Método para producir un derivado de aminotiazol y un intermedio de producción.

Un compuesto representado por la fórmula (3):

(donde el anillo A representa un anillo de benceno o un heterociclo aromático de 6 miembros;

R1 representa un átomo de hidrógeno; cada uno de R2 y R3 representa un grupo metoxi;

R4 representa un átomo de hidrógeno; y

R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo aceptor de electrones seleccionado entre un átomo de halógeno,un grupo nitro, un grupo trifluorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo ciano, un grupo acetilo, un grupo ácidosulfónico y un grupo ácido alquil-sulfónico).

Método para producir un derivado de aminotiazol y un intermedio de producción

Campo Técnico La presente invención se refiere a un intermedio que puede obtenerse por un método para desmetilar selectivamente un grupo metoxi presente en la posición orto (posición 2) de un ácido carboxílico aromático. Se describe un método para producir un derivado aminotiazol mediante el método de desmetilación y usando el intermedio.

Técnica Antecedente El documento con número de registro de Beilstein 2698910 se refiere a fenil éster del ácido 2-hidroxi-5-metoxibenzoico.

Se sabe que los compuestos en los que los ácidos 2-hidroxibenzoicos están amida-enlazados a 2-aminotiazoles tienen un excelente efecto efecto de mejora de la enterocinesis y son útiles como agentes profilácticos y terapéuticos para dolor epigástrico indefinido, nauseas, vómitos, acidez gástrica, anorexia, distensión abdominal, sensación de relujo, esofagitis por reflujo y similares (Documentos de patente 1 a 3) . Entre estos compuestos, el compuesto representado por la fórmula (7a) que se indica a continuación:

, particularmente, tiene una alta seguridad, así como un excelente efecto de mejora de la entocinesis y es útil como un agente profiláctico y terapéutico para los diversos trastornos enterocinéticos que se han descrito anteriormente.

Como un método para producir estos derivados de amida del ácido 2-hidroxibenzoico, el Documento de patente 1 adopta un método que implica hacer reaccionar un derivado de amida del ácido 2-metoxibenzoico con un reactivo de desmetilación, tal como clorhidrato de piridina para preparar un derivado de ácido 2-hidroxibenzoico. Sin embargo, la reacción de desmetilación tiene problemas al aplicarse industrialmente, ya que la reacción produce muchas reacciones adversas, haciéndola difícil desmetilar selectivamente únicamente un grupo metoxi en la posición 2 del derivado de amida.

Por otro lado, los Documentos de patente 2 y 3 describen que la reacción de los derivados de amida del ácido 2metoxibenzoico con aminas, tales como aminas secundarias y terciarias, desmetila selectivamente grupos metoxi selectivamente en la posición 2 del mismo. Sin embargo, el rendimiento de la reacción de desmetilación de grupos metoxi en la posición 2 de los compuestos está en el orden de 64, 6 a 86% y todavía no ha alcanzado un nivel satisfactorio en vista de un método industrial.

[Documento de patente 1]: WO96/36619

[Documento de patente 2]: WO98/58918 [Documento de patente 3]: Publicación de patente Japonesa abierta a inspección pública Nº 2000-239224

Descripción de la Invención

Problemas a Resolver por la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un intermedio para un método industrial para producir un derivado de aminotiazol útil como un medicamento a mediante el método de desmetilación.

Medios para Resolver los Problemas La presente invención proporciona un compuesto como se define mediante las reivindicaciones.

Por consiguiente, como resultado de diversos estudios de un método para desmetilar selectivamente el grupo 2

metoxi de un ácido carboxílico aromático que tiene el grupo metoxi en la posición 2 del mismo, el presente inventor ha descubierto que la combinación de un ácido de Lewis particular y un disolvente particular permite la desmetilación selectiva de únicamente el grupo 2-metoxi del ácido carboxílico aromático incluso cuando los grupos metoxi están presentes en las posiciones 3, 4 y 5 del mismo. El presente inventor ha descubierto adicionalmente que cuando la reacción de amidación de un ácido carboxílico aromático 2-hidroxi con un 2-aminotiazol se realiza, el uso del medio implica hacer reaccionar un fenil éster del ácido carboxílico aromático 2-hidroxi con el 2-aminotiazol permite que la reacción continúe con un rendimiento extremadamente alto.

El método en el que se usa el compuesto de la presente invención puede ilustrarse por la siguiente fórmula de reacción.

(donde el anillo A representa un anillo de benceno o un heterociclo aromático de 6 miembros; R1 representa un átomo de hidrógeno; R2 y R3 representan un grupo metoxi; R4 representa un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo aceptor de electrones específico; y R6 representa un grupo alquilo) .

Por lo tanto, un método de producción de un compuesto de fórmula (2) , que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1) con un ácido de Lewis seleccionado entre el grupo que consiste en BF3, TiCl4 y AlCl3 en disolventes estéricos, cetónicos o amídicos, con la condición de que un bromuro de metal alcalino o un yoduro de metal alcalino coexista en el caso de que se describa BF3. Además, se describe un método de producción de un compuesto de fórmula (3) , que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (2) con un derivado de fenol o un derivado de trifenil fosfito.

Además, se describe un método de producción de un compuesto de fórmula (5) , que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (3) con un compuesto de fórmula (4) con calentamiento a 150 ºC o superior, o en presencia de un éster de ácido bórico. Además, se describe un método de producción de un compuesto representado por la fórmula (7) , que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (5) con N, N-diisopropiletilendiamina, en presencia de tolueno.

En la fórmula de reacción anterior que muestra el método de la presente invención, un compuesto representado por la fórmula (3) es un compuesto nuevo, y el compuesto es extremadamente importante como intermedio en el presente método.

Además, de los compuestos representados por la fórmula (5) , un compuesto don R6 es un grupo metilo, representado por la fórmula (5a) : (donde el anillo A y R1, R2, R3, y R4 son iguales a como se ha definido anteriormente) es un compuesto nuevo, y el compuesto también es útil como intermedio intermedio en el presente método.

También se ha descubierto que el compuesto representado por la fórmula (7a) :

se convierte en la sal clorhidrato del mismo, seguido de recristalización en una solución acuosa de para proporcionar 10 el compuesto representado por la fórmula (7c) :

de forma estable y eficiente.

Efecto de la invención De acuerdo con la presente invención, un fenil éster representado por la fórmula (3) se usa como un intermedio para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (7) útil como un agente que mejora la enterocinesis a un alto rendimiento y una alta pureza.

Mejor modo para realizar la invención En la fórmula de reacción anterior, el anillo A representa un anillo benceno o un heterociclo aromático de 6 miembros. El heterociclo aromático de 6 miembros es preferiblemente uno que contiene uno o dos seleccionados 25 entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y los ejemplos específicos de los mismos incluyen un anillo piridina, un anillo pirimidina, un anillo pirazina, un anillo oxazolina y un anillo tiazolina; se prefiere un anillo piridina. Ya que estos heterociclos tienen un grupo metoxi en la posición orto con relación al grupo carboxilo, por ejemplo, como en la fórmula (1) , la posición orto con relación al grupo carboxilo o grupo carbonilo comprende un átomo de carbono. Por lo tanto, cuando la posición del grupo carboxilo o grupo carbonilo se define como la posición 1, los ejemplos específicos del heterociclo incluyen un grupo 3-piridilo, un grupo 4-piridilo, un grupo 5-piridilo, un grupo 6-piridilo, un grupo 3, 5-pirimidinilo y un grupo 4, 6-pirimidinilo. Entre estos grupos, se prefieren un grupo 3-piridilo, un grupo 4-piridilo, un grupo 5-piridilo y un grupo 6-piridilo. El anillo A es preferiblemente de forma particular un anillo benceno.

Cada R4 es un átomo de hidrógeno; cada uno de R2 y R3 es un grupo metoxi.

El grupo aceptor de electrones representado por R5 incluyen átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) , un grupo nitro, un grupo trifluorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo ciano, un grupo acetilo, un grupo ácido sulfónico y grupos de ácido alquilsulfónico. Entre estos grupos, se prefiere particularmente un grupo nitro.

Los ejemplos del grupo alquilo representado por R6 incluyen grupos alquilo C1-8, tales como, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo terc-butilo y un grupo 2etilhexilo.

Cada uno de los procesos de reacción se describe a continuación. Un compuesto de fórmula (1) se hace reaccionar con un ácido de Lewis seleccionado entre BF3, TiCl4 y AlCl3 en disolventes estéricos, cetónicos o amídicos,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (3) :

(donde el anillo A representa un anillo de benceno o un heterociclo aromático de 6 miembros; R1 representa un átomo de hidrógeno; cada uno de R2 y R3 representa un grupo metoxi; R4 representa un átomo de hidrógeno; y R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo aceptor de electrones seleccionado entre un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo trifluorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo ciano, un grupo acetilo, un grupo ácido sulfónico y un grupo ácido alquil-sulfónico) .