Derivados bicíclicos de morfina-6-glucurónido, su preparación y su aplicación en terapéutica.

Compuesto de fórmula general (I)**Fórmula**

en la que :

R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4).

R2 representa un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo alquiloxi(C1-C4) o un grupo tioalquilo(C1-C4), y n es un número entero igual a 1 ó 2,

en forma de base o de sal de adición a un ácido así como en el estado de hidrato o de solvato.

Derivados bicïclicos de morfina-6-glucurïnido, su preparaciïn y su aplicaciïn en terapïutica CAMPO DE LA INVENCIïN La presente invenciïn se refiere a derivados bicïclicos de morfina-6-glucurïnido, a su preparaciïn y a su utilizaciïn

para el tratamiento y la prevenciïn del dolor.

Los derivados de morfina-6-glucurïnido y los derivados de morfina-6-glucuronamida se describen en las solicitudes de patente WO 98/44618 y FR 2 864 082 como analgïsicos. La presente invenciïn tiene por objeto los compuestos que responden a la fïrmula (I) :

en la que: R1 representa un ïtomo de hidrïgeno o un grupo alquilo (C1-C4) . R2 representa un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo alquiloxi (C1-C4) o un grupo tioalquilo (C1-C4) , y n es un nïmero entero igual a 1 ï 2, en forma de base o de sal de adiciïn a un ïcido asï como en el estado de hidrato o de solvato. Los compuestos de fïrmula (I) pueden contener un carbono asimïtrico. Pueden existir, por lo tanto, en forma de dos

enantiïmeros. Estos enantiïmeros asï como sus mezclas, incluidas las mezclas racïmicas, forman parte de la

invenciïn. Los compuestos de fïrmula (I) contienen un carbono anomïrico. Pueden existir en el estado de anïmeros α o β. Los anïmeros α, β y su mezcla forman parte de la invenciïn.

Los compuestos de fïrmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adiciïn de ïcidos. Tales sales de

adiciïn forman parte de la invenciïn. Estas sales pueden prepararse con ïcidos farmacïuticamente aceptables, pero las sales de otros ïcidos ïtiles, por ejemplo, para la purificaciïn o el aislamiento de los compuestos de fïrmula (I) forman parte igualmente de la invenciïn.

Los compuestos de fïrmula (I) tambiïn pueden existir en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias molïculas de agua o con un disolvente. Dichos hidratos y solvatos tambiïn forman parte de la invenciïn.

En el marco de la presente invenciïn, se entiende por:

! un grupo alquilo (C1-C4) : un grupo alifïtico saturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, que tiene entre 1 y 4 ïtomos de carbono ; a tïtulo de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y tercbutilo ;

! un grupo hidroxilo : un grupo –OH ;

! un grupo tiol : un grupo –SH ;

! un grupo alquiloxi (C1-C4) : un grupo O-alquilo (C1-C4) en el que el grupo alquilo (C1-C4) es tal como se ha

definido anteriormente; a tïtulo de ejemplos, se pueden citar los grupos metoxi, etoxi, propoxi y butiloxi ; y

! un grupo tioalquilo (C1-C4) : un grupo –S-alquilo (C1-C4) en el que el grupo alquilo (C1-C4) es tal como se ha definido anteriormente ; a tïtulo de ejemplos, se pueden citar los grupos tiometilo, tioetilo, tiopropilo y tiobutilo.

Entre los compuestos de fïrmula (I) segïn la invenciïn, un primer grupo de compuestos presenta una o varias de las caracterïsticas siguientes :

! R1 es un ïtomo de hidrïgeno,

! R2 es un grupo hidroxi, y

! n es igual a 2.

Entre los compuestos de fïrmula (I) segïn la invenciïn, se puede citar en particular el compuesto siguiente :

! - morfin-6-il 5-C- (5-hidroxi-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-2-il) -β-D-xilopiranïsido.

PROCEDIMIENTO DE PREPARACIïN

En el texto que sigue, se entiende por grupo protector, un grupo que permite, por una parte, proteger una funciïn reactiva tal como un hidroxi o una amina durante una sïntesis y, por otra parte, regenerar la funciïn reactiva intacta al final de la sïntesis. Ejemplos de grupos protectores asï como de mïtodos de protecciïn y de desprotecciïn se proporcionan en ï Protective Groups in Organic Synthesis ï, Green et al., 2ï Ediciïn (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York) .

Se entiende por grupo saliente, en el texto que sigue, un grupo que puede ser escindido fïcilmente de una molïcula por ruptura de un enlace heterolïtico, con salida de un par electrïnico. Por ejemplo, este grupo puede ser asï reemplazado fïcilmente por otro grupo durante una reacciïn de sustituciïn. Dichos grupos salientes son, por ejemplo, los halïgenos o un grupo hidroxi activado tal como un metanosulfonato, bencenosulfonato, ptoluenosulfonato, triflato, acetato, etc. Ejemplos de grupos salientes asï como referencias para su preparaciïn se proporcionan en ïAdvances in Organic Chemistr y ï, J. March, 3ï Ediciïn, Wiley Interscience, p. 310-316.

El esquema de reacciïn 1 siguiente ilustra la reacciïn para el ejemplo particular del morfin-6-il 5-C- (5-hidroxi-4, 5, 6, 7tetrahidro[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-2-il) -β-D-xilopiranïsido.

Esquema de reacciïn 1

N N N

N

NH Cl N N

N

N

N NN N

N O

O

+ BzO OBz O

BzO OBz

BzO OBz BzO BzO BzO BzO

BzO

BzO

4b

4a

N N N

N N NN NN N CCl3CN NNH2NH2OAc N

O

O

O BzO

+ BzO OH

BzO OH DBU BzO BzO BzO

BzO

BzO BzO OCNHCCl3

65a 5b

PivO

HO PivO

HO O N

H N N O

CO2Et

N N

N N

O

HO

NLiAlH4

N N

N

O O

CO2Et HO O TMSOTf BzO O

HO BzO OH OBz

En una primera etapa, el compuesto (7) , que contiene un grupo protector en posiciïn 3 del ciclo morfïnico por ejemplo un grupo pivaloilo y en posiciïn 17 por un grupo carboxilato de etilo puede acoplarse al compuesto (6) previamente protegido por ejemplo por un grupo benzoilo y cuya funciïn hidroxi del carbono anomïrico se activa por ejemplo por un grupo tricloroacetimidato –CNHCCl3, para obtener el compuesto (8) .

La reacciïn de acoplamiento puede efectuarse por ejemplo en presencia de un ïcido de Lewis, tal como trifluorometanosulfonilo de trimetilsilano (TMSOTf) , en un disolvente tal como diclorometano, a una temperatura comprendida entre 0ïC y 25ïC.

El compuesto (7) puede prepararse por ejemplo segïn el mïtodo descrito en Portoghese et al. J. Med. Chem. 1972, 15, 208-210.

El compuesto (6) puede obtenerse por activaciïn de la funciïn hidroxilo del compuesto (5) . En el caso en el que el grupo activador es un grupo tricloroacetimidato –CNHCCl3, la reacciïn puede hacerse en presencia de tricloroacetonitrilo y de una base fuerte tal como 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, en un disolvente tal como diclorometano.

El compuesto (5) puede obtenerse previamente por desprotecciïn anomïrica del compuesto (4) . Por ejemplo, cuando el grupo protector es un grupo benzoilo, la desprotecciïn del grupo hidroxilo puede hacerse en presencia de acetato de hidrazina (NH2NH2, CH3COOH) .

En una segunda etapa, el compuesto (8) se reduce y desprotege simultïneamente, por ejemplo en presencia de hidruro de litio y de aluminio, en un disolvente tal como tetrahidrofurano, a la temperatura de reflujo del medio de reacciïn, y se aïsla en presencia de un ïcido mineral tal como ïcido clorhïdrico. Se obtiene asï el compuesto (9) que es un ejemplo de compuesto de fïrmula general (I) .

La invenciïn se ilustra de manera no limitativa por los ejemplos siguientes.

Ejemplo 1.1. 1, 2, 3, 4-tetra-O-benzoil-α/β-D-glucurononitrilo A una suspensiïn de D-glucuronamida (25, 0 g, 0, 129 moles) en piridina (100 mL) a temperatura ambiente, se aïade en 30 min una disoluciïn de cloruro de benzoilo (102 mL, 0, 878 moles) en diclorometano (90 mL) . El medio de reacciïn se agita una noche a temperatura ambiente y se aïaden diclorometano (200 mL) y agua (200 mL) . La fase orgïnica se lava con una disoluciïn de ïcido clorhïdrico 1N (200 mL) , una disoluciïn saturada de hidrïgenocarbonato de sodio (3 x 200 mL) y una disoluciïn saturada de cloruro de sodio (200 mL) . La fase orgïnica se seca sobre sulfato de sodio y el disolvente se elimina bajo presiïn reducida. El resto (aceite amarillo) se tritura en etanol (200 mL) para proporcionar una mezcla de anïmeros (43, 4 g, 57%) en forma de cristales de color amarillo claro. El espectro de RMN de protïn en deuteriocloroformo, CDCl3, muestra una relaciïn α:β de 2:1.

Punto de fusiïn : 209-212ïC.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3) : δ 8, 10-7, 30 (m, 20Hα+20H β, H-aro) , 6, 88 (d, 1Hα, J 3, 5 Hz, H-1α) , 6, 57 (d, 1 H β, J 3, 0 Hz, H-1 β) , 6, 21 (t, 1Hα, J 9, 5 Hz, H-3α) , 5, 93 (t, 1Hα, J 9, 5 Hz, H-4α) , 5, 84 (t, 1 H β, J 4, 0 Hz, H-3 β) , 5, 71-5, 65 (m, 1Hα+1H β, H-2q , H-4β)... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fïrmula general (I)

en la que :

R1 representa un ïtomo de hidrïgeno o un grupo alquilo (C1-C4) . R2 representa un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo alquiloxi (C1-C4) o un grupo tioalquilo (C1-C4) , y n es un nïmero entero igual a 1 ï 2, en forma de base o de sal de adiciïn a un ïcido asï como en el estado de hidrato o de solvato.

2. Compuesto de fïrmula general (I) segïn la reivindicaciïn 1, caracterizado porque dicho compuesto presenta una 10 o varias de las caracterïsticas siguientes :

- R1 es un ïtomo de hidrïgeno,

- R2 es un grupo hidroxi ; y n es igual a 2.

3. Compuesto de fïrmula general (I) segïn la reivindicaciïn 1 ï 2, caracterizado porque dicho compuesto es morfin15 6-il 5-C- (5-hidroxi-4, 5, 6, 7-tetrahidro[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pirimidin-2-il) -β-D-xilopiranïsido.

4. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fïrmula general (I) segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal de adiciïn de este compuesto a un ïcido farmacïuticamente aceptable, o tambiïn un hidrato o un solvato del compuesto de fïrmula (I) .

5. Composiciïn farmacïutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fïrmula general (I) segïn una

cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacïuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, asï como al menos un excipiente farmacïuticamente aceptable.

6. Utilizaciïn de un compuesto de fïrmula general (I) segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparaciïn de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevenciïn del dolor.