Derivado de 3,8-diaminotetrahidroquinolina.

Un derivado de 3,8-diaminotetrahidroquinolina representado por la fórmula (1 a):

**Fórmula**

(donde X representa CH2, C≥O, CH-OR, CH-SR, o CH-NRR';

m es un número de 1 o 2;

Ar representa un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros o 6 miembros que tiene uno o dos elementos seleccionados entre S, N y O, o un grupo heterocíclico aromático condensado formado entre un anillo de benceno y un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros que tiene uno o dos elementos seleccionados entre S, N y O (donde los grupos fenilo, naftilo o heterocíclicos aromáticos pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6, o un grupo alcoxi C1 a C6); R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;

R3 representa un grupo alquilo C1 a C6 (estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo metiltio o benciloxi), un grupo fenilo, un grupo fenil-alquilo C1-4 o un grupo indolil-alquilo C1-4 (estando el grupo fenilo o el grupo indolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1 a C6, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C1 a C6);

n es un número de 0 o 1;

R4 y R5, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1 a C6 lineal, ramificado o cíclico (estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo fenilo, un grupo benciloxi o un grupo hidroxifenilo), o R4 o R5, y R6 o R7 pueden unirse al átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina (estando el anillo de pirrolidina o el anillo de piperidina opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo);

R6 y R7, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6; y

R y R', que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6 lineal, ramificado o cíclico) o una sal del mismo.

Derivado de 3, 8-diaminotetrahidroquinolina

Campo técnico La presente invención se refiere a un compuesto que tiene una potente actividad agonista sobre un receptor secretagogo de la hormona de crecimiento, y el uso del compuesto como un fármaco.

Técnica antecedente Los documentos WO 99/09991 y WO 92/16524 desvelan compuestos que tienen una actividad liberadora de la hormona de crecimiento. En la década de 1970, se descubrió una sustancia que tenía una ligera actividad liberadora de la hormona de crecimiento (GH) , entre los derivados opiáceos peptídicos (Documento no Patente 1) . A partir de entonces, se sintetizaron más secretagogos de la hormona de crecimiento (GHS) peptídicos (Documento no Patente 2) . En la década de 1990, se sintetizó un grupo de GHS no peptídicos que presentaban actividad liberadora de GH tras su administración vía oral (Documento no Patente 3) . Colectivamente, GHS se refiere a una familia de compuestos peptídicos y no peptídicos que tienen una actividad de liberación de GH. Los estudios del mecanismo de acción de los mismos revelaron que los GHS estimulan la liberación de GH uniéndose al receptor secretagogo de la GH (GH-R) , lo que los diferencia de la hormona liberadora de la hormona de crecimiento (GHRH) (Documento no Patente 2) .

En 1996, se identificó el GH-R por clonación de expresión utilizando un GHS no peptídico y se descubrió que era un receptor acoplado a la proteína G (GPCR) basándose en la estructura primaria. Sin embargo, el GH-R era un receptor huérfano del que no se había identificado su ligando endógeno (Documento no Patente 4) .

En 1999, se llevó a cabo una búsqueda del ligando endógeno utilizando una línea celular que expresaba establemente el GH-R, controlando el aumento del nivel intracelular de Ca2+. Como resultado, se aisló en el estómago, una sustancia que mostraba una potente actividad de liberación de GH y se denominó Grelina (Documento no Patente 5) . La grelina se sintetiza en forma prepro compuesta por 117 restos de aminoácidos y se segrega como un péptido compuesto por 28 restos de aminoácidos después de su procesado. El tercer resto de serina (Ser3) en el extremo N está esterificado con ácido octanoico (un ácido graso) , y un péptido derivado de los primeros cuatro aminoácidos incluyendo la serina esterificada en el extremo N muestra actividad fisiológica (Documentos no Patentes 5 y 6) .

La grelina se expresa predominantemente en el estómago y también se expresa en el tracto intestinal, páncreas, e hipotálamo (Documento no Patente 5) . En el momento presente, se sabe que el GHS-R, que es un receptor grelina, tiene dos subtipos (1a, 1b) . El subtipo 1b carece de una parte del extremo C de 1a y de hecho no funciona, mientras que el subtipo 1a está ampliamente distribuido en muchos órganos incluyendo el hipotálamo, hipófisis, estómago, tracto intestinal, corazón, pulmón, páncreas y tejido adiposo (Documentos no Patentes 7 a 9) .

La grelina tiene múltiples funciones fisiológicas, además de la actividad liberadora de GH por la hipófisis, tales como una potente actividad orexígena, regulación del metabolismo energético, efectos protectores cardiovasculares y estimulación de la motilidad gástrica y secreción ácida gástrica.

La grelina, que muestra una potente actividad liberadora de GH (Documentos no Patentes 5 y 10) , es un agente terapéutico útil en el tratamiento de la baja estatura, que es una enfermedad que cursa con deficiencia en la GH. Además, se cree que es una hormona estrechamente relacionada con el envejecimiento así como con el crecimiento. De hecho, un descenso de la secreción de GH produce pérdida de la masa muscular y ósea que da como resultado una disminución de la QOL en la vejez. Por lo tanto, se espera que la actividad liberadora de GH de la grelina mejore las disfunciones relacionadas con la GH, sugiriendo que la grelina es útil como agente profiláctico y terapéutico del envejecimiento.

La grelina es el único factor humoral que muestra una potente actividad orexígena por administración vía oral

(Documento no Patente 11) . En el ser humano, el nivel en sangre de grelina es alto durante el ayuno y disminuye después de las comidas. Por tanto, se cree que la grelina es una hormona que inicia la ingesta de comida (Documento no Patente 12) . Se ha dilucidado que la señal del hambre se transmite al centro del hambre por vías aferentes de los nervios vagales desde el estómago (Documento no Patente 13) . Se espera que la potente actividad orexígena mejore los trastornos alimentarios tales como la anorexia nerviosa, sugiriendo que la grelina es un agente terapéutico útil para los mismos.

Las administraciones diarias subcutáneas de grelina producen una ganancia de peso considerable y un aumento en el peso del tejido adiposo, aunque la ingesta de comida permanezca virtualmente sin cambios (Documento no Patente 14) . Además, las administraciones subcutáneas de grelina a altas dosis producen el aumento del cociente 65 respiratorio, lo que sugiere un aumento de la masa grasa y la supresión por la grelina de la utilización de la grasa corporal (Documento no Patente 14) . Por tanto, la grelina está estrechamente relacionada con la regulación del

Como se describe anteriormente, la grelina muestra efectos anabólicos, efectos orexígenos, y efectos reguladores del metabolismo energético, que se asocian con la activación de la ruta GH-IGF1 (factor de crecimiento similar a la 5 insulina 1) por su actividad liberadora de GH. Por lo tanto, la grelina es útil como, por ejemplo, agente terapéutico para la caquexia (es decir, enfermedades sistémicas debilitantes que implican anorexia, pérdida de peso, pérdida de masa muscular, pérdida de grasa, descenso de fuerza muscular, etc.) producida por el cáncer, envejecimiento, fallo cardíaco grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , infección, enfermedad inflamatoria, etc.; y un agente terapéutico para mejorar la hipostenia producida por la anorexia en el transcurso de la quimioterapia (un fármaco, por ejemplo, un agente anticáncer) y radioterapia.

La grelina tiene efectos cardiovasculares positivos (Documentos no Patentes 15 y 16) . La administración intravenosa de grelina en pacientes con fallo cardíaco crónico reduce la presión sanguínea y aumenta el gasto cardíaco sin variar la frecuencia cardíaca, lo que indica claramente una mejoría de las funciones cardíacas. En un modelo de fallo cardíaco post infarto, la grelina muestra una mejoría de las funciones cardíacas y de las alteraciones por hiponutrición (caquexia) . Esto indica la utilidad de la grelina como agente terapéutico para el fallo cardíaco (Documento no Patente 17) .

La grelina estimula la motilidad gástrica por medio de los nervios vagales (Documento no Patente 18) . Se espera que esta función proporcione un agente terapéutico para una enfermedad que implique un trastorno de la motilidad gástrica tal como íleo paralítico postoperatorio o la gastroparesia diabética.

Como se ha descrito anteriormente, la grelina o un agonista del GHS-R es útil como agente terapéutico para la baja estatura; un agente terapéutico para el envejecimiento; un agente terapéutico para un trastorno alimentario tal como la anorexia nerviosa; un agente terapéutico para la caquexia producida por el cáncer, el envejecimiento, el fallo cardíaco grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , infección, enfermedad inflamatoria, etc.; un agente terapéutico para mejorar la anorexia en el transcurso de la quimioterapia (un fármaco, por ejemplo, un agente anticáncer) y radioterapia; un agente terapéutico para el fallo cardíaco; y un agente terapéutico para el íleo paralítico postoperatorio o la gastroparesia diabética.

Se ha investigado la grelina o un agonista del GHS-R desde las perspectivas mencionadas anteriormente, (Documentos Patentes 1 y 2) . De hecho, se sabe que el hidrocloruro de anamorelina representado por la siguiente fórmula es un agente útil para mejorar la caquexia (Documento Patente 2) .

Se ha informado de un agente activador de glucoquinasa que es un compuesto que tiene una estructura dipeptídica (Documento Patente 3) . Sin embargo, el documento no desvela los compuestos de la presente invención.

Documentación de la técnica relacionada [Documento Patente 1] JP-B-1996-814 [Documento Patente 2]

JP-A-2003-527338 [Documento Patente 3] WO 2008/116107A2 [Documento no Patente 1] Bowers C.Y., y col., Endocrinology 106, 663-667, 1980

[Documento no Patente 2]

Bowers C.Y., y col., Endocrinology 114, 1537-1545, 1984 [Documento no Patente 3] Patchett A.A., y col., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU 92, 7001-7005, 1995 [Documento no Patente... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de 3, 8-diaminotetrahidroquinolina representado por la fórmula (1 a) :

(donde X representa CH2, C=O, CH-OR, CH-SR, o CH-NRR'; m es un número de 1 o 2; Ar representa un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros o 6 miembros que tiene uno o dos elementos seleccionados entre S, N y O, o un grupo heterocíclico aromático condensado formado entre un anillo de benceno y un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros que tiene uno o dos elementos seleccionados entre S, N y O (donde los grupos fenilo, naftilo o heterocíclicos aromáticos pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6, o un grupo alcoxi C1 a C6) ; R1 y R2, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;

R3 representa un grupo alquilo C1 a C6 (estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo metiltio o benciloxi) , un grupo fenilo, un grupo fenil-alquilo C1-4 o un grupo indolil-alquilo C1-4 (estando el grupo fenilo o el grupo indolilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1 a C6, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C1 a C6) ; n es un número de 0 o 1;

R4 y R5, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1 a C6 lineal, ramificado o cíclico (estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo fenilo, un grupo benciloxi o un grupo hidroxifenilo) , o R4 o R5, y R6 o R7 pueden unirse al átomo de nitrógeno adyacente para formar un anillo de pirrolidina o un anillo de piperidina (estando el anillo de pirrolidina o el anillo de piperidina opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo) ; R6 y R7, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6; y R y R', que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6 lineal, ramificado o cíclico) o una sal del mismo.

2. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, donde m es 1.

3. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde Ar es un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo piridilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo tienilo, un grupo furilo, un grupo pirrolilo, un grupo

benzotienilo, un grupo benzofurilo, un grupo indolilo, un grupo tiazolilo, un grupo pirimidinilo, un grupo quinazolinilo, un grupo imidazolilo, un grupo bencimidazolilo, o un grupo benzotiazolilo (donde estos anillos pueden estar sustituidos con 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6 o un grupo alcoxi C1 a C6) .

4. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde Ar es un grupo fenilo, un grupo piridilo, un 40 grupo tienilo, o un grupo furilo.

5. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R3 es un grupo alquilo C1 a C6, un grupo bencilo, o un grupo indolilmetilo (estando el grupo indolilo opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno del mismo con un grupo alquilo C1 a C6) .

6. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde n es 0.

7. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde cada uno de R4 y R5, que

son idénticos a o diferentes entre sí, es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1 a C4 lineal, ramificado o 50 cíclico.

8. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde cada uno de R6 y R7 es un átomo de hidrógeno.

9. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R3 es un grupo alquilo 5 C4.

10. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde cada uno de R4 y R5, que son idénticos a o diferentes entre sí, es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, o un grupo etilo, o R4 y R5 se unen juntos para formar un grupo ciclobutilo.

11. Un fármaco que contiene un compuesto o sal como los que se detallan en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal como los que se detallan en cualquiera de 15 las reivindicaciones 1 a 10, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

El uso de un compuesto o sal como los que se detallan en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para producir un agente terapéutico para una enfermedad sistémica debilitante.

14. Un compuesto representado por la fórmula (F1) :

(donde X representa CH2 o C=O; m es un número de 1 o 2; y Ar representa un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros o 6 miembros que tiene uno o dos elementos seleccionados entre S, N y O, o un grupo heterocíclico aromático condensado formado entre un anillo de benceno y un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros que tiene uno o dos elementos seleccionados entre S, N y O (donde los grupos fenilo, naftilo o heterocíclicos aromáticos pueden estar sustituidos por 1 a 3 átomos de halógeno, un grupo alquilo C1 a C6, o un grupo alcoxi C1 a C6) , o una sal del mismo.