Derivados de ciclohexilamida como antagonistas del receptor de CRF.

Compuesto de fórmula I; **Fórmula**

en la que R1 es un grupo A o B:

**Fórmula**

en el que X1 es haloalquilo C1 a 10;

X2 es halógeno;

X3 es halógeno o haloalquilo;

X4 es alquilo C1 a 10;y

(1) cuando R1 es un grupo A R4 es un grupo de fórmula II o R4 junto con R5 y el nitrógeno al que están unidos forma un grupo de fórmula III; **Fórmula**

R5 es hidrógeno o junto con R4 y el nitrógeno al que están unidos forma un grupo de fórmula III;

X5 es O o -CH2-;

X6 es O o -CH2-;

R6 es halofenilo, opcionalmente sustituido con alcoxilo C1 a 6; 5 R7 es alquilo C1 a 6; R8 es hidrógeno o piridin-3-ilo; R9 es hidrógeno o metilo;

R10 es -COOH o-CHR36COOH;

R12 es hidrógeno, alquilo C1 a 6, alcoxilo C1 a 6, hidroxialquilo C1 a 6, -CO2R11 o fenilo opcionalmente sustituido con flúor;

R11 es alquilo C1 a 6;

R13 es hidrógeno, alquilo C1 a 6 o cloro;

R14 es hidrógeno, alquilo C1 a 6, metoxilo, hidroxialquilo C1 a 6, etoxicarbonilo, piridilo, benzo[1,3]dioxo-5-ilo o fenilo, opcionalmente sustituido con flúor, alcoxilo C1 a 6;

R15 es hidrógeno o metilo;

R16, R17, R18, R19, R20, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno o alquilo C1 a 6;

R21 es alquilo C1 a 6;

R22 es haloalquilo C1 a 6;

R36 y R37, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno o alquilo C1 a 6;

(2) cuando R1 es un grupo B: R4 es un grupo de fórmula IV o R4 junto con R5 y el nitrógeno al que están unidos forma un grupo de fórmula V; **Fórmula**

Derivados de ciclohexilamida como antagonistas del receptor de CRF Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de ciclohexilamida, a su preparación, a su uso como productos farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Más particularmente la presente invención se refiere a dichos compuestos para su uso como antagonistas del receptor de factor de liberación de corticotropina (CRF) .

Sumario de la invención En un primer aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula I;

en laqueR1 es ungrupo A oB:

en el que X1 es haloalquilo C1 a 10; X2 es halógeno;

X3 es halógeno o haloalquilo; X4 es alquilo C1 a 10; y

(1) cuando R1 es un grupo A R4 es un grupo de fórmula II o R4 junto con R5 y el nitrógeno al que están unidos forma un grupo de fórmula III;

R5 es hidrógeno o junto con R4 y el nitrógeno al que están unidos forma un grupo de fórmula III; X5 es O o -CH2-; X6 es O o -CH2-;

R6 es halofenilo, opcionalmente sustituido con alcoxilo C1 a 6; R7 es alquilo C1 a 6; R8 es hidrógeno o piridin-3-ilo; R9 es hidrógeno o metilo; R10 es -COOH o -CHR36COOH;

R12 es hidrógeno, alquilo C1 a 6, alcoxilo C1 a 6, hidroxialquilo C1 a 6, -COR11 o fenilo opcionalmente sustituido con flúor; R11 es alquilo C1 a 6; R13 es hidrógeno, deuterio, alquilo C1 a 6 o cloro; R14 es hidrógeno, alquilo C1 a 6, metoxilo, hidroxialquilo C1 a 6, etoxicarbonilo, piridilo, benzo[1, 3]dioxo-5-ilo o fenilo, 15 opcionalmente sustituido con flúor, alcoxilo C1 a 6; R15 es hidrógeno o metilo; R16, R17, R16, R19, R20, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno o alquilo C1 a 6; R21 es alquilo C1 a 6; R22 es haloalquilo C1 a 6; 20 R36 y R37, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno o alquilo C1 a 6;

(2) cuando R1 es un grupo B: R4 es un grupo de fórmula IV o R4 junto con R5 y el nitrógeno al que están unidos forma un grupo de fórmula V;

R23 y R24, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo C1 a 6;

R25 es alcoxilo C1 a 6;

R26 es hidrógeno o halógeno;

R27 es hidrógeno, alquilo C1 a 3, metoxilo o hidroximetilo o haloalquilo;

R28 es hidrógeno, alquilo C1 a 6 o halógeno;

R29

es hidrógeno, alquilo C1 a 3, alcoxilo C1 a 6, hidroxialquilo C1 a 6, haloalquilo C1 a 6, piridilo o fenilo opcionalmente sustituido con flúor;

R32 y R33, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno o alquilo C1 a 6;

R35 es halógeno;

en forma libre o en forma de sal; siempre que el compuesto de fórmula I no sea: trans-2-cloro-N-[4- (3, 5-dimetil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida;

trans-2-cloro-N-[4- (3, 5-di- (d3) -metil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4- (5-metil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4- (3-metil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[3- (4-metoxi-fenil) -pirazol-1-ilmetil]-ciclohexil}-5-trifluorometil-benzamida; trans-5-cloro-N-[4- (4-cloro-3, 5-dimetil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-2-metil-nicotinamida;

trans-5-cloro-2-metil-N-[4- (3, 4, 5-trimetil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-nicotinamida; trans-2-cloro-N- (4- ( (4- (4-clorofenil) -5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) metil) ciclohexil) -5- (trifluorometil) benzamida;

trans-2-cloro-N-{4-[ (4-piridin-3-il-2H-pirazol-3-ilamino) -metil]-ciclohexil}-5-trifluorometil-benzamida;

trans-2-cloro-N- (4-{[4- (4-fluoro-fenil) -5-metil-1H-pirazol-3-ilamino]-metil}-ciclohexil) -5-trifluorometilbenzamida;

2. cloro-N-[4- (4-cloro-3, 5-dimetil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida;

2. cloro-5-trifluorometil-N-[4- (3, 4, 5-trimetil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-benzamida;

2. cloro-N-[4- (3-fenil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida;

5. cloro-N-[4- (3, 5-dimetil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-2-metil-nicotinamida;

trans-5-cloro-2-metil-N-[4- (3-metil-5-trifluorometil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-nicotinamida; y

trans-5-cloro-2-metil-N-[4- (5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-nicotinamida.

El documento WO 2010/015655 es un documento intermedio que da a conocer antagonistas de CRF.

Para fines de interpretación de esta memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones y siempre que sea apropiado, los términos usados en singular también incluirán el plural y viceversa.

Tal como se usa en el presente documento, el término “alquilo” se refiere a un resto hidrocarbonado completamente saturado, ramificado, no ramificado o cíclico, es decir alquilo primario, secundario o terciario o, cuando sea apropiado, cicloalquilo o alquilo sustituido con cicloalquilo, también pueden ser grupos alquilo saturados o insaturados. Cuando no se identifique lo contrario, preferiblemente el alquilo comprende de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 16 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 7 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2, 2-dimetilpentilo, 2, 3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares.

Tal como se usa en el presente documento, el término “haloalquilo” se refiere a un alquilo tal como se define en el presente documento, que está sustituido con uno o más grupos halo tal como se definen en el presente documento. Preferiblemente, el haloalquilo puede ser monohaloalquilo, dihaloalquilo o polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo. Un monohaloalquilo puede tener un yodo, bromo, cloro o flúor dentro del grupo alquilo. Los grupos dihaloalquilo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de diferentes grupos halo dentro del alquilo. Preferiblemente, el polihaloalquilo contiene hasta 12, o 10, u 8, o 6, o 4, o 3, o 2 grupos halo. Los ejemplos no limitativos de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. Un perhaloalquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados por átomos de halo.

Tal como se usa en el presente documento, el término “alcoxilo” se refiere a alquil-O-, en el que alquilo se definió anteriormente en el presente documento. Los ejemplos representativos de alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, 2-propoxilo, butoxilo, terc-butoxilo, pentiroxilo, hexiloxilo, ciclopropiloxilo, ciclohexiloxilo y similares. Preferiblemente, los grupos alcoxilo tienen aproximadamente 1-7, más preferiblemente aproximadamente 1-4 carbonos.

Tal como se usa en el presente documento, el término “sulfonilo” se refiere a R-SO2-, en el que R es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, alcoxilo, ariloxilo, cicloalquilo o heterociclilo. Tal como se usa en el presente documento, el término “heterociclilo” o “heterociclo” se refiere a un anillo o sistema de anillos no aromático opcionalmente sustituido, saturado o insaturado, por ejemplo, que es un sistema de anillos monocíclico de 4, 5, 6 ó 7 miembros, bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 miembros o tricíclico de 10, 11, 12, 13, 14 ó 15 miembros y contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, en el que el N y S también pueden estar oxidados opcionalmente en diversos estados de oxidación. El grupo heterocíclico puede unirse en un heteroátomo o un átomo de carbono. El heterociclilo puede incluir anillos condensados o con puente así como anillos espirocíclicos. Los ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano (THF) , dihidrofurano, 1, 4-dioxano, morfolina, 1, 4-ditiano, piperazina, piperidina, 1, 3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetrahidropirano, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1, 3-dioxano, 1, 3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina, y similares.

El término “heterociclilo” se refiere además a grupos heterocíclicos tal como se definen en el presente documento sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de los grupos que consisten en los siguientes:

(a) alquilo;

(b) hidroxilo (o hidroxilo protegido) ;

(c) halo;

(d) haloalquilo;

(e) oxo, es decir, =O;

(f) amino, alquilamino... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I;

en laqueR1 es ungrupo A oB:

en el que X1 es haloalquilo C1 a 10; X2 es halógeno; X3 es halógeno o haloalquilo;

X4 es alquilo C1 a 10; y

(1) cuando R1 es un grupo A R4 es un grupo de fórmula II o R4 junto con R5 y el nitrógeno al que están unidos forma un grupo de fórmula III;

R5 es hidrógeno o junto con R4 y el nitrógeno al que están unidos forma un grupo de fórmula III; X5 es O o -CH2-; X6 es O o -CH2-;

R6 es halofenilo, opcionalmente sustituido con alcoxilo C1 a 6; R7 es alquilo C1 a 6; R8 es hidrógeno o piridin-3-ilo; R9 es hidrógeno o metilo; R10 es -COOH o-CHR36COOH;

R12 es hidrógeno, alquilo C1 a 6, alcoxilo C1 a 6, hidroxialquilo C1 a 6, -CO2R11 o fenilo opcionalmente sustituido con flúor; R11 es alquilo C1 a 6; R13 es hidrógeno, alquilo C1 a 6 o cloro; R14 es hidrógeno, alquilo C1 a 6, metoxilo, hidroxialquilo C1 a 6, etoxicarbonilo, piridilo, benzo[1, 3]dioxo-5-ilo o fenilo, 15 opcionalmente sustituido con flúor, alcoxilo C1 a 6; R15 es hidrógeno o metilo; R16, R17, R18, R19, R20, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno o alquilo C1 a 6; R21 es alquilo C1 a 6; R22 es haloalquilo C1 a 6; 20 R36 y R37, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno o alquilo C1 a 6;

(2) cuando R1 es un grupo B: R4 es un grupo de fórmula IV o R4 junto con R5 y el nitrógeno al que están unidos forma un grupo de fórmula V;

R23 y R24, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo C1 a 6;

R25 es alcoxilo C1 a 6; R26 es hidrógeno o halógeno; R27 es hidrógeno, alquilo C1 a 3, metoxilo o hidroximetilo o haloalquilo; R28 es hidrógeno, alquilo C1 a 6 o halógeno;

R29

es hidrógeno, alquilo C1 a 3, alcoxilo C1 a 6, hidroxialquilo C1 a 6, haloalquilo C1 a 6, piridilo o fenilo 10 opcionalmente sustituido con flúor; R32 y R33, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno o alquilo C1 a 6; R35 es halógeno; en forma libre o en forma de sal; siempre que el compuesto de fórmula I no sea: 15 trans-2-cloro-N-[4- (3, 5-dimetil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4- (3, 5-di- (d3) -metil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4- (5-metil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4- (3-metil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[3- (4-metoxi-fenil) -pirazol-1-ilmetil]-ciclohexil}-5-trifluorometil-benzamida; 20 trans-5-cloro-N-[4- (4-cloro-3, 5-dimetil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-2-metil-nicotinamida;

trans-5-cloro-2-metil-N-[4- (3, 4, 5-trimetil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-nicotinamida;

trans-2-cloro-N- (4- ( (4- (4-clorofenil) -5-metil-1H-pirazol-3-ilamino) metil) ciclohexil) -5- (trifluorometil) benzamida; trans-2-cloro-N-{4-[ (4-piridin-3-il-2H-pirazol-3-ilamino) -metil]-ciclohexil}-5-trifluorometil-benzamida; trans-2-cloro-N- (4-{[4- (4-fluoro-fenil) -5-metil-1H-pirazol-3-ilamino]-metil}-ciclohexil) -5-trifluorometil-benzamida;

2-cloro-N-[4- (4-cloro-3, 5-dimetil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida; 2-cloro-5-trifluorometil-N-[4- (3, 4, 5-trimetil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-benzamida; 2-cloro-N-[4- (3-fenil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida; 5-cloro-N-[4- (3, 5-dimetil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-2-metil-nicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-[4- (3-metil-5-trifluorometil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-nicotinamida; y

trans-5-cloro-2-metil-N-[4- (5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-nicotinamida.

2. Compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en compuestos de fórmula VI;

en la que R4, R5, X1 y X2 son cada uno tal como se definen en la reivindicación 1; en forma libre o en forma de sal.

3. Compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en compuestos de fórmula VII;

en la que R4, R5, X3 y X4 son cada uno tal como se definen en la reivindicación 1; en forma libre o en forma de sal.

4. Compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en compuestos de fórmula VIII;

en la que R1, R12, R13 y R14 son cada uno tal como se definen en la reivindicación 1;

en forma libre o en forma de sal.

5. Compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en compuestos de fórmula IX o X;

en las que R1, R17 y R18 son cada uno tal como se definen en la reivindicación 1; en forma libre o en forma de sal.

6. Compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en compuestos de fórmula XI;

en la que R1 es tal como se define en la reivindicación 1;

RXIa es hidrógeno, alquilo C1 a 6, alcoxilo C1 a 6, hidroxialquilo C1 a 6, -CO2R11 o fenilo opcionalmente sustituido con flúor;

R11 es alquilo C1 a 6;

RXIb es hidrógeno, deuterio, alquilo C1 a 6 o cloro; RXIc

es hidrógeno, alquilo C1 a 6, metoxilo, hidroxialquilo C1 a 6, etoxicarbonilo, piridilo, benzo[1, 3]dioxo-5-ilo o 15 fenilo, opcionalmente sustituido con flúor, alcoxilo C1 a 6;

siempre que al menos uno de RXIa, RXIb y RXIc comprenda uno o más restos de deuterio;

en forma libre o en forma de sal.

7. Compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en: trans-5-cloro-N-[4- (4-cloro-3, 5-d6-dimetil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-2-metil-nicotinamida;

trans-5-cloro-N-[4- (3, 5-dietil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-2-metil-nicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-[4- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-indazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-nicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-[4- (4, 5, 6, 7-tetrahidro-indazol-2-ilmetil) -ciclohexil]-nicotinamida; trans-5-cloro-2-metil-N-[4- (5-metil-3-fenil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-nicotinamida;

trans-5-cloro-N-[4- (4-cloro-5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-2-metil-nicotinamida;

trans-5-cloro-N-[4- (4-cloro-3-metil-5-trifluorometil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-2-metil-nicotinamida; trans-2-cloro-N-{4- (3- (4-fluoro-fenil) -5-metil-pirazol-1-ilmetil]-ciclohexil}-5-trifluorometil-benzamida; trans-5-cloro-N-[4- (5-metoxi-3-metil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-2-metil-nicotinamida; trans-2-cloro-N-[4- (4-cloro-3-metoxi-5-metil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida; trans-5-cloro-N-[4- (3-metoxi-5-metil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-2-metil-nicotinamida; trans-2-cloro-N-[4- (4-cloro-5-metoxi-3-metil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4- (3, 4-dimetil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4- (4, 5-dimetil-pirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4- (5, 6-dihidro-4H-ciclopentapirazol-1-ilmetil) -ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida; trans-2-cloro-N-[4- (5, 6-dihidro-4H-ciclopentapirazol-2-ilmetil) -ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida; trans-5-cloro-N-{4-[ (5-etil-4-metil-1H-pirazol-3-ilamino) -metil]-ciclohexil}-2-metil-nicotinamida; trans-2-cloro-N-[4- (imidazo[1, 2-a]piridin-3-ilaminometil) -ciclohexil]-5-trifluorometil-benzamida; ácido trans-4-{[4- (2-cloro-5-trifluorometil-benzoilamino) -ciclohexilmetil]-amino}-benzoico; ácido trans- (4-{[4- (2-cloro-5-trifluorometil-benzoilamino) -ciclohexilmetil]-amino}-fenil) -acético; trans-5-cloro-2-metil-N-{4-[ (1H-pirazolo[4, 3-b]piridin-3-ilamino) -metil]-ciclohexil}-nicotinamida; trans-2-cloro-N-{4-[ (5-metil-4-piridin-3-il-2H-pirazol-3-ilamino) -metil]-ciclohexil}-5-trifluorometil-benzamida; ácido trans- (3-{ (4- (2-cloro-5-trifluorometil-benzoilamino) -ciclohexilmetil]-amino}-fenil) -acético; trans-5-cloro-N-{4-