Derivados de alcanos azabicíclicos sustituidos con bicicloheterociclos condensados activos en el SNC.

Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (8),**Fórmula**

donde

Ar1 es un arilo de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 6 miembros;

Ar2 es un heteroarilo bicíclico;

R1 es alquilo o cicloalquilo; y

n es 1, 2, o 3;

comprendiendo el procedimiento:

(i) tratar un compuesto de fórmula (1) con un compuesto de fórmula (2a), donde halo es bromuro, cloruro, o yoduro, en presencia de un CuI, 1,10-fenantrolina y Cs2CO3 en un disolvente, para proporcionar un compuesto de Fórmula (3), o**Fórmula**

(ii) tratar un compuesto de fórmula (1) con un compuesto de fórmula (2b) en presencia de una base en un disolvente para producir un compuesto de fórmula (3),

**Fórmula**

y

(i) tratar el compuesto de la fórmula (3) con hexametilditina o un compuesto organoborano de fórmula (4) donde R es hidrógeno, alquilo o arilo, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar el correspondiente estaño o ácido borónico de fórmula (5) donde M es -Sn-(Me)3 o -B(OR)2,

Derivados de aléanos azabicfclicos sustituidos con bicicloheterociclos condensados activos en el SNC Campo técnico

La invención se refiere a la preparación de derivados de alcano azabicíclico sustituidos con bicicloheterociclo condensado.

Descripción de la tecnología relacionada

Los receptores nicotínicos de la acetilcolina (nAChR) se distribuyen ampliamente a través de los sistemas nerviosos central (SNC) y periférico (SNP). Dichos receptores juegan un importante papel en la regulación de la función del SNC, particularmente modulando la liberación de una amplia gama de neurotransmisores, incluyendo, pero no limitándose necesariamente a acetilcolina, norepinefrina, dopamina, serotonina y GABA, En consecuencia, los receptores nicotínicos median en una amplia gama de efectos fisiológicos, y se han convertido en dianas del tratamiento terapéutico de los trastornos relacionados con la función cognitiva, el aprendizaje y la memoria, neurodegeneración, dolor e inflamación, psicosis y control sensorial, ánimo y emociones, entre otros.

Existen muchos subtipos del nAChR en el SNC y periférico. Cada subtipo tiene un efecto diferente sobre la regulación de la función fisiológica global. Normalmente, los nAChR son canales de iones que se construyen a partir de un ensamblaje pentamérico de subunidades de proteínas. Al menos 12 subunidades de proteínas, a2-a10 y (32-(34, se han identificado en el tejido neuronal. Estas subunidades proporcionan una gran variedad de combinaciones homoméricas y heteroméricas que representan los diversos subtipos de receptores. Por ejemplo, el receptor predominante que es responsable de la elevada afinidad de unión de la nicotina en el tejido cerebral tiene una composición (a4)2(IJ2)3 (el subtipo a4IJ2), mientras que otra población principal de receptores está comprendida por receptores homoméricos (a7)5 (el subtipo a7).

Determinados compuestos, similares al alcaloide vegetal nicotina, interactúan con todos los subtipos de nAChR, teniendo en cuenta los efectos fisiológicos de este compuesto. Aunque se ha demostrado que la nicotina tiene muchas actividades biológicas, no todos los efectos mediados por la nicotina son deseables. Por ejemplo, la nicotina ejerce efectos secundarios gastrointestinales y cardiovasculares que interfieren a las dosis terapéuticas, y son bien conocidas su naturaleza adictiva y toxicidad aguda. Los ligandos que son selectivos para la interacción solamente con determinados subtipos de nAChR ofrecen potencial para conseguir efectos terapéuticos beneficiosos con un margen aumentado de seguridad.

Se ha mostrado que los nAChR de a7 y a4R2 juegan un significativo papel en la potenciación de la función cognitiva, incluyendo aspectos del aprendizaje, la memoria y la atención (Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002). Por ejemplo, los nAChR de a7 se han vinculado con dolencias y trastornos relacionados con el trastorno por déficit de atención, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve, demencia senil, demencia asociada con cuerpos de Lewy, demencia asociada con síndrome de Down, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, así como déficits cognitivos asociados con esquizofrenia, entre otras actividades sistémicas. El subtipo del receptor a4G2 está implicado en la atención, la cognición, esquizofrenia, epilepsia, y el control del dolor (Paterson y Norberg, Progress in Neurobiology 61 75-111,2000).

La actividad en los nAChRd de a7 y a4Q,2 puede modificarse o regularse mediante la administración de un subtipo de ligandos selectivos de nAChR. Los ligandos pueden presentar propiedades antagonistas, agonistas, o agonistas parciales. Se conocen también compuestos que funcionan como moduladores alostéricos positivos.

Aunque se conocen compuestos que no demuestran actividad selectivamente a una gama de subtipos de receptores nicotínicos que incluyen los nAChR de a4B2 y a7 , sería beneficioso proporcionar compuestos que interactúen de forma selectiva con los nAChR que contienen a7 neuronales, nAChR de a4B2, o nAChR de a7 y a4B2 en comparación con otros subtipos.

Sumario de la invención

La invención es como se define en las reivindicaciones 1-6.

Un aspecto de la presente divulgación se dirige hacia un compuesto de fórmula (I)

LAr1Ar2

0)

o una sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde

n es 1,2 o 3;

A es N o N+-0-;

R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y arilalquilo;

L se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, y -N(Ra)-;

Ar1 es un arilo de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 6 miembros;

Ar2 es un heteroarilo bicíclico; y

Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; con la condición que si Ar1 es

entonces L es O o S.

Otro aspecto de la divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la divulgación. Dichas composiciones se pueden administrar de acuerdo con un método de la divulgación, normalmente como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento o la prevención de dolencias y trastornos relacionados con la actividad de nAChR, y más particularmente la actividad de nAChR de al.

Otro aspecto más de la divulgación se refiere a un método para modular selectivamente la actividad de nAChR, por ejemplo, la actividad de nAChR de a7. El método es útil para tratar y/o prevenir dolencias y trastornos relacionados con la modulación de la actividad de nAChR de a7 en mamíferos. Más particularmente, el método es útil para dolencias y trastornos relacionados con el trastorno por déficit de atención, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), enfermedad de Alzheimer (EA), deterioro cognitivo leve, demencia senil, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, demencia asociada con cuerpos de Lewy, demencia asociada con síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, función del SNC disminuida asociada con lesión traumática de cerebro, dolor agudo, dolor posterior a cirugía, dolor crónico, dolor inflamatorio, dolor neuropátlco, Infertilidad, necesidad del crecimiento de nuevos vasos sanguíneos asociado con la cicatrización de heridas, necesidad del crecimiento de nuevos vasos sanguíneos asociado con la vascularización de injertos de piel, y falta de circulación, más particularmente circulación alrededor de una oclusión vascular, entre otras actividades slstémlcas, por ejemplo, una respuesta inflamatoria mediada porTNF.

Se describen además en el presente documento los compuestos, las composiciones que comprenden los compuestos, y los métodos para tratar o prevenir las dolencias y trastornos mediante la administración de los compuestos.

Descripción detallada de la invención

Definición de términos

Se pretende que determinados términos que se usan en la memoria descriptiva se refieran a las siguientes definiciones, como se detalla a continuación.

El término "acilo", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo, tal como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo, tal como se ha definido en el presente documento. Los ejemplos representativos de acilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1 -oxopropilo, 1-oxobutilo, y 1-oxopentilo.

El término "aciloxi", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo acilo, tal como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de aciloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, propioniloxi, e isobutiriloxi.

R4

El término "alquenilo", tal como se usa en el presente documento, significa a un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono formado por la eliminación de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo, y 3-decenilo.

El término "alcoxi", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo como se ha definido en el presente documento, unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.

El término "alcoxialcoxi", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo alcoxi,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (8),

Rz

Ar2

(8)

donde

Ar1 es un arilo de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 6 miembros; Ar2 es un heteroarilo bicfclico;

R1 es alquilo o cicloalquilo; y n es 1, 2, o 3;

comprendiendo el procedimiento:

(1)

(a)

(i) tratar un compuesto de fórmula (1) con un compuesto de fórmula (2a), donde halo es bromuro, cloruro, o yoduro, en presencia de un Cul, 1,10-fenantrolina y CS2CO3 en un disolvente, para proporcionar un compuesto de Fórmula (3),

o

(ii) tratar un compuesto de fórmula (1) con un compuesto de fórmula (2b) en presencia de una base en un disolvente para producir un compuesto de fórmula (3),

y

(b)

(i) tratar el compuesto de la fórmula (3) con hexametilditina o un compuesto organoborano de fórmula (4) donde R es hidrógeno, alquilo o arilo, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar el correspondiente estaño o ácido borónico de fórmula (5) donde M es -Sn-(Me)3 o -B(OR)2,

10rha'° pKSSfe

(3) Pd Rr ,«

>

tratar el compuesto de fórmula (5) con un compuesto de fórmula (6), Ar2-halo, donde Ar2 es un anillo de heteroarilo bicíclico condensado de nueve miembros y halo es bromuro, cloruro, o yoduro, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de fórmula (8),

>

O

(ii) tratar un compuesto de fórmula (6), Ar2-halo, donde Ar2 es un anillo de heteroarilo bicíclico condensado de nueve miembros y halo es bromuro, cloruro, o yoduro, con hexametilditina o un compuesto organoborano de fórmula (4) donde R es hidrógeno, alquilo o arilo, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar el correspondiente compuesto de estaño o ácido borónico de fórmula (7), donde Ar2 es un anillo de heteroarilo bicíclico condensado de nueve miembros y M es -Sn-(Me)3 o -B(OR)2,

Ar^-haio

(6)

Me3SnSnMe3 or

(RO)2B^B{OR)2

(4)

Pd

Ar2M (7)

y

tratar el compuesto de fórmula (7) con el compuesto de fórmula (3) en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de fórmula (8),

(2)

(a) tratar el compuesto de fórmula (1) con un compuesto de fórmula (14), donde Z3 es bromo, cloro o yodo o es Ar2, en presencia de azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de di(isopropilo) y una fosfina para proporcionar un compuesto de fórmula (15), donde cuando Z3 es Ar2, el compuesto de fórmula (15) corresponde a un compuesto de fórmula (8),

R2áí

OH HOv

(D

jÍAr^

(14)

PhiP.DEAQ, ti Rz

THF, ta, dos días

Ar1;

(15)

(b) cuando Z3 es un halógeno, tratar el compuesto de fórmula (15) con un compuesto de fórmula (7) en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de fórmula (8),

cuando Z3 es

a'Ti ) J O ArSZ3 halo entonces Rz usando (7) y Pd

(15)

(3)

(a) tratar un compuesto de fórmula (7), donde Ar2 es un anillo de heteroarllo blcícllco condensado de nueve miembros y M es -Sn-(Me)3 o -B(OR)2, con un compuesto de diyodobenceno de fórmula (16) para proporcionar un compuesto blarllo de fórmula (17),

y

(b) tratar el compuesto de fórmula (17) con un compuesto de fórmula (1) en presencia de yoduro cuproso y carbonato de cesio y 1,10-fenantrolina para proporcionar un compuesto de fórmula (8),

CC03, Ofyf "0-Ar2

(17) " (1) (8)

IÍaH-t-At2

(4)

(a) tratar un compuesto de fórmula (7), donde Ar2 es un anillo de heteroarilo bicfclico condensado de nueve miembros y M es -Sn-(Me)3 o -B(OR)2, con un compuesto de fórmula (18), donde Ra es bencilo, en presencia de un catalizador de paladlo para proporcionar un compuesto de fórmula (19),

iM-i

, («)

Ar M Ra ^ gz

(7) -----------

Pd

(b) tratar el compuesto de fórmula (19) con paladio sobre carbono y una atmósfera de hidrógeno para proporcionar un compuesto de fórmula (20),

RaO.

Ar2

(19)

y

(C) tratar el compuesto de fórmula (20) con un compuesto de fórmula (1) en presencia de trifenilfosflna y dletildiazocarboxllato o reactivo similar para proporcionar un compuesto de fórmula (8),

2. El procedimiento de la reivindicación 1, donde el disolvente en (l)(a)(i) es tolueno, la base en (l)(a)(¡¡) es KHMDS, y el disolvente en (l)(a)(¡¡) es THF, DME o tolueno.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, donde el compuesto organoborano de fórmula (4) es bis(pinacolato)diboro o bis(catecolato)diboro.

4. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (13),

Rz

Ar2

(13)

donde

Ar2 es un heteroarilo bicfclico;

R1 es alquilo o cicloalquilo; n es 1, 2, o 3; y

X2, X3, X4, y Xs son de manera independiente tanto carbono como nitrógeno; comprendiendo el procedimiento:

(1) tratar el compuesto de fórmula (9) con un compuesto de fórmula (10), donde Y1 y halo se seleccionan entre bromo, cloro y yodo, para proporcionar un compuesto de Fórmula (11),

R*

(9)

OK YVx'x4 w "vahalo + U,X2X

(10)

X2

X3

halo

(11)

y

(2)

(a)

(i) tratar el compuesto de la fórmula (11) con hexametilditina o un diborano de fórmula (4) donde R es hidrógeno, alquilo o arilo, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de fórmula (12),

Me3ShSnMe3

X?

(RO)2B-B(OR)2

X4 (4)

-r^-halo-----------------

X2* Pd Rz

ígrT-

xl

X3

M

(12)

(ii) tratar el compuesto de fórmula (12) con un compuesto de fórmula (6), Ar2-halo, donde Ar2 es un anillo de heteroarilo bicíclico condensado de nueve miembros y halo es bromuro, cloruro, o yoduro, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de fórmula (13),

(b) tratar el compuesto de fórmula (11) con un compuesto de fórmula (7), Ai^-M, donde Ar2 es un anillo de heteroarilo bicíclico condensado de nueve miembros y M es -Sn-(Me)3 o -B(OR)2, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de fórmula (13),

(11) (13)

5,

Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula (25),

(25)

donde,

Ar1 es un arilo de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 6 miembros; Ar2 es un heteroarilo bicíclico;

R1 es alquilo o cicloalquilo; y n es 1,2, o 3;

comprendiendo el procedimiento:

(1)

(a) tratar el compuesto de fórmula (21) con un compuesto de fórmula (22), donde halo es bromuro, cloruro, o yoduro, junto con triacetoxi borohidruro de sodio y Na2SC>4 en ácido acético para proporcionar un compuesto de fórmula (23),

o

(b) tratar el compuesto de fórmula (24) con un compuesto de fórmula (2), donde Y es bromo o yodo, en presencia de un 5 catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de fórmula (23),

y

(2)

(a)

(i) tratar el compuesto de la fórmula (23) con hexametlldltlna o un diborano de fórmula (4), (RO)2B-B(OR)2, donde R es 15 hidrógeno, alquilo o arllo, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de fórmula (26)

Pd

(ii) tratar el compuesto de fórmula (26) con un compuesto de fórmula (6), Ai^-halo, donde Ar2 es un anillo de heteroarllo bicfclico condensado de nueve miembros y halo es bromuro, cloruro, o yoduro, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de fórmula (25),

o

(b) tratar el compuesto de fórmula (23) con un compuesto de fórmula (7), Ai^-M, donde Ar2 es un anillo de heteroarllo bicíclico condensado de nueve miembros y M es -Sn-(Me)3 o -B(OR)2, en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar un compuesto de fórmula (25),

donde

Ar1 es un arilo de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 6 miembros;

Ar2 es un heteroarilo bicíclico;

R1 es alquilo o cicloalquilo; y

n es 1,2, o 3;

comprendiendo el procedimiento tratar un compuesto de fórmula (21) con un compuesto de fórmula (27) junto con