-pirrolo[1,2-c]¡m¡dazol-5-carboxílico;

Ácido 5-((2-cloro-4-cianofenil)-6,7-dih¡dro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico;

Metil éster del ácido 5-((2-cloro-4-cianofenll)- 6,7-dlh¡dro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico;

(4-fluorobencil) metilamlda del ácido 5-((4-Clano-2-metoxifenil)- 6,7-dlhldro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico; Metil éster del ácido 5-((4-Clano-2,5-dimetoxifenll)- 6,7-dlhidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imldazol-5-carboxílico;

3- cloro-4-[5-(morfolino-4-carbonll)- 6,7-dihidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-il]benzonltr¡lo;

Metil éster del ácido 5-((4-Ciano-2-trifluorometilfenil)-6,7-dihidro-5/-/-pirrolo[1,2-c]imidazol-5-carboxílico;

Y

5- ((3-Fluoro-4-metoxlfen¡l)-6,7-dihidro-5/-/-p¡rrolo[1,2-c]imidazol.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, que es 4- (R)-(6,7-Dihidro-5H-plrrolo [1,2-c] imidazol-5-il) -3- fluoro-benzonitrilo en forma libre, o una sal farmacéuticamente sal aceptable del mismo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, que es 4-(R)-(6,7-Dihidro-5H-pirrolo [1,2-c] imidazol-5-il) -3- fluoro-benzonitrilo.

9. El enantiómero R de un compuesto de la reivindicación 5 que tiene la fórmula

M

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso como un medicamento.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en un método de tratamiento de un trastorno o una enfermedad mediada por la aromatasa o sensible a la inhibición de la actividad de la aromatasa, en donde el trastorno o enfermedad es un trastorno o enfermedad dependiente de estrógenos seleccionado de ginecomastia, osteoporosis, cáncer de próstata, endometriosis, fibroides uterinus, hemorragia uterina disfuncional, hiperplasia endometrial, enfermedad ovárica poliquística, infertilidad, enfermedad fibroquística del seno, cáncer de seno y mastopatía fibroquística.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en un método de tratamiento de un trastorno o una enfermedad mediada por la aldosterona sintasa, o sensible a la inhibición de la actividad de aldosterona sintasa, en donde el trastorno o la enfermedad se selecciona de hipocalemia, hipertensión , fallo cardíaco congestivo, fibrilación atrial, fallo renal, en particular, fallo renal crónico, restenosis, aterosclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, infarto postmiocardio, enfermedades cardiacas coronarias, inflamación, formación incrementada de colágeno, fibrosis tales como fibrosis cardíaca o del miocardio y remodelación después de hipertensión y disfunción endotelial.

13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y uno o dos o más agentes terapéuticamente activos seleccionados del antagonista del receptor de angiotensina II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el inhibidor de la HMG-Co-A reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; el inhibidor de la enzima (ACE) que convierte la angiotensina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; bloqueador del canal de calcio (CCB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; angiotensina dual que convierte el inhibidor de endopeptidasa enzimático/neutro (ACE/NEP) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; antagonista de la endotelina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; diurético o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; un imitador de ApoA-1; un agente antidiabético, un agente reductor de la obesidad; un bloqueador del receptor de aldosterona; un bloqueador del receptor de endotelina, un inhibidor CETP, un inhibidor de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa; un bloqueador del receptor beta-adrenérgico o un bloqueador de un receptor alfa-adrenérgico; un inhibidor de la endopeptidasa neutra (NEP); y un agente ionotrópico.

15. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y uno o dos o más agentes terapéuticamente activos seleccionados de un antiestrógeno; antiandrógeno, un agonista de la gonadorrelina; un inhibidor de la topoisomerasa I, un inhibidor de la topoisomerasa II; un agente activo en microtúbulos; un agente alquilante; un antimetabolito antineoplástico; un compuesto de platino; un compuesto que apunta a/hace disminuir una proteína o la actividad del lípido quinasa o una proteína o la actividad de una lípido fosfatasa, un compuesto angiogénico; un compuesto que induce procesos de diferenciación celular; anticuerpos monoclonales; un inhibidor de la ciclooxigenasa; un bisfosfonato; un inhibidor de heparanasa; un modificador de la respuesta biológica; un inhibidor de isoformas oncogénicas de Ras; un inhibidor de telomerasa; un inhibidor de proteasa, un inhibidor de una matriz de metaloproteinasa, un inhibidor de metionina aminopeptidasa; un inhibidor de proteasoma; agentes que apuntan a, hacen disminuir o inhiben la actividad de Flt-3; un inhibidor de HSP90; anticuerpos antiproliferativos; un inhibidor de HDAC; un compuesto que apunta a, disminuye o inhibe la actlvldad/funclón de la seronina/treonina en la mTOR quinasa; un antagonista receptor de somatostatina; un compuesto antlleucémlco; metodologías de daño en células tumorales; un aglomerante EDG; un inhibidor de la ribonucleótldo reductasa; un inhibidor de la descarboxilasa S-

adenosilmetionina; un anticuerpo monoclonal de VEGF o VEGFR; un esteroide angiostático; un implante que contiene corticosteroides; un antagonista del receptor AT1, y un inhibidor de ACE.

16. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 o 15 para uso como un medicamento.

17. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 o 15 para uso en un método de tratamiento 5 de un trastorno o enfermedad en un sujeto mediada por la aromatasa o sensible a la inhibición de la actividad de la

aromatasa, en donde el trastorno o enfermedad es un trastorno o enfermedad dependiente de estrógenos seleccionado de ginecomastia, osteoporosis, cáncer de próstata, endometriosis, fibroides uterinus, hemorragia uterina disfuncional, hiperplasia endometrial, enfermedad ovárica poliquística, infertilidad, enfermedad fibroquística del seno, cáncer de seno y mastopatía fibroquística.

18. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 o 15 para uso en un método de tratamiento

de un trastorno o una enfermedad mediada por la aldosterona sintasa, o sensible a la inhibición de la actividad de aldosterona sintasa, en donde el trastorno o la enfermedad es seleccionada de hipocalemia, hipertensión , fallo cardíaco congestivo, fibrilación atrial, fallo renal, en particular, fallo renal crónico, restenosis, aterosclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, infarto postmiocardio, enfermedades cardiacas coronarias, inflamación, formación 15 incrementada de colágeno, fibrosis tales como fibrosis cardíaca o del miocardio y remodelación después de hipertensión y disfunción endotelial.