Un agente antitumoral para su uso en el tratamiento y/o prevención del cáncer gastrointestinal,

que comprende como ingredientes activos:

(A) un derivado de 1,5-benzodiazepina que es ácido (R)-(-)-3-[3-(1-tert-butilcarbonilmetil-2-oxo-5-ciclohexil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,5-benzodiazepin-3-il)ureido]-benzoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y

(B) otro agente antitumoral que es un antimetabolito

Agente antitumoral.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un agente antitumoral, y más concretamente a un agente antitumoral útil para el tratamiento o prevención del cáncer gastrointestinal.

Técnica antecedente

En Japón, la tasa de mortalidad por cáncer ha ido creciendo, y desde 1981 el cáncer se ha convertido en la causa principal de muerte en Japón. En 2002, el número de víctimas mortales por cáncer fue de 304.286 (esto es, 241,5 por 100.000), representando el 31,0% de todas las muertes. Concretamente, la incidencia de cánceres gastrointestinales tales como el cáncer de páncreas, el cáncer de colon, y el cáncer gástrico es elevada.

Entre estos cánceres gastrointestinales, se sabe que el cáncer de páncreas en un cáncer intratable. En Japón, solamente el hidrocloruro de gemcitabina está aprobado como agente quimioterapéutico para el cáncer pancreático.

No obstante, un agente quimioterapéutico tal como el hidrocloruro de gemcitabina o el fluorouracilo a menudo causa graves efectos secundarios (p. ej., mielosupressión y pneumonía intersticial), y por lo tanto se impone una limitación sobre el intervalo o período de administración de semejante agente quimioterapéutico.

Además, se impone una limitación sobre la forma de dosificación de semejante agente quimioterapéutico, puesto que el agente es proporcionado generalmente en forma de infusión para goteo intravenoso. Por lo tanto, ha surgido la demanda de desarrollo de un agente antitumoral que sustituya semejante agente quimioterapéutico.

Generalmente se emplea un agente quimioterapéutico que muestra efecto citotóxico o citocida como agente antitumoral, y a menudo se emplea una quimioterapia de combinación de múltiples fármacos, a la vista de que el empleo de varios agentes quimioterapéuticos combinados mitiga los efectos secundarios adversos de los agentes y potencia el efecto antitumoral de los agentes. La quimoterapia de combinación de múltiples fármacos, que generalmente emplea agentes farmacéuticos combinados que muestran diferentes mecanismos de acción y diferentes efectos secundarios, ocasiona el problema de que cuando se produce una toxicidad común a los agentes farmacéuticos (p. ej., mielosupresión), las cantidades de los respectivos agentes farmacéuticos deben ser reducidas (Documento que no es de Patente 1). Asimismo, la quimioterapia de combinación de múltiples fármacos ocasiona el problema de que un agente farmacéutico debe ser remplazado por otro agente farmacéutico debido a la tolerancia al agente farmacéutico.

En los últimos años, se han dilucidado, por ejemplo, los mecanismos de crecimiento, metástasis, invasión, y progreso de la malignidad del cáncer a nivel molecular, se han desarrollado varios agentes farmacéuticos basados en la diana que se dirigen a moléculas específicas. Semejante agente farmacéutico para dianas moleculares muestra generalmente una baja citotoxicidad, y se prevé que muestre menos efectos secundarios, en comparación con un agente quimioterapéutico convencional que muestra un efecto citotóxico. Semejante agente farmacéutico basado en la diana, que muestra sus efectos cuando se emplea individualmente, también ha cobrado interés como agente farmacéutico utilizado en combinación con un agente quimioterapéutico (Documento que no es de Patente 2).

Previamente, se ha evaluado el tratamiento del cáncer solamente sobre la base de la contracción del cáncer debida al efecto citotóxico del agente quimioterapéutico empleado. No obstante, en los últimos años, la mejora de la calidad de vida (CDV), la supresión de la metástasis, o la prolongación del tiempo de supervivencia se han considerado conceptos de evaluación útiles para evaluar el tratamiento del cáncer, y el uso combinado de un agente quimioterapéutico y un agente farmacéutico basado en la diana se considera un tratamiento del cáncer prometedor (Documento que no es de Patente 3).

La gastrina es una hormona gastrointestinal que se considera un factor de crecimiento de las células tumorales. Como se ha revelado, un gen del receptor de gastrina es expresado en las células de cáncer pancreático, cáncer de colon, o cáncer gástrico (esto es, un cáncer gastrointestinal), a través del cual se manifiesta una potente propiedad de crecimiento celular en respuesta a la gastrina (Documentos que no son de Patente 4 y 5).

Como se ha informado, similar al caso de semejante cáncer gastrointestinal, se expresa un gen del receptor de gastrina en el caso de la leucemia, el tumor de la pituitaria, el cáncer de pulmón de células pequeñas, el cáncer de tiroides, o el neuroastrocitoma, y la gastrina puede funcionar como factor de crecimiento celular (Documento que no es de Patente 6).

Previamente, se había considerado que se producía un incremento en el crecimiento celular principalmente a través de una ruta en la que la gastrina estimula un receptor de gastrina presente sobre la superficie de las células. No obstante, estudios recientes sugieren que existe una ruta para incrementar el crecimiento celular por gastrina en la cual la gastrina se une a un receptor de gastrina, y después se introduce en las células por medio de endocitosis (Documento que no es de Patente 7); y que existe otra ruta en la cual la gastrina se une a una proteína de unión a gastrina presente en las células, regulando de ese modo el crecimiento celular (Documentos que no son de Patente 8 y 9).

Como también se ha informado, la gastrina prolongada con glicina, que es un precursor de la gastrina, se une a un receptor no identificado además de a un receptor de gastrina, regulando de ese modo el crecimiento celular (Documentos que no son de Patente 10 y 11). Por lo tanto, se considera que se produce un crecimiento celular mediado por gastrina a través de una pluralidad de rutas.

Los antagonistas de los receptores de gastrina desarrollados convencionalmente son compuestos que se dirigen solamente a los receptores de gastrina, y de este modo semejante antagonista del receptor de gastrina convencional no muestra un efecto antitumoral consistente y fiable. Por ejemplo, se ha informado de que L-365.260, que es un compuesto de benzodiazepina, suprime el crecimiento tumoral inducido por gastrina en un modelo de ratón con xenoinjerto de PANC-1 de cáncer pancreático humano, pero no suprime el crecimiento tumoral sin estimulación por gastrina (Documento que no es de Patente 12). Se ha informado de resultados similares en el caso de CR2093, que es un derivado de ácido glutámico (Documento que no es de Patente 13).

Estos datos indican que un antagonista del receptor de gastrina suprime solamente el crecimiento de las células cancerosas inducido por una estimulación de gastrina externa forzada; esto es, crecimiento de células cancerosas inducido por una estimulación de gastrina no fisiológica. Por lo tanto, se considera que un antagonista del receptor de gastrina, que pierde el efecto supresor del crecimiento celular en condiciones fisiológicas, muestra un efecto insuficiente como agente antitumoral.

CI-988, que es un derivado pentapeptídico C-terminal de CCK, es conocido como un potente antagonista del receptor de gastrina. No obstante, como se ha informado, cuando se administra oralmente a un ratón con xenoinjerto de cáncer de colon humano a una dosis de 50 mg/kg, CI-988 no muestra un efecto supresor del crecimiento celular, aunque cuando se administra oralmente a una dosis de 25 mg/kg, CI-988 muestra un efecto supresor del crecimiento celular sin estimulación de gastrina no fisiológica (Documento que no es de Patente 14).

YF476, que es un compuesto de benzodiazepina, es conocido como un antagonista del receptor de gastrina selectivo y potente. El Documento de Patente 1 describe que YF476 muestra un efecto de contracción del tumor en un modelo con xenoinjerto con cáncer pancreático o cáncer de colon. Sin embargo, el documento de patente describe que este efecto solamente se observa en el caso en el que YF476 es administrado a una dosis elevada de 200 mg/kg o más, y que no está claro si el mecanismo de acción de YF476 está mediado o no por un receptor de gastrina.

Como se ha descrito antes, se han desarrollado numerosos antagonistas del receptor de gastrina, pero no se ha obtenido una conclusión fundada con respecto al efecto antitumoral de semejante antagonista. Específicamente, no se ha descrito que el efecto antagónico del receptor de gastrina tiene una correlación simple con el efecto antitumoral, y el papel que juega el receptor de gastrina todavía no ha sido dilucidado completamente.