Derivados de ácido 3-heteroaroilamino-propiónico sustituidos con oxígeno y su uso como productos farmacéuticos.

Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación,

o su sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos,**Fórmula**

en el que

A se elige entre la serie que consiste en C(R1) y N;

D se elige entre la serie que consiste en N(R2);

E se elige entre la serie que consiste en C(R3) y N;

G se elige entre la serie que consiste en R71-O-C(O)-, R72-N(R73)-C(O)-, NC- y tetrazol-5-ilo;

R1 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), Ar, HO-, alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1- C6)-S(O)m- y NC-;

R2 se elige entre la serie que consiste en alquilo (C1-C7), cicloalquil (C3-C7)-CsH2s- y Ar-CsH2s-, donde s es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3;

R3 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S(O)my NC-;

R10 se elige entre la serie que consiste en R11-O-, R12-N(R13)-C(O)-O- y Het2-C(O)-O-;

R11 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, R14, cicloalquilo (C3-C7), Ar y Het3;

R12 y R13 se eligen, independientemente entre sí, entre la serie que consiste en hidrógeno, R15 y Ar;

R14 es alquilo (C1-C10) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, HO-, R16-O-, oxo, cicloalquilo (C3-C7), Ar, Het1, Het3, NC-, H2N-C(O)-, alquil (C1-C4)-NH-C(O)-, di(alquil (C1-C4))N-C(O)-, Het1-C(O)-, alquil (C1-C4)-C(O)-NH- y alquil (C1-C4)-S(O)m-;

R15 es alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, HO- y alquil (C1-C6)-O-;

R16 es alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en HO-, alquil (C1-C4)-O- y NC-;

R30 se elige entre la serie que consiste en R31, cicloalquilo (C3-C7), R32-CuH2u- y Het3-CuH2u-, donde u es un número entero elegido entre la serie que consiste en 0, 1, 2 y 3;

R31 es alquilo (C1-C10) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil (C1-C6)-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m- y NC-; R32 se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), R33, HO-, alquil (C1-C6)-O-, R33-O-, R33-alquil (C1-C4)- O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (C1-C6)-S(O)m-, H2N-S(O)2-, alquil (C1-C4)-NH-S(O)2-, di(alquil (C1-C4))N-S(O)2-, H2N-, alquil (C1-C6)-NH-, di(alquil (C1-C6))N-, Het1, alquil (C1-C4)-C(O)-NH-, Ar-C(O)-NH-, alquil (C1-C4)-S(O)2-NH- y NC-.

Derivados de ácido 3-heteroaroilamino-propiónico sustituidos con oxígeno y su uso como productos farmacéuticos La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I,

en la que A, D, E, G, R1, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados que se indican a continuación, que son compuestos farmacéuticamente activos valiosos. Son inhibidores de la proteasa catepsina A, y son útiles, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades tales como aterosclerosis, insuficiencia cardiaca, enfermedades renales, enfermedades hepáticas o enfermedades inflamatorias. La invención se refiere además a procedimientos para preparar los compuestos de la fórmula I, a su uso y a composiciones farmacéuticas que los comprenden.

La catepsina A (EC = 3,4,16,5; símbolo de gen CTSA) es una proteasa conocida también como carboxipeptidasa A lisosomal o proteína protectora. Pertenece a una familia de serina carboxipeptidasas que contiene sólo otros dos representantes en mamíferos, serina carboxipeptidasa ¡nducible por retinoide y proteína de tipo carboxipeptidasa vitelogénica. Dentro de la célula, la catepsina A reside en lisosomas donde forma un complejo de alto peso molecular con beta-galactosidasa y neuraminidasa. La interacción de la catepsina A con estas glicosidasas es esencial para su encaminamiento correcto al lisosoma y las protege de la proteolisis dentro del lisosoma. Una deficiencia de catepsina A debida a diversas mutaciones en el gen ctsa conduce a una deficiencia secundaria de beta-galactosidasa y neuraminidasa que se manifiesta como el trastorno de almacenamiento lisosomal recesivo autosómico galactosialidosis (véase A. d'Azzo et al., en "The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease", vol. 2 (1995), 2835-2837). La mayoría de mutaciones identificadas en ctsa son mutaciones de sentido erróneo que afectan al plegamiento o la estabilidad de la proteína. Ninguna de ellas mostró tener lugar en el sitio activo de la enzima (G. Rudenko et al., Proc. Nati. Acad. Sc¡. USA 95 (1998), 621-625). Por consiguiente, el trastorno de almacenamiento lisosomal puede corregirse con mutantes de catepsina A catalíticamente inactivos (N. J. Galjart et al., J. Biol. Chem. 266 (1991), 14754-14762). Por lo tanto, la función estructural de la catepsina A se puede separar de su actividad catalítica. Esto también se subraya por la observación de que a diferencia de lo observado en ratones deficientes en el gen ctsa, los ratones que llevan una mutación de inactivación catalítica en el gen ctsa no desarrollan signos de la enfermedad humana galactosialidosis (R. J. Rottier et al., Hum. Mol. Genet. 7 (1998), 1787- 1794; V. Seyrantepe et al., Circulation 117 (28), 1973-1981).

La catepsina A presenta actividad carboxipeptidasa a pH ácido y actividades desamidasa y esterasa a pH neutro contra diversos péptidos bioactivos naturales. Los estudios in vitro han indicado que la catepsina A convierte la angiotensina I en angiotensina 1-9 y la bradicinina en bradicinina 1-8, que es el ligando del receptor de bradicinina B1. Hidroliza la endotelina-1, neurocinina y oxitocina, y desamida la sustancia P (véase M. Hiraiwa, Cell. Mol. Life Sci. 56 (1999), 894-97). Se ha detectado una alta actividad de catepsina A en orina, lo que sugiere que es responsable de la degradación tubular de bradicinina (M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-19). Sin embargo, la enzima también puede liberarse de las plaquetas y linfocitos y se expresa en células presentadoras de antígeno en las que podría estar implicada en el procesamiento del antígeno (W. L. Hanna et al., J. Immunol. 153 (1994), 4663-4672; H. Ostrowska, Thromb. Res. 86 (1997), 393-44; M. Reich et al., Immunol. Lett. (online Nov. 3, 29)). La inmunohistoquímica de órganos humanos reveló una expresión prominente en las células de los túbulos renales, células del epitelio bronquial, células de Leydig de los testículos y neuronas grandes del cerebro (O. Sohma et al., Pediatr. Neurol. 2 (1999), 21-214). Está regulada positivamente durante la diferenciación de monocitos en macrófagos (N. M. Stamatos et al., FEBS J. 272 (25), 2545-2556). Aparte de funciones estructurales y enzimáticas, se ha demostrado que la catepsina A se asocia con la neuraminidasa y una beta-galactosidasa de corte y empalme alternativo para formar el complejo de receptor de laminina y elastina en la superficie celular expresado en fibroblastos, células de músculo liso, condroblastos, leucocitos y ciertos tipos de células cancerosas (A. Hinek, Biol. Chem. 377 (1996), 471-48).

Se ha demostrado la importancia de la catepsina A para la regulación de los niveles locales de bradicinina en modelos animales de hipertensión. La inhibición farmacológica de la actividad de la catepsina A aumentó los niveles renales de bradicinina e impidió el desarrollo de hipertensión inducida por sal (H. Ito et al., Br. J. Pharmacol. 126 (1999), 613-62). Esto también pudo conseguirse por oligonucleótidos antisentido que reprimían la expresión de catepsina A (I. Hajashi et al., Br. J. Pharmacol. 131 (2), 82-826). Además de en la hipertensión, se han demostrado efectos beneficiosos de la bradicinina en diversas enfermedades cardiovasculares adicionales y otras enfermedades (véase J. Chao et al., Biol. Chem. 387 (26), 665-75; P. Madeddu et al., Nat. Clin. Pract. Nephrol. 3 (27), 28-221). Por lo tanto, las indicaciones clave de los inhibidores de la catepsina A incluyen aterosclerosis, insuficiencia cardiaca, infarto cardiaco, hipertrofia cardiaca, hipertrofia vascular, disfunción del ventrículo izquierdo, en particular disfunción del ventrículo izquierdo después de infarto de miocardio, enfermedades renales tales como

fibrosis renal, fallo renal e insuficiencia renal; enfermedades hepáticas tales como fibrosis hepática y cirrosis hepática, complicaciones de la diabetes tales como nefropatía, así como protección de órganos tales como el corazón y el riñón.

Como se ha Indicado anteriormente, los inhibidores de la catepsina A pueden prevenir la generación del ligando del receptor de bradicinina B1 bradicinina 1-8 (M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-19). Esto ofrece la oportunidad de usar Inhibidores de catepsina A para el tratamiento del dolor, en particular el dolor neuropático, y la inflamación, como se ha demostrado para antagonistas de receptores de bradicinina B1 (véase F. Marceau et al., Nat. Rev. Drug Dlscov. 3 (24), 845-852). Los inhibidores de la catepsina A pueden usarse adicionalmente como agentes antlplaquetarlos como se ha demostrado para el inhibidor de catepsina A ebelactona B, un derivado de propiolactona, que reprime la agregación plaquetaria en animales hipertensos (H. Ostrowska et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 45 (25), 348-353).

Además, al Igual que otras serlna proteasas tales como prostaslna, elastasa o matriptasa, la catepsina A puede estimular el canal de sodio epitelial sensible a amllorlda (ENaC) y, por lo tanto, está implicado en la regulación de volúmenes de fluido a través de las membranas epiteliales (véase C. Planes et al., Curr. Top. Dev. Biol. 78 (27), 23-46). Por lo tanto, ciertas enfermedades respiratorias pueden mejorar mediante el uso de inhibidores de catepsina A, tales como fibrosis quístlca, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, infecciones del tracto respiratorio y carcinoma pulmonar. La modulación de la catepsina A en el riñón podría usarse para promover la diuresis y, por lo tanto, Inducir un efecto hlpotensor.

Además del compuesto mencionado anteriormente ebelactona B se ha encontrado un efecto inhibidor sobre la catepsina A para ciertos derivados dipeptídicos de fenilalanina que se describen en el documento JP 25/145839. Existe la necesidad de compuestos adicionales que inhiban la catepsina A y ofrezcan una oportunidad para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente y enfermedades adicionales en las que interviene la catepsina A. La presente invención satisface esta necesidad de proporcionar los derivados de ácido 3- heteroaroilamino-propiónico sustituido con oxígeno de la fórmula I que se definen a continuación.

Ya se han descrito ciertos compuestos en los que puede estar presente un resto de ácido 3-heteroaroilamino- propiónico. Por ejemplo, en el documento WO 26/7622 se describen derivados de amina, que modulan la actividad de receptores nucleares de esteroides, que llevan en el átomo de nitrógeno de la función amina un grupo heteroaroílo y un grupo adicional que se define de manera muy general. En el documento US 24/7282 se describen derivados de beta-aminoácidos definidos de manera general que llevan un grupo acilo en el grupo beta- amino y son inhibidores de metaloproteasas de matriz y/o factor de necrosis tumoral. En el documento WO 29/8226 y WO 29/8227, que se... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereolsoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o su sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos,

R3 R4

en el que

A se elige entre la serle que consiste en C(R1) y N;

D se elige entre la serie que consiste en N(R

2V

E se elige entre la serie que consiste en C(R ) y N;

G se elige entre la serie que consiste en R71--C()-, R72-N(R73)-C()-, NC- y tetrazol-5-ilo;

R1 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (Ci-C6), Ar, HO-, alquil (Ci-C6)--, alquil (C-i- C6)-S()m- y NC-;

R2 se elige entre la serie que consiste en alquilo (C1-C7), clcloalqull (C3-C7)-CsH2s- y Ar-CsH2s-, donde s es un número entero elegido entre la serie que consiste en , 1, 2 y 3;

R3 se elige entre la serle que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (Ci-C6), alquil (Ci-C6)--, alquil (Ci-C6)-S()m- y NC-;

R1 se elige entre la serle que consiste en R11--, R12-N(R13)-C()-- y Het2-C()--;

R11 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, R14, cicloalquilo (C3-C7), Ary Het3;

R12 y R13 se eligen, Independientemente entre sí, entre la serie que consiste en hidrógeno, R1sy Ar;

R14 es alquilo (C1-C1) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustltuyentes ¡guales o diferentes elegidos entre la serle que consiste en halógeno, HO-, R16--, oxo, cicloalquilo (C3-C7), Ar, Het1, Het3, NC-, H2N-C()-, alquil (CrC4)-NH-C()-, di(alquil (Ci-C4))N-C()-, Het1-C()-, alquil (Ci-C4)-C()-NH-y alquil (Ci-C4)-S()m-;

R15 es alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeles ¡guales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, HO- y alquil (Ci-C6)--;

R16 es alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeles ¡guales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en HO-, alquil (Ci-C4)-- y NC-;

R3 se elige entre la serie que consiste en R31, cicloalquilo (C3-C7), R32-CUH2U- y Het3-CUH2U-, donde u es un número entero elegido entre la serie que consiste en , 1, 2 y 3;

R31 es alquilo (C1-C1) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeles ¡guales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil (Ci-Ce)-O-, alquil (Ci-Ce)-S()m- y NC-;

R32 se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocfclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes ¡guales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), R , HO-, alquil (Ci-Ce)-O-, R -O-, R -alquil (Ci-C4)- O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (Ci-C6)-S()m- H2N-S()2-, alquil (Ci-C4)-NH-S()2-, d¡(alqu¡l (Ci-C4))N-S()2-, H2N-, alquil (Ci-Ce)-NH-, di(alquil (Ci-C6))N-, Het1, alquil (Ci-C4)-C()-NH-, Ar-C()-NH-, alquil (Ci-C4)-S()2-NH- y NC-;

R33 se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el

heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil (Ci-C6)--, alquil (Ci-C6)-S()m-, H2N- S()2-, alquil (Ci-C4)-NH-S()2-, di(alquil (Ci-C4))N-S()2- y NC-;

R4 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C4);

o R3 y R4 juntos son (CH2)X que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo (Ci-C4) iguales o diferentes, donde x es un número entero elegido entre la serie que consiste en 2, 3, 4 y 5;

R5 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, alquilo (Ci-C6), HO- y alquil (Ci-Ce)-O-;

R6 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-C6);

o R5 y R6 juntos son (CH2)y que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo (Ci-C4) iguales o diferentes, donde y es un número entero elegido entre la serie que consiste en 2, 3, 4 y 5;

R71 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C-i-C8) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en alquil (Ci-Ce)-O- y alquil (Ci-Ce)-C(O)- -;

R72 y R73 se eligen, independientemente uno de otro, de la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (Ci-C2);

Ar, independientemente de cualquier otro grupo Ar, se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C-i-Ce), alquil (Ci-Ce)-O-, --CH2--, --CF2--, alquil (CrC6)-S()m-, HzN-SjO)^ y NC-;

Het1, independientemente de cualquier otro grupo Het1, es un heterociclo monocíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 8 miembros, que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo a través del cual está unido Het1 y opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (Ci-C4), HO-, alquil (Ci-C4)--, oxo y NC-;

Het2 es un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo a través del cual está unido Het2 y opcionalmente un heteroátomo más en el anillo elegido entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (Ci-C4), HO- y alquil (Ci-C4)--;

Het3, independientemente de cualquier otro grupo Het3, es un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en flúor, alquilo (Ci-C4) y oxo;

m, independientemente de cualquier otro número m, es un número entero elegido entre la serie que consiste en , 1 y 2;

en donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente entre sí, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en flúor y alquilo (Ci-C4);

en donde todos los grupos alquilo, CsH2s, CuH2u, (CH2)X y (CH2)y, independientemente entre sí, e

independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes

flúor.

2. Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas

estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato

fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que E es N.

3. Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas

estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato

fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que

A se elige entre la serie que consiste en C(R ) y N;

D es N(R2);

E es N;

R1 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C4);

R2 es Ar-CsH2s-, donde s es un número entero elegido entre la serie que consiste en , 1 y 2.

4. Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas

estereolsoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato

fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R7 * * 1 es R11--

5. Un compuesto de la fórmula I, en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas

estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato

fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el

que R3 es R32-CuH2u- donde u es un número entero elegido entre la serie que consiste en y 1.

6. Un compuesto de la fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas

estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato

fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a

5, en el que

G se elige entre la serie que consiste en R71--C()- y R72-N(R73)-C()-;

R3 es R32-CuH2u-, donde u es un número entero elegido entre la serie que consiste en y 1;

R32 se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos en el anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C-i-Ce), cicloalquilo (C3-C7), R33, alquil (Ci-C@)-- R33--, R33-alquil (Ci-C4)--, --CH2--, -O- CF2--, alquil (Ci-C6)-S()m-, alquil (Ci-Ce)-NH-, di(alquil (Ci-Ce))N-, Het1 y NC-;

R33 se elige entre la serie que consiste en fenilo y piridinilo, estando todos ellos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (Ci-C4), alquil (Ci-C4)--, alquil (Ci-C4)-S()m- y NC-;

R4 es hidrógeno;

R5 es hidrógeno;

R6 es hidrógeno.

7. Un compuesto de la fórmula I en cualquiera de sus formas estereoisoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a

6, en el que

A se elige entre la serie que consiste en C(R1) y N;

D es N(R2);

E se elige entre la serie que consiste en C(R3) y N;

G se elige entre la serie que consiste en R-O-C(O)- y R72-N(R73)-C()-;

R1 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C-i-Ce), HO- y alquil (Ci-Ce)-O-;

R2 se elige entre la serie que consiste en alquilo (C1-C7), cicloalquil (C3-C7)-CsH2s- y Ar-CsH2s-, donde s es un número entero elegido entre la serie que consiste en , 1, 2 y 3;

R3 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C-i-Ce) y alquil (Ci-C6)--;

R1 se elige entre la serie que consiste en R11--, R12-N(R13)-C()-- y Het2-C()--;

R11 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, R14, cicloalquilo (C3-C7) y Het3;

R12 y R13 se eligen, independientemente entre sí, entre la serie que consiste en hidrógeno, R15 y Ar;

R14 es alquilo (C1-C1) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, HO-, R16--, oxo, cicloalquilo (C3-C7), Ar, Het1, Het3, NC-, H2N-C()-, alquil (Ci-C4)-NH-C()-, di(alquil (Ci-C4))N-C()- y Het1-C()-;

R15 es alquilo (C1-C6);

R16 es alquilo (C1-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en HO- y alquil (Ci-C4)--;

R3 se elige entre la serie que consiste en cicloalquilo (C3-C7), R32-CuH2u- y Het3-CuH2u-, donde u es un número entero elegido entre la serie que consiste en , 1, 2 y 3;

R32 se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos en el anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C-i-Ce), cicloalquilo (C3-C7), R , HO-, alquil (Ci-C6)--, R33--, R33-alquil (Ci-C4)--, --CH2--, - O-CFj-O-, alquil (Ci-C6)-S()m-, di(alquil (Ci-C4))N-S()2-, H2N-, di(alquil (Ci-C6))N-, Het1, alquil (Ci-C4)-C()-NH-, Ar-C()-NH- y NC-;

R33 se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocíclico, aromático, de 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos en el anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en

halógeno, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C7), HO-, alquil (Ci-C6)--, alquil (Ci-Ce)-S()m-, H2N-S()2-, dl(alqull (Cr C4))N-S()2- y NC-;

R4ú es hidrógeno;

R5 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y HO-;

R6 es hidrógeno;

R71 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C-i-Cs) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en alquil (Ci-Ce)-O- y alquil (C-i-Ce)-C(O)-

°-,

R72 y R73 se seleccionan, independientemente entre sí, entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C2);

Ar, Independientemente de cualquier otro grupo Ar, se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocícllco, aromático, de 5 miembros o de 6 miembros, que comprende uno, dos o tres heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes ¡guales o diferentes elegidos entre la serle que consiste en halógeno, alquilo (C1-C6), alquil (Ci-Ce)-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, alquil (Ci-C6)-S()m- y NC-;

Het1, independientemente de cualquier otro grupo Het1, es un heterociclo monocíclico, saturado o ¡nsaturado, de 4 miembros a 8 miembros, que comprende un átomo de nitrógeno a través del cual está unido Het1 y opclonalmente uno o dos heteroátomos adicionales ¡guales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opclonalmente sustituido con uno o más sustituyentes ¡guales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), HO-, alquil (Ci-C4)--, oxo y NC-;

Het2 es un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende un átomo de nitrógeno a través del cual está unido Het2 y opcionalmente un heteroátomo más en el anillo elegido entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opclonalmente sustituido con uno o más sustituyentes ¡guales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4), HO- y alquil (C-i-C4)--;

Het3, Independientemente de cualquier otro grupo Het3, es un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y está unido a través de un átomo de carbono del anillo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes ¡guales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en flúor, alquilo (C1-C4) y oxo;

m, Independientemente de cualquier otro número m, es un número entero seleccionado entre la serie que consiste

en , 1 y 2;

donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente entre sí, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4); donde todos los grupos alquilo, CsH2s, CUH2U, (CH2)X y (CH2)y, independientemente entre sí, e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opclonalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor.

8. Un compuesto de la fórmula I en cualquiera de sus formas estereolsoméricas o una mezcla de formas estereoisoméricas en cualquier relación, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 7, en el que

A es C(R1);

D es N(R2);

E es N;

R1 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C4);

R2 es Ar-CsH2s-, donde s es ;

R1 es R11--;

R11 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y R14;

R14 es alquilo (C1-C1) que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes ¡guales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en HO-, R1-O-, oxo, cicloalquilo (C3-C7), Ar, Het1, di(alquil (C-i-C4))N- y Het1-

qp)-;

R16 es alquilo (Ci-C6) que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes ¡guales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en HO- y alquil (CrC4)--;

R3 es R32-CuH2u-, donde u es un número entero elegido entre la serie que consiste en y 1;

R32 se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo monocícllco, aromático, de 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos en el anillo, donde el fenilo y el heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes ¡guales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (C-i-Ce), cicloalquilo (C3-C7), R33, alquil (Ci-C6)--, R33--, R33-alquil (Ci-C4)--, -O-CH2-O-, -O- CF2-O-, alquil (Ci-C6)-S()m-, di(alquil (Ci-C6))N-, Het1 y NC-;

R33 se elige entre la serie que consiste en fenilo y piridinilo, estando todos ellos opclonalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes ¡guales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (Ci-C4), alquil (Ci-C4)--, alquil (CrC4)-S()m- y NC-;

R4 es hidrógeno;

R5 es hidrógeno;

R6 es hidrógeno;

R71 se elige entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C-i-Cs) que está opcionalmente sustituido con un

sustituyente elegidos entre la serie que consiste en alquil (Ci-C6)-- y alquil (Ci-Ce)-C()--;

R72 y R73 se seleccionan, independientemente entre sí, entre la serie que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C2);

Ar se elige entre la serie que consiste en fenilo y un heterociclo aromático de 6 miembros, que comprende uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomos en el anillo, donde el fenilo y el heterociclo están todos opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en halógeno, alquilo (Ci-Ce), alquil (Ci-C6)--, alquil (Ci-Ce)-S()m- y NC-;

Het1, independientemente de cualquier otro grupo Het1, es un heterociclo monocíclico, saturado o insaturado, de 4 miembros a 6 miembros, que comprende un átomo de nitrógeno en el anillo a través del cual está unido Het1 y opcionalmente un heteroátomo más en el anillo elegido entre la serie que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en flúor, alquilo (C1-C4), HO- y oxo;

m, independientemente de cualquier otro número m, es un número entero seleccionado entre la serie que consiste en , 1 y 2;

donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente entre sí, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes iguales o diferentes elegidos entre la serie que consiste en flúor y alquilo (C1-C4); donde todos los grupos alquilo, CSH2S y CuH2u, independientemente entre sí, e independientemente de cualquier otro sustituyente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes flúor.

9. Un compuesto de la fórmula I, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, elegido entre

ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-metoxi-fenil)-propiónico, gacido 3-(3-terc-butoxi-fenil)-3-{[1-(2,5-dimetil-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido 3-(3-fluoro-2-metil-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido 3-(2-cloro-5-fluoro-fenil)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-[(5-metoxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-o-tolil-propiónico, ácido 3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-propiónico, ácido 3-(2-fluoro-4-metil-fenil)-3-[(5-hidroxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-prop¡ónico, ácido 3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2'-fluoro-b¡fenil-4-il)-propiónico, ácido 3-[(5-metoxi-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)-amino]-3-(4-piridin-2-il-fenil)-propiónico, ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-hidroxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-metanosulfonil-fenil)-propiónico, ácido (S)-3-{[5-hidroxi-1-(2-metanosulfonil-fenil)-1H)-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-prop¡ónico, ácido 3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-metoxi-2-metil-fenil)-propiónico, ácido (S)-3-[[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(2-trifluorometil-fenil)-propiónico, ácido 3-(2,3-dimetil-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-metoxi-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido 3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-(3-fluoro-2-metil-fenil)-propiónico, ácido (S)-3-{[5-ciclopropilmetoxi-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-m-tolil-propiónico, ácido (S)-3-[[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[5-(3,3-dimetil-2-oxo-butox¡)-1-(2-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-2-metil-propoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-

propiónico,

ácido (S)-3-{[5-(2-ciclopropil-2-hidroxi-propoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1 H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-am¡no}-

propiónico,

ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-[[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-

propiónico,

ácido (S)-3-(2,4-dicloro-fenil)-3-[[5-(2-etil-2-hidroxi-butoxi)-1-(2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-o-tolil-propiónico, ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-

propiónico,

ácido (S)-3-(2-cloro-fenil)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-

propiónico,

ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-p-tolil-propiónico, ácido (S)-3-{[5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, ácido (S)-3-{[5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico, y ácido (S)-3-{[1-(2-cloro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-1H-pirazol-3-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico. 1 *

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I o una sal fisiológicamente aceptable del

mismo, o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 9, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III,

donde los grupos A, D, E, G, R1, R3, R4, R5 y R6 en los compuestos de las fórmulas II y III se definen como en los compuestos de la fórmula I y pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor, y el grupo J en el compuesto de la fórmula II es HO-, alquil (Ci-C4)-- o halógeno.

11. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, para su uso como un producto farmacéutico.

12. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un solvato fisiológicamente aceptable de cualquiera de ellos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía, infarto de miocardio, disfunción del ventrículo izquierdo, hipertrofia cardiaca, enfermedades cardiacas valvulares, hipertensión, aterosclerosis, enfermedad oclusiva arterial periférica, reestenosis, trastornos de permeabilidad vascular, tratamiento de edema, trombosis, artritis reumatoide, osteoartritis, insuficiencia renal, fibrosis quística, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedades inmunológicas, complicaciones diabéticas, enfermedades fibróticas, dolor, lesión de isquemia o reperfusión o enfermedades neurodegenerativas, o para cardioprotección o renoprotección o como un diurético (tratamiento individual o junto con diuréticos establecidos)

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fen¡l)-5-metoxi-1H-p¡razol-3- carbonil]-amino}-3-o-tolil-prop¡ón¡co, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenll)-5-((R)-2-hidrox¡-3,3- dimet¡l-butox¡)-1H-p¡razol-3-carbon¡l]-amlno}-3-o-tol¡l-prop¡ón¡co, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido (S)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-((S)-2-hidroxi-3,3- d¡met¡l-butox¡)-1H-p¡razol-3-carbon¡l]-amlno}-3-o-tol¡l-prop¡ón¡co, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido (S)-3-(2,4-dlcloro-fenll)-3-{[1-(2-fluoro-fen¡l)-5-

((R)-2-hidrox¡-3,3-d¡met¡l-butox¡)-1H-p¡razol-3-carbon¡l]-amino}-3-o-tol¡l-prop¡ón¡co, o una sal fisiológicamente

aceptable del mismo. 18 * *

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido (S)-3-(2,4-dlcloro-fen¡l)-3-{[1-(2-fluoro-fenil)-5-

((S)-2-h¡drox¡-3,3-d¡met¡l-butox¡)-1H-p¡razol-3-carbon¡l]-amino}-3-o-tol¡l-prop¡ón¡co, o una sal fisiológicamente

aceptable del mismo.