Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma-secretasa.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o una forma estereoisomérica del mismo,

en la que R0 es hidrógeno, halo o alquilo C1-4;

R1 es hidrógeno, alquilo C1-4 o halo;

X es CR7 o N; en el que R7 es hidrógeno o halo;

A1 es CR1 o N;

A2 es CR8 o N;

A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N;

siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;

R2 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4;

R8 es hidrógeno o halo;

R3 es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, Ar, alquiloxilo C1-6, cicloalquiloxilo C3-7 y cicloalquilo C3-7; carboxilo; alquenilo C1-4; NR5R6-carbonilo; cicloalquilo C3-7; Ar; tetrahidropiranilo; alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; o Ar-O-CH2-;

en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4 y NR5R635 ; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-4; o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo;

cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxi C1-4(CH2CH2O)n-CH2-carbonilo; n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo; alquiloxilo C1-4; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, NR5R6, alquiloxilo C1-4, hidroxilo y formilamino.

Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma-secretasa

Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de imidazol bicíclicos sustituidos novedosos útiles como moduladores de gamma-secretasa (GSM) . La invención se refiere además a procedimientos para preparar tales compuestos novedosos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto novedoso como principio activo así como al uso de dichos compuestos como medicamento.

Antecedentes de la invención La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por pérdida de memoria, cognición y estabilidad conductual. La EA afecta al 6-10% de la población mayor de 65 años y hasta el 50% mayor de 85 años. Es la causa principal de demencia y la tercera causa principal de muerte tras la enfermedad cardiovascular y el cáncer. Actualmente no existe un tratamiento eficaz contra EA. El coste neto total relacionado con EA en los EE. UU. supera los 100.000 millones de dólares al año.

La EA no tiene una etiología sencilla, sin embargo, se ha asociado con determinados factores de riesgo que incluyen (1) edad, (2) historia familiar y (3) traumatismo craneoencefálico; otros factores incluyen toxinas ambientales y niveles bajos de educación. Las lesiones neuropatológicas específicas en las cortezas límbica y cerebral incluyen ovillos neurofibrilares intracelulares que consisten en proteína tau hiperfosforilada y la deposición extracelular de agregados fibrilares de péptidos beta amiloides (placas amiloides) . El componente principal de las placas amiloides son los péptidos beta amiloides (A-beta, Abeta o Aβ) de diversas longitudes. Se cree que una variante de los mismos, que es el péptido Aβ1-42 (Abeta-42) , es el agente causal principal de la formación de amiloide. Otra variante es el péptido Aβ1-40 (Abeta-40) . Beta amiloide es el producto proteolítico de una proteína precursora, proteína precursora de beta amiloide (beta-APP o APP) .

Las formas dominantes autosómicas de aparición temprana, familiar de EA se han relacionado con mutaciones de cambio de sentido en la proteína precursora de β-amiloide (β-APP o APP) y en las proteínas presenilina 1 y 2. En algunos pacientes, las formas de aparición tardía de EA se han relacionado con un alelo específico del gen de la apolipoproteína E (ApoE) , y, más recientemente, el hallazgo de una mutación en alfa2-macroglobulina, que puede relacionarse con al menos el 30% de la población con EA. A pesar de esta heterogeneidad, todas las formas de EA

presentan hallazgos patológicos similares. El análisis genético ha proporcionado las mejores pistas para un enfoque terapéutico lógico para EA. Todas las mutaciones, encontradas hasta la fecha, afectan a la producción cuantitativa o cualitativa de los péptidos amiloidogénicos conocidos como péptidos Abeta (Aβ) , específicamente Aβ42, y han dado un fuerte apoyo a la “hipótesis de la cascada amiloide” de EA (Tanzi y Bertram, 2005, Cell 120, 545) . La posible relación entre la generación de péptido Aβ y la patología de EA enfatiza la necesidad de una mejor comprensión de los mecanismos de producción de Aβ y justifica enormemente un enfoque terapéutico en la modulación de los niveles de Aβ.

La liberación de péptidos Aβ está modulada por al menos dos actividades proteolíticas denominadas escisión por β-y γ-secretasa en el extremo N-terminal (enlace Met-Asp) y el extremo C-terminal (residuos 37-42) del péptido Aβ,

respectivamente. En la ruta secretora, existen evidencias de que β-secretasa escinde en primer lugar, conduciendo a la secreción de s-APPβ (sβ) y la retención de un fragmento carboxilo terminal unido a membrana de 11 kDa (CTF) . Se cree que esto último da lugar a péptidos Aβ tras la escisión por γ-secretasa. La cantidad de la isoforma más larga, Aβ42, aumenta selectivamente en pacientes que portan determinadas mutaciones en una proteína particular (presenilina) , y se han relacionado estas mutaciones con enfermedad de Alzheimer familiar de aparición temprana. Por tanto, muchos investigadores creen que Aβ42 es la principal culpable de la patogenia de la enfermedad de Alzheimer.

Actualmente se ha aclarado que la actividad γ-secretasa no puede atribuirse a una única proteína, sino que de hecho está asociada con un conjunto de diferentes proteínas.

La actividad gamma (γ) -secretasa reside en un complejo multiproteico que contiene al menos cuatro componentes: el heterodímero de presenilina (PS) , nicastrina, aph-1 y pen-2. El heterodímero de PS consiste en los fragmentos de PS amino y carboxilo terminales generados mediante endoproteólisis de la proteína precursora. Los dos aspartatos del sitio catalítico se encuentran en la superficie de contacto de este heterodímero. Recientemente se ha sugerido que la nicastrina sirve como un receptor del sustrato de gamma-secretasa. Las funciones de los otros miembros de gamma-secretasa son desconocidas, pero se requieren todas para la actividad (Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1 (3) : 175-181) .

Por tanto, aunque el mecanismo molecular de la segunda etapa de escisión ha permanecido sin aclarar hasta ahora, 65 el complejo de γ-secretasa se ha convertido en una de las dianas principales en la búsqueda de compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Se han propuesto diversas estrategias para seleccionar como diana gamma-secretasa en la enfermedad de Alzheimer, que varían desde seleccionar como diana el sitio catalítico directamente, desarrollar inhibidores específicos de sustrato y moduladores de la actividad gamma-secretasa (Marjaux et al., 2004. Drug Discover y Today: Therapeutic Strategies, volumen 1, 1-6) . Por consiguiente, se describieron una variedad de compuestos que tienen secretasas como diana (Lamer, 2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer´s disease: patents 2000 - 2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420) .

De hecho, este descubrimiento se apoyó recientemente por estudios bioquímicos en los que se mostró un efecto de determinados AINE sobre γ-secretasa (Weggen et al (2001) Nature 414, 6860, 212 y los documentos WO 01/78721 y US 2002/0128319; Morihara et al (2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440) . Posibles limitaciones del uso de AINE para prevenir o tratar EA son su actividad de inhibición de enzimas COX, que puede conducir a efectos secundarios no deseados, y su baja penetración en el SNC (Peretto et al., 2005, J. Med.

Chem. 48, 5705-5720) .

El documento WO-2006/135667 se refiere, entre otras cosas, a compuestos de imidazopiridina que inhiben la actividad de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo I.

El documento US 2008/0280948 A1 se refiere a derivados de aminofenilo que son moduladores de beta amiloide.

El documento WO-2008/137139 se refiere a derivados heterocíclicos y a su uso como moduladores de la gammasecretasa.

El documento WO-2004/110350 se refiere a compuestos de arilo y a su uso en la modulación de Aβ.

Existe una gran necesidad de compuestos novedosos que modulan la actividad γ-secretasa abriendo de ese modo nuevos caminos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Un objeto de la presente invención es superar o mejorar al menos una de las desventajas de la técnica anterior, o proporcionar una alternativa útil. Por consiguiente,

un objeto de la presente invención es proporcionar tales compuestos novedosos.

Sumario de la invención Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son útiles como moduladores de gamma-secretasa.

Los compuestos según la invención y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer.

La presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (I) :

y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que R0 es hidrógeno, halo o alquilo C1-4;

R1 es hidrógeno, alquilo C1-4 o halo;

X es CR7 o N; en el que R7 es hidrógeno o halo;

A1 es CR2 o N; A2 es CR8 o N; A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N;

siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;

R2 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4;

R8 es hidrógeno o halo;

R3

es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, Ar, alquiloxilo C1-6, cicloalquiloxilo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

o una forma estereoisomérica del mismo, en la que R0 es hidrógeno, halo o alquilo C1-4;

R1 es hidrógeno, alquilo C1-4 o halo; X es CR7 o N; en el que R7 es hidrógeno o halo;

A1 es CR1 o N; A2 es CR8 o N; A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N;

siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; R2 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4; 25 R8 es hidrógeno o halo; R3

es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, Ar, alquiloxilo C1-6, cicloalquiloxilo C3-7 y cicloalquilo C3-7; carboxilo; alquenilo C1-4; NR5R6-carbonilo; cicloalquilo C3-7;

Ar; tetrahidropiranilo; alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; o Ar-O-CH2-;

en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4 y NR5R6; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-4; o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo;

cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, alquilcarbonilo C1-6, alquiloxi C1-4 (CH2CH2O) n-CH2-carbonilo;

n es un número entero seleccionado de 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo; alquiloxilo C1-4; alquilo C1-6 opcionalmente 50 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, NR5R6, alquiloxilo C1-4, hidroxilo y formilamino;

Y1 es CH o N;

Y2 es CR9 o N; Y3 es CH o N;

siempre que sólo uno de Y1, Y2 e Y3 pueda representar N;

R9 es hidrógeno; halo; alquiloxilo C1-4; ciano; cicloalquilo 1-7; tetrahidropiranilo; alquenilo C1-4; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxilo C1-4; o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquiloxilo C1-4;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (I-a)

o una forma estereoisomérica del mismo, en la que R0 es hidrógeno o alquilo C1-4;

R1 es hidrógeno, alquilo C1-4 o halo; X es CR7 o N; en el que R7 es hidrógeno o halo; A1 es CR1 o N;

A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; 30 R2 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4; R3

es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6, cicloalquiloxilo C3-7 y cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7; tetrahidropiranilo; Ar; o Ar-O-CH2-;

en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-4; o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo;

en la que cada R5 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; 45 en la que cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más 50 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxilo C1-4; o alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo. 55

3. Compuesto según la reivindicación 1, o una forma estereoisomérica del mismo, en el que R0 es hidrógeno o alquilo C1-4; R1 es hidrógeno o alquilo C1-4; X es CH o N;

R3

es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, Ar, alquiloxilo C1-6 y cicloalquilo C3-7; carboxilo; alquenilo C2-4; NR5R6-carbonilo; cicloalquilo C3-7; Ar; tetrahidropiranilo; alquilcarbonilo C1-6; alquiloxicarbonilo C1-6; o Ar-O-CH2-;

en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y NR5R6; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-4; o piridinilo;

n es 2;

R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo; alquiloxilo C1-4; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en NR5R6, alquiloxilo C1-4, hidroxilo y formilamino;

Y1 es CH o N;

Y2 es CR9;

Y3 es CH o N;

siempre que sólo uno de Y1 e Y3 pueda representar N;

R9 es hidrógeno; halo; tetrahidropiranilo; alquenilo C2-4; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxilo C1-4; o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

4. Compuesto según la reivindicación 1, o una forma estereoisomérica del mismo, en el que R0 es hidrógeno o alquilo C1-4; R1 es hidrógeno, alquilo C1-4 o halo; X es CR7 o N; en el que R7 es hidrógeno o halo; A1 es CR2 o N; A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que no más de dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; R2 es hidrógeno, halo o alquiloxilo C1-4; R3 es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en

morfolinilo, piperidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6 y cicloalquilo C3-7; tetrahidropiranilo; Ar; o Ar-O-CH2-; en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno

independientemente de halo; bencimidazolilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C1-4; o piridinilo; en el que cada R5 es independientemente alquilo C1-4;

en el que cada R6 es independientemente alquilo C1-4;

R4 es hidrógeno; ciano; halo; fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y fenilo; fenilcarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquiloxilo C1-4;

o alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

5. Compuesto según la reivindicación 1, o una forma estereoisomérica del mismo, en el que R3 es fenilo; R4 es metilo; o R3 es fenilo sustituido en una posición meta y opcionalmente sustituido adicionalmente en otras posiciones; R4 es hidrógeno o metilo; o R3 es fenilo sustituido en una posición orto y opcionalmente sustituido adicionalmente en otras posiciones; R4 es hidrógeno o metilo;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

6. Compuesto según la reivindicación 1, o una forma estereoisomérica del mismo, en el que R3 es metilo sustituido con uno o más grupos fenilo, en el que fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR5R6, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo;

R4 es hidrógeno;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

7. Compuesto según la reivindicación 1, o una forma estereoisomérica del mismo, en el que X es N;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

8. Compuesto según la reivindicación 1, o una forma estereoisomérica del mismo, en el que R0 es hidrógeno; R1 es alquilo C1-4; X es CH o N; A1 es CR2; A2 es N; A3 y A4 son CH; R2 es alquiloxilo C1-4;

R3

es Ar; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo; en el que Ar es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-6;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 8, en el que Y1 es CH; Y2 es CH; Y3 es CH.

10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 2- (2-clorofenil) -N-[6-metoxi-5- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -2-piridinil]-3-metil-imidazo[1, 2-a]piridin-8-amina, o N-[6-metoxi-5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -2-piridinil]-2- (2, 2, 2-trifluoroetil) -imidazo[1, 2-a]piridin-8-amina, o N-[6-metoxi-5- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-1-il) -2-piridinil]-2- (2, 2, 2-trifluoroetil) -imidazo[1, 2-a]piridin-8-amina, cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un

solvato del mismo.

11. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso como medicamento.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un estado seleccionado de enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral traumática, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatía amiloide cerebral, demencia por infartos múltiples, síndrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide.

14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que la enfermedad es enfermedad de Alzheimer.

15. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación de un medicamento para la modulación de la actividad gamma-secretasa.