Agente terapéutico para el dolor producido por cáncer.

Un derivado de 1,5-benzodiazepina representado por la fórmula (1):

**Fórmula**

(donde R1 representa un grupo alquilo C1-6, R2 representa un grupo fenilo o un grupo ciclohexilo, e Y representa un enlace simple o un grupo alquileno C1-4) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento o la prevención del dolor producido por cáncer a una dosis diaria administrada por vía oral para un adulto de 50 a 600 mg.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2009/002109.

Solicitante: ZERIA PHARMACEUTICAL CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 10-11, Nihonbashi Kobuna-cho Chuo-ku Tokyo 103-8351 JAPON.

Inventor/es: YOSHINAGA,KOJI, HAMANO,HIROKI, HORII,TAKAYUKI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/551 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo dos átomos de nitrógeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. clozapina, dilazep.
  • A61K45/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00.
  • A61P25/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides.
  • C07D243/12 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 243/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de siete miembros que tienen dos átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Benzodiacepinas-1,5; Benzodiacepinas-1,5 hidrogenadas.

PDF original: ES-2550790_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Agente terapéutico para el dolor producido por cáncer Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente terapéutico o profiláctico para uso en el tratamiento o prevención del dolor atribulóle a cáncer (denominado a partir de ahora en el presente documento dolor producido por cáncer).

Técnica antecedente

Xiao-jun et al., Pain, vol. 56, n.° 3, páginas 271-277 (1994), describe los efectos de VI988 sobre la alodinia. El documento EP-A 1 234 818 describe derivados de 1,5-benzodiazepinas que tienen actividad inhibitoria frente a la secreción de ácido gástrico y antagonismo frente a la gastrina y/o el receptor de CCK-B. El documento EP-A 0 945 445 describe derivados de 1,5-benzodiazepinas que tienen antagonismo frente a gastrinas y/o el receptor de CCK-B como remedios para la úlcera gástrica y el trastorno del movimiento intestinal.

El dolor es un resultado de la sensibilización de la estimulación física o la estimulación química, por una sustancia productora de dolor mediante las placas terminales de los nervios sensoriales, y el reconocimiento de la estimulación como dolor por el cerebro. "Dolor" es uno de los factores más indeseables que perjudican la CDV. El dolor se clasifica generalmente en términos del origen en tres tipos: dolor nociceptivo, dolor neuropático, y dolor psicogénico. El dolor nociceptivo se produce por la mediación de los nociceptores cuando un tejido está dañado o se aplica al cuerpo vivo una estimulación nociva que puede dañar un tejido. El dolor neuropático está producido por un daño primario del sistema nervioso o un trastorno de la función del sistema nervioso o inducido por el daño o el trastorno. El dolor neuropático está producido por lesión del sistema nervioso periférico o lesión del sistema nervioso central. El dolor psicogénico es un tipo de dolor que no presenta lesión suficiente para producir dolor y que ni se puede elucidar anatómicamente.

Los ejemplos típicos de dolor nociceptivo incluyen dolor muscular, dolor articular, cefalea, dolor oral/facial, y dolor visceral. Los ejemplos de dolor neuropático incluyen dolor en pacientes de diabetes y en pacientes alcohólicos, efectos secundarios adversos de agentes anticancerosos (por ejemplo, cisplatino, paclltaxel, vincristina), dolor postoperatorio, dolor del miembro fantasma, dolor postherpétlco, neuralgia del trigémino, y neuralgia central.

Se ha notificado que el dolor producido por cáncer se produce en un 30% de pacientes en las etapas iniciales y en un 70% de pacientes en etapas finales (Documento 1 No de Patente). El dolor producido por cáncer es un tipo de dolor complejo que incluye dolor nociceptivo y dolor neuropático entre las anteriores tres categorías y está producido por los siguientes factores complejos.

En la etapa inicial, el dolor se produce principalmente por lesiones cancerosas (por ejemplo, dolor producido por metástasis ósea, compresión nerviosa, o flujo sanguíneo deficiente, infiltración del cáncer en los órganos viscerales, y metástasis en el cerebro). En el progreso de la enfermedad, se produce dolor relacionado con hipostenia general (decúbito, convulsión muscular, y estreñimiento). Además, comienza también la alodinia (es decir, dolor producido por un estímulo que generalmente no induce dolor). Por tanto, el control del dolor de los pacientes con cánceres un importante factor en el tratamiento contra el cáncer.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha establecido un estándar mundial para el tratamiento del dolor que emplea un agente analgésico opiáceo (Documento 2 No de Patente). Actualmente, se emplea un método terapéutico de acuerdo con el estándar como tratamiento principal para el dolor por cáncer.

El método anterior emplea un régimen de administración de fármacos donde el fármaco se cambia en tres etapas: un agente analgésico no opiáceo, un agente analgésico opiáceo débil, y un agente analgésico opiáceo fuerte. SI es necesario, se administra de forma combinada un adyuvante analgésico adicional tal como un antldepreslvo, un anticonvulsivo, un anestésico local, un glucocorticoide, un agente psicotrópico, o un agente antlhlstamínlco.

Los ejemplos de agentes analgésicos no opiáceos que se emplean principalmente incluyen AINE y acetamlnofeno. Los ejemplos de agentes analgésicos opiáceos débiles incluyen codeína, y los ejemplos de agentes analgésicos opiáceos incluyen morfina, metadona, petidina, buprenorfina, hidromorfina, levorfanol, oxicodona, yfentanilo.

Entre los agentes analgésicos no opiáceos, se sabe que los AINE producen trastornos gastrointestinales y trastornos renales, que son efectos secundarios adversos del agente. Entre los agentes analgésicos opiáceos, la morfina produce efectos secundarios adversos que incluyen generalmente estreñimiento, náuseas, y vómitos. Si la administración se detiene rápidamente o la dosis se reduce de repente, se sabe que la morfina produce un síntoma de abstinencia (Documento 3 No de Patente).

Mientras tanto, el dolor por cáncer incluye dolor neuropático, que se genera por daño de los nervios periféricos o los nervios centrales. Por tanto, los opiáceos fracasan a menudo al ejercer sus efectos (resistencia a opiáceos). Durante

la administración crónica de morfina se potencia el efecto de una sustancia antiopiácea tal como colecistoquinina (CCK) o el neuropéptido Y (NPY), inhibiendo por tanto fuertemente la analgesia por la morfina. En este caso, se reduce el efecto analgésico de la morfina, para proporcionar por tanto resistencia analgésica (Documento 3 No de Patente), que es un gran impedimento en el control del dolor.

De hecho, los adyuvantes analgésicos que inhiben la neurotransmisión tales como un anticonvulsivo y un antidepresivo se usan combinados. Aunque no se consigan efectos analgésicos notables, se espera que estos adyuvantes analgésicos sean eficaces para el dolor paroxístico y la patología de depresión producida por el dolor (Documento 3 No de Patente).

Sin embargo, los efectos terapéuticos anteriormente mencionados son insatisfactorios, y, de este modo, existe demanda para el desarrollo de un agente analgésico con menos efectos secundarios adversos que los agentes analgésicos no opiáceos actualmente empleados, opiáceos, y adyuvantes analgésicos.

Tal como se ha descrito anteriormente, en general, el efecto analgésico de la morfina está parcialmente antagonizado por una sustancia antiopiácea. De esta manera, se cree que una sustancia antiopiácea está implicada en un mecanismo de resistencia a la morfina y de dependencia a la morfina. Por tanto, se cree que se va a suprimir la resistencia a la morfina mediante el uso de una sustancia que antagoniza un antiopiáceo.

En un estudio se ha notificado que un antagonista L-365.260 del receptor de CCK2 que tiene transferibilidad central (un compuesto de benzodiazepina) suprime la generación de resistencia a la morfina en un modelo de dolor neuropático de rata (Documento 4 No de Patente). Se ha notificado también que L-365.260 y CI-988 (derivado pentapéptido en el extremo C de CCK, conocido como un potente antagonista del receptor de CCK2) suprime la generación de resistencia a la morfina en un modelo de dolor nociceptivo de ratón (dolor producido por estimulación térmica) (Documentos 5 y 6 No de Patente).

En un modelo de rata con lesión neural, L-365.260 potencia el efecto analgésico de la morfina sobre el dolor nociceptivo producido por estimulación térmica (Documento 7 No de Patente). CI-988 potencia el efecto analgésico de la morfina sobre el dolor nociceptivo de ratones estimulados químicamente por formalina (Documento 8 No de Patente). En un modelo de dolor neuropático de rata, L-365.260 potencia el efecto analgésico de la morfina sobre la alodinia (Documento 9 No de Patente).

En algunos ensayos clínicos, proglumida, que es un antagonista del receptor de CCK2, potencia el efecto analgésico de la morfina sobre el dolor por cáncer (Documento 10 No de Patente).

Tal como se ha descrito anteriormente, se sabe que el efecto analgésico de la morfina está generalmente potenciado por un antagonista del receptor de CCK2.

Mientras tanto, existen diversas opiniones acerca del efecto analgésico de un antagonista del receptor de CCK2 en un único uso, y no se ha determinado si el antagonista del receptor de CCK2 presenta o no efecto analgésico cuando se administra individualmente.

Un estudio ha notificado que L-365.260 o proglumida, en un único uso, presenta efecto analgésico sobre el dolor nociceptivo de ratones estimulados químicamente por formalina (Documento 11 No de Patente). Se ha notificado un efecto analgésico del antagonista YM022 del receptor de CCK2 en un único uso sobre la hiperalgesia... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un derivado de 1,5-benzodiazepina representado por la fórmula (1):

**(Ver fórmula)**

(donde R1 representa un grupo alquilo C-ue, R2 representa un grupo fenilo o un grupo ciclohexilo, e Y representa un enlace simple o un grupo alquileno C-mj o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento o la prevención del dolor producido por cáncer a una dosis diaria administrada por vía oral para un adulto de 50 a 600 mg.

2. El derivado de 1,5-benzodiazepina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde, en la fórmula (1), R1 es un grupo tere-butilo, R2 es un grupo ciclohexilo, e Y es un enlace único.

3. El derivado de 1,5-benzodiazepina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde un principio activo es el

ácido (R)-(-)-3-[3-(1-terc-but¡lcarbonilmetil-2-oxo-5-c¡clohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-

il)ureido]benzoico o una de sus sales particularmente preferibles.

4. El derivado de 1,5-benzodiazepina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde un principio activo es el

ácido (R)-(-)-3-[3-(1-terc-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-

il)ureido]benzoico o una de sus sales de calcio.

5. El derivado de 1,5-benzodiazepina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el tratamiento o la prevención del dolor producido por cáncer a una dosis diaria por vía oral para un adulto de 180 a 500 mg.

6. El derivado de 1,5-benzodiazepina para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 en combinación con otro agente analgésico.


 

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