Método para producir un derivado de aminotiazol y un intermedio de producción.

Un método de producción de un compuesto representado por la fórmula (2):

**Fórmula**

(en la que el anillo

A representa un anillo benceno o un heterociclo aromático de 6 miembros;

R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono-alquilamino C1-6, o un grupo di-alquilamino C1-6; y

al menos uno de R2, R3 y R4

representa un grupo metoxi, y el resto representa cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono-alquilamino C1-6, o un grupo di-alquilamino C1-6), que comprende

(a) hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (1):

(en la que el anillo A y R1, R2, R3 y R4 son iguales que se han definido anteriormente) con un ácido de Lewis seleccionado entre TiCl4, y AlCl3 en disolventes estéricos, cetónicos o amídicos seleccionados entre acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, acetona, 2-butanona, ciclohexanona, ciclopentanona, dimetilformamida, y dimetilacetamida; o

(b) hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (1), (en la que el anillo A es igual que se ha definido anteriormente, y cada uno de R1 y R4 es un átomo de hidrógeno; cada uno de R2 y R3 es un grupo metoxi) con un ácido de Lewis seleccionado entre BF3, TiCl4 y AlCl3 en disolventes estéricos, cetónicos o amídicos seleccionados entre acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, acetona, 2-butanona, ciclohexanona, ciclopentanona, dimetilformamida, y dimetilacetamida, con la condición de que cuando el ácido de Lewis sea BF3, coexistan un bromuro de metal alcalino o un yoduro de metal alcalino, o

(c) hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (1), (en la que el anillo A y R1 son iguales que se han definido anteriormente; y R2 , R3 y R4 son un grupo metoxi) con un ácido de Lewis seleccionado entre BF3, TiCl4 y AlCl3 en disolventes estéricos, cetónicos o amídicos seleccionados entre acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, acetona, 2-butanona, ciclohexanona, ciclopentanona, dimetilformamida, y dimetilacetamida, con la condición de que cuando el ácido de Lewis sea BF3, coexistan un bromuro de metal alcalino o un yoduro de metal alcalino.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10010897.

Solicitante: ZERIA PHARMACEUTICAL CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 10-11, NIHONBASHI KOBUNA-CHO, CHUO-KU TOKYO 103-8351 JAPON.

Inventor/es: TANAKA, NOBUYUKI, NAGASAWA, MASAAKI, ASAMI,Kazuyasu, NAKAO,Ryu, AIDA,Yoshiyuki.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C205/60 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 205/00 Compuestos que contienen grupos nitro unidos a una estructura carbonada. › en posición orto del grupo carboxilo, p. ej. ácidos nitrosalicílicos.
  • C07C51/347 C07C […] › C07C 51/00 Preparación de ácidos carboxílicos o sus sales, haluros o anhídridos. › por reacciones que no dan lugar a grupos carboxilo.
  • C07C51/377 C07C 51/00 […] › por eliminación de hidrógeno o de grupos funcionales; por hidrogenólisis de grupos funcionales.
  • C07C67/08 C07C […] › C07C 67/00 Preparación de ésteres de ácidos carboxílicos. › por reacción de ácidos carboxílicos o anhídridos simétricos con el grupo hidroxilo u O-metal de compuestos orgánicos.
  • C07C67/11 C07C 67/00 […] › con grupos éster inorgánicos.
  • C07C69/92 C07C […] › C07C 69/00 Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido carbónico o del ácido halofórmico. › con grupos hidroxilo eterificados.
  • C07D277/20 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › que tienen dos o tres enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos.
  • C07D277/46 C07D 277/00 […] › por ácidos carboxílicos o sus análogos de azufre o nitrógeno.
  • C07D277/56 C07D 277/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.

PDF original: ES-2544977_T3.pdf

 

Método para producir un derivado de aminotiazol y un intermedio de producción.

Fragmento de la descripción:

Método para producir un derivado de aminotiazol y un intermedio de producción Campo Técnico La presente invención se refiere a un método para desmetilar selectivamente un grupo metoxi presente en la posición orto (posición 2) de un ácido carboxílico aromático. También se desvela un método para producir un derivado aminotiazol mediante el método de desmetilación.

Técnica Antecedente Nishioka H. y col., Synthesis (2) pág. 243-246 (2000) desvelan la desalquilación de ácido 2-alcoxibenzoico y sus derivados amida con aminas alifáticas.

MAUGH T y col., desvelan en J. Am. Chem Soc. , vol. 93, Nº 13, (1971) , págs. 3237-3248 la función de una catálisis bifuncional intramolecular de hidrólisis de éster en agua.

PEARL I. A. y col. desvelan en J. Am. Chem. Soc. Vol. 71, Nº 3, (1949) , págs. 1066-1068 reacciones de vainillina y 20 sus compuestos derivados, algunos nuevos ésteres de ácido vanílico y ácidos relacionados.

Se sabe que los compuestos en los que los ácidos 2-hidroxibenzoicos están amida-enlazados a 2-aminotiazoles tienen un excelente efecto de mejora de la enterocinesis y son útiles como agentes profilácticos y terapéuticos para dolor epigástrico indefinido, nauseas, vómitos, acidez gástrica, anorexia, sensación de pesadez, esofagitis por reflujo y similares (Documentos de patente 1 a 3) . Entre estos compuestos, el compuesto representado por la fórmula (7a) que se indica a continuación:

particularmente, tiene una alta seguridad, así como un excelente efecto de mejora de la enterocinesis y es útil como un agente profiláctico y terapéutico para los diversos trastornos enterocinéticos que se han descrito anteriormente.

Como un método para producir estos derivados de amida del ácido 2-hidroxibenzoico, el Documento de patente 1 adopta un método que implica hacer reaccionar un derivado de amida del ácido 2-metoxibenzoico con un reactivo de desmetilación, tal como clorhidrato de piridina para preparar un derivado de ácido 2-hidroxibenzoico. Sin embargo, la reacción de desmetoxilación tiene problemas al aplicarse industrialmente, ya que la reacción produce muchas reacciones adversas, haciéndola difícil desmetilar selectivamente únicamente un grupo metoxi en la posición 2 del derivado de amida.

Por otro lado, los Documentos de patente 2 y 3 describen que la reacción de los derivados de amida del ácido 2metoxibenzoico con aminas, tales como aminas secundarias y terciarias, desmetila selectivamente grupos metoxi selectivamente en la posición 2 del mismo. Sin embargo, el rendimiento de la reacción de desmetilación de grupos metoxi en la posición 2 de los compuestos está en el orden de 64, 6 a 86% y todavía no ha alcanzado un nivel satisfactorio en vista de un método industrial.

[Documento de patente 1]: WO96/36619 [Documento de patente 2]: WO98/58918 [Documento de patente 3]: Publicación de patente Japonesa abierta a inspección pública Nº 2000-239224

Descripción de la Invención Problemas a Resolver por la Invención Un objeto de la presente invención es descubrir un método para desmetilar selectivamente el grupo 2-metoxi de un 55 ácido carboxílico aromático y proporcionar un método industrial para producir un derivado de aminotiazol útil como un medicamento a mediante el método de desmetilación.

Medios para Resolver los Problemas La presente invención proporciona métodos de producción de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2. Por

consiguiente, como resultado de diversos estudios de un método para desmetilar selectivamente el grupo 2-metoxi de un ácido carboxílico aromático que tiene el grupo metoxi en la posición 2 del mismo, el presente inventor ha descubierto que la combinación de un ácido de Lewis particular y un disolvente particular permite la desmetilación selectiva de únicamente el grupo 2-metoxi del ácido carboxílico aromático incluso cuando los grupos metoxi están presentes en las posiciones 3, 4 y 5 del mismo. El presente inventor ha descubierto adicionalmente que cuando la reacción de amidación de un ácido carboxílico aromático 2-hidroxi con un 2-aminotiazol se realiza, el uso del medio 10 implica hacer reaccionar un fenil éster del ácido carboxílico aromático 2-hidroxi con el 2-aminotiazol permite que la reacción continúe con un rendimiento extremadamente alto.

El método de la presente invención puede ilustrarse por la siguiente fórmula de reacción.

(en la que el A representa un anillo benceno o un heterociclo aromático de 6 miembros; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono-alquilamino C1-6 o un grupo di-alquilamino C1-6; al menos uno de R2, R3 y R4 representa un grupo metoxi, y el resto de cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono-alquilamino C1-6 o un grupo di-alquilamino C1-6; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro como un grupo aceptor de electrones; y R6 representa un grupo alquilo) .

Por lo tanto, la presente invención proporciona un método de producción de un compuesto de fórmula (2) , que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1) con un ácido de Lewis seleccionado entre el grupo que consiste en BF3, TiCl4 y AlCl3 en disolventes estéricos, cetónicos o amídicos como se define por la reivindicación 1.

La presente invención también proporciona un método de producción de un compuesto de fórmula (3) , que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (2) con un derivado de fenol o un derivado de fosfito de trifenilo como se define adicionalmente por la reivindicación 2.

Además, se desvela un método de producción de un compuesto de fórmula (5) , que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (3) con un compuesto de fórmula (4) en calentamiento a 150 ºC o superior, o en presencia de un éster de ácido bórico.

Además, se desvela un método de producción de un compuesto representado por la fórmula (7) , que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (5) con N, N-diisopropiletilendiamina en presencia de tolueno.

En la fórmula de reacción anterior que muestra el método de la presente invención, un compuesto representado por la fórmula (3) es un nuevo compuesto, y el compuesto es extremadamente importante como un intermedio.

Además, de los compuestos representados por la fórmula (5) , un compuesto en el que R6 es un grupo metilo, representado por la fórmula (5a) :

(en el que el anillo A y R1, R2, R3 y R4 son los mismos que se han definido anteriormente) es un nuevo compuesto, y el compuesto también es útil como un intermedio.

También se ha descubierto que el compuesto representado por la fórmula (7a) :

se convierte en el clorhidrato del mismo seguido de recristalización en una solución acuosa de isopropanol para proporcionar el compuesto representado por la fórmula (7c) :

de forma estable y eficaz.

Efecto de la Invención De acuerdo con la presente invención, un fenil éster representado por la fórmula (3) se usa como un intermedio para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (7) útil como un agente que mejora la enterocinesis a un alto rendimiento y una alta pureza.

Mejor Modo para Realizar la Invención En la fórmula de reacción anterior, el anillo A representa un anillo benceno o un heterociclo aromático de 6 miembros. El heterociclo aromático de 6 miembros es preferiblemente uno que contiene uno o dos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y los ejemplos específicos de los mismos incluyen un anillo piridina, un anillo pirimidina, un anillo pirazina, un anillo oxazolina y un anillo tiazolina; se prefiere un anillo piridina. Ya que estos heterociclos tienen un grupo metoxi en la posición orto con relación al grupo carboxilo, por ejemplo, como en la fórmula (1) , la posición orto con relación al grupo carboxilo o grupo carbonilo comprende un átomo de carbono. Por lo tanto, cuando la posición del grupo carboxilo o grupo carbonilo se define como la posición 1, los ejemplos específicos del heterociclo incluyen un grupo 3-piridilo, un grupo 4-piridilo, un grupo

5. piridilo, un grupo 6-piridilo, un grupo 3, 5-pirimidinilo y un grupo 4, 6-pirimidinilo. Entre estos grupos, se prefieren un grupo 3-piridilo, un grupo 4-piridilo, un grupo 5-piridilo y un grupo 6-piridilo. El anillo A es preferiblemente de forma particular un anillo benceno.

Al menos uno de R2, R3 y R4 es un grupo metoxi. De acuerdo con la presente invención, incluso cuando de uno a tres de cada uno de R2, R3 y R4 es un grupo metoxi,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método de producción de un compuesto representado por la fórmula (2) :

(en la que el anillo A representa un anillo benceno o un heterociclo aromático de 6 miembros; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono-alquilamino C1-6, o un grupo di-alquilamino C1-6; y

al menos uno de R2, R3 y R4 representa un grupo metoxi, y el resto representa cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono-alquilamino C1-6, o un grupo di-alquilamino C1-6) , que comprende etilo, acetato de metilo, acetato acetona, 2-butanona, ciclohexanona, ciclopentanona, dimetilformamida, y dimetilacetamida; o (b) hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (1) , (en la que el anillo A es igual que se ha definido anteriormente, y cada uno de R1 y R4 es un átomo de hidrógeno; cada uno de R2 y R3 es un grupo metoxi) con un ácido de Lewis seleccionado entre BF3, TiCl4 y AlCl3 en disolventes estéricos, cetónicos o amídicos seleccionados entre acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, acetona, 2-butanona, ciclohexanona, ciclopentanona, dimetilformamida, y dimetilacetamida, con la condición de que cuando el ácido de Lewis sea BF3, coexistan un bromuro de metal alcalino o un yoduro de metal alcalino, o (c) hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (1) , (en la que el anillo A y R1 son iguales que se han definido anteriormente; y R2 , R3 y R4 son un grupo metoxi) con un ácido de Lewis seleccionado entre BF3,

TiCl4 y AlCl3 en disolventes estéricos, cetónicos o amídicos seleccionados entre acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, acetona, 2-butanona, ciclohexanona, ciclopentanona, dimetilformamida, y dimetilacetamida, con la condición de que cuando el ácido de Lewis sea BF3, coexistan un bromuro de metal alcalino o un yoduro de metal alcalino.

representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-6, o un grupo di-alquilamino C1-6; al menos uno de R2, R3 y R4 representa un grupo metoxi, y el resto representa cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono-alquilamino C1-6, o un grupo di-alquilamino C1-6; y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitro) , que comprende

(a) hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (1) :

(en la que el anillo A y R1, R2, R3 y R4 son iguales que se han definido anteriormente) con un ácido de Lewis seleccionado entre TiCl4, y AlCl3 en disolventes estéricos, cetónicos o amídicos seleccionados entre acetato de 5 etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, acetona, 2-butanona, ciclohexanona, ciclopentanona, dimetilformamida, y dimetilacetamida; o (b) hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (1) , (en la que el anillo A es igual que se ha definido anteriormente, y cada uno de R1 y R4 es un átomo de hidrógeno; cada uno de R2 y R3 es un grupo metoxi) con un ácido de Lewis seleccionado entre BF3, TiCl4 y AlCl3 en disolventes estéricos, cetónicos o amídicos seleccionados entre acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, acetona, 2-butanona, ciclohexanona, ciclopentanona, dimetilformamida, y dimetilacetamida, con la condición de que cuando el ácido de Lewis sea BF3, coexistan un bromuro de metal alcalino o un yoduro de metal alcalino, o (c) hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (1) , (en la que el anillo A y R1 son iguales que se han definido anteriormente; y R2, R3, y R4 son un grupo metoxi) con un ácido de Lewis seleccionado entre BF3,

TiCl4 y AlCl3 en disolventes estéricos, cetónicos o amídicos seleccionados entre acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, acetona, 2-butanona, ciclohexanona, ciclopentanona, dimetilformamida, y dimetilacetamida, con la condición de que cuando el ácido de Lewis sea BF3, coexistan un bromuro de metal alcalino o un yoduro de metal alcalino. para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (2) :

(en la que el anillo A y R1, R2, R3 y R4 son iguales que se han definido anteriormente) , y después hacer reaccionar el compuesto resultante con un derivado de fenol seleccionado entre fenol y para-nitrofenol en presencia de cloruro de tionilo u oxicloruro de fósforo o un derivado de fosfito de trifenilo seleccionado entre fosfito de trifenilo y fosfito de tri

para-nitrofenilo en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido trifluorometanosulfónico.

3. El método de producción de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el derivado de fosfito de trifenilo se hace reaccionar en presencia de un ácido.


 

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