Método para producir un derivado de aminotiazol y un intermedio de producción.

Uso de un compuesto representado por la fórmula (5a):**Fórmula**

como un intermedio para la preparación de un compuesto representado por la fórmula (7),

**Fórmula**

(donde el anillo A representa un anillo benceno o un heterociclo aromático de 6 miembros; R1 representa un átomode hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo monoalquilaminoC1-6, o un grupo di-alquilamino C1-6; y al menos uno de R2, R3 y R4 representa un grupo metoxi, y el restode cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un átomo de halógeno, un grupo nitro, ungrupo amino, un grupo mono-alquilamino C1-6, o un grupo di-alquilamino C1-6).

Método para producir un derivado de aminotiazol y un intermedio de producción Campo Técnico La presente invención se refiere a un uso de un compuesto como un intermedio para producir un derivado aminotiazol.

Técnica Antecedente Se sabe que los compuestos en los que los ácidos 2-hidroxibenzoicos están amida-enlazados a 2-aminotiazoles tienen un excelente efecto que mejora la enterocinesis y son útiles como agentes profilácticos y terapéuticos para dolor epigástrico indefinido, nauseas, vómitos, acidez gástrica, anorexia, sensación de pesadez, esofagitis por reflujo y similares (Documentos de patente 1 a 3) . Entre estos compuestos, el compuesto representado por la fórmula (7a) que se indica a continuación:

, 20 particularrmente, tiene una alta seguridad, así como un excelente efecto que mejora la enterocinesis y es útil como un agente profiláctico y terapéutico para los diversos trastornos enterocinéticos que se han descrito anteriormente.

Como un método para producir estos derivados de amida del ácido 2-hidroxibenzoico, el Documento de patente 1 adopta un método que implica hacer reaccionar un derivado de amida del ácido 2-metoxibenzoico con un reactivo de desmetilación, tal como clorhidrato de piridina para preparar un derivado de ácido 2-hidroxibenzoico. Sin embargo, la reacción de desmetoxilación tiene problemas al aplicarse industrialmente, ya que la reacción produce muchas reacciones adversas, haciéndola difícil desmetilar selectivamente únicamente un grupo metoxi en la posición 2 del derivado de amida.

Por otro lado, los Documentos de patente 2 y 3 describen que la reacción de los derivados de amida del ácido 2metoxibenzoico con aminas, tales como aminas secundarias y terciarias, desmetila selectivamente grupos metoxi selectivamente en la posición 2 del mismo. Sin embargo, el rendimiento de la reacción de desmetilación de grupos metoxi en la posición 2 de los compuestos está en el orden de 64, 6 a 86% y todavía no ha alcanzado un nivel satisfactorio en vista de un método industrial.

[Documento de patente 1]: WO96/36619 [Documento de patente 2]: WO98/58918 [Documento de patente 3]: Publicación de patente Japonesa abierta a inspección pública Nº 2000-239224

Descripción de la Invención Problemas a Resolver por la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un método industrial para producir un derivado de aminotiazol útil 45 como un medicamento.

Medios para Resolver los Problemas La presente invención proporciona un uso como se define por la reivindicación 1.

Por consiguiente, como resultado de diversos estudios de un método para desmetilar selectivamente el grupo 2metoxi de un ácido carboxílico aromático que tiene el grupo metoxi en la posición 2 del mismo, el presente inventor ha descubierto que la combinación de un ácido de Lewis particular y un disolvente particular permite la desmetilación selectiva de únicamente el grupo 2-metoxi del ácido carboxílico aromático incluso cuando los grupos metoxi están 55 presentes en las posiciones 3, 4 y 5 del mismo. El presente inventor ha descubierto adicionalmente que cuando la reacción de amidación de un ácido carboxílico aromático 2-hidroxi con un 2-aminotiazol se realiza, el uso del medio implica hacer reaccionar un fenil éster del ácido carboxílico aromático 2-hidroxi con el 2-aminotiazol permite que la reacción continúe con un rendimiento extremadamente alto.

El método puede ilustrarse por la siguiente fórmula de reacción.

(donde el anillo A representa un anillo benceno o un heterociclo aromático de 6 miembros; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-6 o un grupo di-alquilamino C1-6, al menos uno de R2, R3 y R4 representa un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxilmetoxi C1-6, un grupo aralcoxi; o un grupo aralcoxilmetoxi, preferiblemente un grupo metoxi, y el resto de cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono-alquilamino C1-6 o un grupo di-alquilamino C1-6; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo aceptor de electrones; y R6 representa un grupo metilo) .

Por lo tanto, se describe un método de producción de un compuesto de fórmula (2) , que comprende hacer

reaccionar un compuesto de fórmula (1) con un ácido de Lewis seleccionado entre el grupo que consiste en BF3, TiCl4 y AlCl3 en disolventes estéricos, cetónicos o amídicos, con la condición de que un bromuro de metal alcalino o un yoduro de metal alcalino coexistan en el caso de BF3. Se describe un método de producción de un compuesto de fórmula (3) , que comprende hacer reaccionar un compuesto (2) con un derivado de fenol o un derivado de fosfito de trifenilo.

Además, se describe un método de producción de un compuesto representado de fórmula (5) , que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (3) con un compuesto de fórmula (4) en calentamiento a 150 ºC o superior o en presencia de un éster del ácido bórico. Adicionalmente, la presente invención proporciona un método de producción de un compuesto representado por la fórmula (7) , que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (5) con N, N

diisopropiletilendiamina en presencia de tolueno.

>

En la fórmula de reacción anterior, de los compuestos representados por la fórmula (5) , un compuesto donde R6 es 30 un grupo metilo, representado por la fórmula (5a) :

(donde anillo A y R1, R2, R3 y R4 son los mismos que se han definido anteriormente) es un nuevo compuesto, y el compuesto se usa como un intermedio en el método de la invención.

También se ha descubierto que el compuesto representado por la fórmula (7a) :

se convierte en el clorhidrato del mismo seguido de recristalización en una solución acuosa de isopropanol para proporcionar el compuesto representado por la fórmula (7c) :

de forma estable y eficaz.

Efecto de la Invención De acuerdo con la presente invención, un compuesto representado por la fórmula (5a) se usa como un intermedio para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (7) útil como un agente que mejora la enterocinesis a un alto rendimiento y una alta pureza.

Mejor Modo para Realizar la Invención En la fórmula de reacción anterior, el anillo A representa un anillo benceno o un heterociclo aromático de 6 miembros. El heterociclo aromático de 6 miembros es preferiblemente uno que contiene uno o dos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y los ejemplos específicos de los mismos incluyen un anillo piridina, un anillo pirimidina, un anillo pirazina, un anillo oxazolina y un anillo tiazolina; se prefiere un anillo piridina. Ya que estos heterociclos tienen un grupo metoxi en la posición orto con relación al grupo carboxilo, por ejemplo, como en la fórmula (1) , la posición orto con relación al grupo carboxilo o grupo carbonilo comprende un átomo de carbono. Por lo tanto, cuando la posición del grupo carboxilo o grupo carbonilo se define como la posición 1, los ejemplos específicos del heterociclo incluyen un grupo 3-piridilo, un grupo 4-piridilo, un grupo 5-piridilo, un grupo 6-piridilo, un grupo 3, 5-pirimidinilo y un grupo 4, 6-pirimidinilo. Entre estos grupos, se prefieren un grupo 3-piridilo, un grupo 4-piridilo, un grupo 5-piridilo y un grupo 6-piridilo. El anillo A es preferiblemente de forma particular un anillo benceno.

Incluso cuando de uno a tres de cada uno de R2, R3 y R4 es un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxilmetoxi inferior, un grupo aralcoxi o un grupo aralcoxilmetoxi (preferiblemente un grupo metoxi) , únicamente el grupo metoxi en la posición 2 con relación al grupo carboxilo se desmetila selectivamente.

Los ejemplos de los grupos alquilo C1-6 incluyen grupos alquilo C1-6, tales como, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo y un grupo n-butilo. Los ejemplos del átomo de halógeno incluyen un átomo de cloro,

un átomo de flúor, un átomo de bromo y un átomo de yodo; entre estos se prefieren un átomo de cloro, un átomo de flúor y un átomo de bromo. Los ejemplos del grupo mono-alquilamino C1-6 incluyen grupos amino mono-alquilo C1-6, tales como, por ejemplo, un grupo metilamino, un grupo etilamino y un grupo isopropilamino. Los ejemplos del grupo di-alquilamino C1-6 incluyen grupos di-alquilamino C1-6, tales como, por ejemplo, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino y un grupo diisopropilamino.

Los ejemplos del grupo aceptor de electrones representado por R5 incluyen átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor)... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto representado por la fórmula (5a) :

como un intermedio para la preparación de un compuesto representado por la fórmula (7) ,

(donde el anillo A representa un anillo benceno o un heterociclo aromático de 6 miembros; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-6, o un grupo di-alquilamino C1-6; y al menos uno de R2, R3 y R4 representa un grupo metoxi, y el resto de cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono-alquilamino C1-6, o un grupo di-alquilamino C1-6) .

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 es un átomo de hidrógeno; cada uno de R2 y R3 es un grupo metoxi; y R4 es un átomo de hidrógeno.