AGENTE TERAPÉUTICO PARA EL TRASTORNO DE LA CAPACIDAD ALIMENTARIA EN EL ESTÓMAGO.

Agente terapéutico para el trastorno de la capacidad alimentaria en el estómago Campo técnico La presente invención se refiere a un agente terapéutico para aliviar los síntomas causados por una acomodación gástrica alterada. Antecedentes de la invención Los agentes terapéuticos para trastornos de la motilidad del tracto gastrointestinal que se han usado clínicamente incluyen, por ejemplo, antagonistas de la dopamina tales como domperidona y metoclopramida; agonistas de opiato tales como maleato de trimebutina; antagonistas de 5HT3/agonistas de 5HT4 tales como cisaprida; y agonistas de la acetilcolina tales como cloruro de acetilcolina. Los presentes inventores también han descubierto que los derivados de aminotiazol y derivados de benzoilamina específicos tienen una actividad excelente para mejorar la motilidad del tracto gastrointestinal, y por lo tanto se ha solicitado previamente una patente (W096/36619 y JP-A-10-212271). Estos agentes terapéuticos tradicionales para trastornos de la motilidad del tracto gastrointestinal se han explorado basándose en su mejora potencial de la motilidad estomacal, más específicamente basándose en su actividad de contracción en el antro gástrico por experimentos en animales, y la eficacia clínica de los mismos se ha confirmado por su efecto de mejora sobre un vaciamiento gástrico retardado. Sin embargo, en los últimos años, se ha aclarado que la sensación de saciedad temprana e hinchazón después de la ingestión de alimento no puede mejorarse lo suficiente aumentando el vaciamiento gástrico. Se ha descubierto que la relajación del fondo gástrico, tal como la mejora de una acomodación gástrica alterada, es necesaria para mejorar estos síntomas, pero no por mejora de la motilidad estomacal; es decir, del vaciamiento gástrico (Aliment Pharmacol. Ther. 1998: 12: 761-766). En cuanto a la Cisaprida, uno de los agentes terapéuticos tradicionales para trastornos de la motilidad del tracto gastrointestinal, se ha descrito un aumento de la relajación del fondo gástrico después de la comida en sujetos sanos normales (Aliment Pharmacol. Ther. 1998: 12: 761 -766), pero no se ha descrito un efecto clínico de la misma sobre la mejora de una acomodación gástrica alterada. Sumario de la invención Los presentes inventores han estudiado exhaustivamente el efecto de mejora de diversos compuestos sobre una acomodación gástrica alterada, y han descubierto que un compuesto que se describe a continuación tiene una acción excelente para relajar el fondo gástrico, o una acción para aliviar una acomodación gástrica alterada, y tiene un efecto de mejora significativo sobre la sensación de saciedad temprana e hinchazón. Además, los presentes inventores han descubierto que dicho compuesto tiene una seguridad elevada, y por tanto han completado la presente invención. En concreto, la presente invención proporciona un agente terapéutico para una acomodación gástrica alterada, en el que un ingrediente activo es un compuesto representado por la fórmula general (1): (en la que R 1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno; A representa un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo o un grupo oxazolilo; R 2 y R 3 representan cada uno un grupo alquilo con de 1 a 5 átomos de carbono; y n representa un número entero de 2 a 4), o una sal de adición de ácido del mismo. Además, la presente invención proporciona el uso del compuesto descrito anteriormente representado por la fórmula general (1), o una sal de adición de ácido del mismo, para fabricar un agente terapéutico para una acomodación gástrica alterada. Además, la presente invención se refiere a un método de tratamiento para una acomodación gástrica alterada, caracterizado por la administración de una dosificación eficaz de un compuesto representado por la fórmula general (1), o una sal de adición de ácido del mismo. 2   Descripción detallada de la invención En la fórmula general (1), un átomo de halógeno incluye un átomo de flúor, un átomo de bromo, un átomo de cloro y un átomo de yodo, de los que es particularmente preferible un átomo de cloro; A incluye preferentemente un grupo furilo y un grupo tiazolilo, de los que es particularmente preferible un grupo tiazolilo; un grupo alquilo representado por R 2 y R 3 incluye un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo y un grupo isobutilo, de los de los que es particularmente preferible un grupo isopropilo; y el número de carbonos n es preferentemente de 2, en particular. Entre estos compuestos representados por la fórmula general (1), se prefieren 2-[N-(4,5-dimetoxi-2hidroxibenzoil)amino]-4-[(2-diisopropilaminoetil)aminocarbonil]-1,3-tiazol (compuesto a), 2-[N-(2-cloro-4,5dimetoxibenzoil)-amino]-4-[(2-diisopropilaminoetil)aminocarbonil]-1,3-tiazol (compuesto b), 2-[N-(4,5dimetoxibenzoil)amino]-4-[(2-diisopropilaminoetil)aminocarbonil]-1,3-tiazol (compuesto c), 2-[N-(4,5-dimetoxi-2hidroxibenzoil)amino]-4-[(2-diisopropil-aminoetil)aminocarbonil]furano (compuesto d), o una sal de adición de ácido de los mismos. De los mismos los más preferibles son 2-[N-(4,5-dimetoxi-2-hidroxibenzoil)-amino]-4-[(2diisopropilaminoetil)amino-carbonil]-1,3-tiazol (compuesto a), 2-[N-(2-cloro-4,5-dimetoxibenzoil)amino]-9-[(2diisopropilamino-etil)amino-carbonil]-1,3-tiazol (compuesto b), o una sal de adición de ácido de los mismos, siendo más preferido el 2-[N-(4,5-dimetoxi-2-hidroxibenzoil)-amino]-4-[(2-diisopropilaminoetil)aminocarbonil]-1,3-tiazol (compuesto a), o una sal de adición de ácido del mismo. Estos compuestos representados por la fórmula general (1) (en lo sucesivo denominada compuesto (1)), o una sal de adición de ácido de los mismos, se describen en los documentos W096/36619 y JP-A-10-212271. La sal de adición de ácido incluye en la presente memoria una sal inorgánica tal como un clorhidrato, un sulfhidrato y un nitrato; y una sal de ácido orgánico tal como un maleato, un acetato, un tartrato y un citrato, de los que son particularmente preferibles un maleato, un clorhidrato y un hidrato de los mismos. Los documentos W096/36619 y JP-A-10-212271 describen que un compuesto (1) tiene actividad de contracción del antro gástrico. Por el contrario, los presentes inventores han descubierto mediante un "ensayo de barostato en perro" que un compuesto (1) tiene una excelente actividad de alivio sobre la acomodación gástrica, es decir, no la contracción del estómago sino la relajación del fondo gástrico. En virtud de dicha actividad, los síntomas, incluyendo la saciedad temprana y la hinchazón, pueden aliviarse significativamente por administración de un compuesto (1) o una sal de adición de ácido del mismo. La elevada seguridad de un compuesto (1), o una sal de adición de ácido del mismo, se ha confirmado puesto que no se observaron anomalías en un ratón ICR después de la administración oral de 500 mg/kg. Se sabe que la Cisaprida descrita anteriormente tiene un grave efecto secundario tal como la prolongación del intervalo Q-T del ictus, pero se ha confirmado que un compuesto (1), o una sal de adición de ácido del mismo, no tienen dicho efecto adverso. Un compuesto (1), o una sal de adición de ácido del mismo, pueden formularse con un vehículo farmacéuticamente aceptable para preparar una composición para su administración oral o parenteral. En cuanto a la composición para su administración oral, un compuesto (1), o una sal de adición de ácido del mismo, pueden formularse con aditivos apropiados, por ejemplo, un excipiente tal como lactosa, manitol, almidón de maíz y celulosa cristalina; un agente de unión tal como derivados de celulosa, goma arábiga y gelatina; un disgregante tal como una sal de calcio de carboximetilcelulosa; un agente suavizante tal como talco y estearato de magnesio, para preparar un comprimido, polvo, gránulo o cápsula. Estas formulaciones sólidas también pueden formularse como fármacos con recubrimiento entérico usando una base de recubrimiento tal como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, estearato ftalato de celulosa o un copolímero de metacrilato. En cuanto a la composición para su administración parenteral, puede prepararse una solución para inyección por combinación con, por ejemplo, agua, etanol, glicerina o un detergente usado comúnmente. También puede prepararse un supositorio usando una base para supositorio apropiada. La dosificación de un compuesto (1), o una sal de adición de ácido del mismo, depende de la edad, el peso corporal, los síntomas, el efecto del tratamiento, un método de dosificación y periodo de dosificación, sin embargo, la cantidad de la administración oral será generalmente de 0,1 a 2000 mg/día, preferentemente dentro del intervalo de entre 50 y 1000 mg/día, y además en de 1 a 3 porciones... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto representado por la fórmula general (1): (en la que R 1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno; A representa un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo o un grupo oxazolilo; R 2 y R 3 representan cada uno un grupo alquilo con de 1 a 5 átomos de carbono; y n representa un número entero de 2 a 4), o una sal de adición de ácido del mismo, para fabricar un agente terapéutico para una acomodación gástrica alterada. 2. El uso de la reivindicación 1, en el que A es un grupo furilo o un grupo tiazolilo. 3. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que R 2 y R 3 representan cada uno grupos isopropilo y n es 2. 4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que un compuesto representado por la fórmula general (1) es 2-[N-(4,5-dimetoxi-2-hidroxibenzoil)amino]-4-[(2-diisopropilaminoetil)aminocarbonil]-1,3-tiazol, o una sal de adición de ácido del mismo. 5. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la acomodación gástrica se mejora por relajación del fondo gástrico. 7