Compuestos que contienen nitrógeno y sus composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la fibrilación auricular.

Compuesto de diazepina representado por la fórmula general (1):

**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que R1, R2, R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-8 o alcoxi-C1-6- alquilo-C1-6;

R2 y R3 pueden unirse para formar alquileno-C1-6;

A1 es alquileno-C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más hidroxilos;

Y1 e Y2 son, cada uno independientemente, -N≥ o -CH≥;

R5 es un grupo representado por:**Fórmula** en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-8, arilo o grupo heterocíclico, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente;

R6 y R7 pueden unirse para formar un anillo conjuntamente con el grupo contiguo -XA-N-XB-;

XA y XB son, cada uno independientemente, un enlace, alquileno, alquenileno, -CO-, -SO2- o -CONH-, en el que cada uno de entre las cadenas alquileno y alquenileno puede contener opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en -S-, -C(≥S)-, -SO2-, -CO-, -O-, -NH-, -CONH- y -SO2NH-, y el átomo de hidrógeno (H) unido al átomo de nitrógeno (N) en XA y XB se encuentra sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6, fenil-alquilo-C1-6 y fenilo.

Compuestos que contienen nitrïgeno y sus composiciones farmacïuticas para el tratamiento de la fibrilaciïn auricular.

Campo tïcnico La presente invenciïn se refiere a un compuesto que contiene nitrïgeno y a una composiciïn farmacïutica que lo contiene.

Antecedentes de la tïcnica La fibrilaciïn auricular (en adelante denominada "FA") es el tipo mïs frecuentemente observado de arritmia en la exploraciïn clïnica. Aunque no es una arritmia letal, la FA causa embolismo cerebral cardiogïnico y por lo tanto se admite como una arritmia que afecta en gran medida al pronïstico vital y a la CdV. Es conocido que la probabilidad de apariciïn de FA se incrementa con la edad y que los episodios repetidos de FA conducen a FA crïnica (grave) (The Journal of American Medical Association 285:2370-2375, 2001, y Circulation 114:119-123, 2006) .

Para prevenir la FA crïnica, que provoca una dificultad para restaurar el ritmo sinusal e incrementa el riesgo de embolismo cerebral cardiogïnica, se requiere la desfibrilaciïn temprana y la posterior prevenciïn de la recurrencia (mantenimiento del ritmo sinusal) . Los fïrmacos antiarrïtmicos (clases I y III) se utilizan mïs comïnmente como farmacoterapia, causando simultïneamente efectos secundarios graves tales como un efecto proarrïtmico (Am. J. Cardiol. 72:B44-B49, 1993) .

La apariciïn de la FA resulta desencadenada por una contracciïn auricular prematura con causas subyacentes tales como el retraso de la conducciïn intraauricular, el acortamiento y heterogeneidad del periodo refractario auricular (Nature Reviews Drug Discover y 4:899-910, 2005) . Es conocido que la prolongaciïn del periodo refractario del mïsculo auricular puede detener la FA (desfibrilaciïn) o evitar la incidencia de la FA. La duraciïn del potencial de acciïn del mïsculo cardiaco de los mamïferos estï determinado predominantemente por canales de K+ dependientes del voltaje. La inhibiciïn de los canales de K+ prolonga la duraciïn del potencial de acciïn miocïrdico, lo que resulta en la prolongaciïn del periodo refractario (Nature Reviews Drug Discover y 5:1034-49, 2006) . El mecanismo de acciïn de los fïrmacos antiarrïtmicos de clase III (por ejemplo el dofetilida) es la inhibiciïn de la corriente rectificadora retrasada de salida rïpida de K+ (IKr) , la corriente de K+ codificada por HERG. Sin embargo, debido a que IKr se encuentra presente tanto en las aurïculas como en los ventrïculos, dichos fïrmacos podrïan provocar arritmias ventriculares, tales como "torsades de pointes" (Trends Pharmacol. Soc. 22:240-246, 2001) .

La corriente rectificadora retrasada de salida ultrarrïpida de K+ (IKur) , la corriente de K+ codificada por Kv1.5, se ha identificado como un canal de K+ que se expresa especïficamente sïlo en las aurïculas humanas (Cric. Res. 73:1061-1076, 1993; J. Physiol. 491:31-50, 1996, y Cric. Res. 80:572-579, 1997) . La corriente de potasio muscarïnico (IKACh) codificada por dos genes denominados GIRK1 y GIRK4, es conocida como un canal de K+ expresado especïficamente en aurïculas humanas (Nature 374:135-141, 1995) . De acuerdo con lo anteriormente expuesto, una sustancia farmacolïgicamente aceptable que bloquee selectivamente la corriente IKur (el canal de Kv1.5) o la corriente IKACh (canal de GIRK1/4) puede actuar selectivamente sobre el mïsculo auricular y se considera eficaz en la exclusiïn del efecto proarrïtmico causado por la duraciïn prolongada del potencial de acciïn del mïsculo ventricular. El documento nï WO 96/40655 A1 se refiere a compuestos representados por la fïrmula estructural (I) que resultan ïtiles en el tratamiento de la arritmia.

El documento nï WO 01/10216 A1 se refiere a compuestos 1H-benzo[e][1, 4]diazepïn-2-ona que son antagonistas de IK selectivos, a un mïtodo de tratamiento o prevenciïn de las arritmias cardiacas, tales como la ectopia auricular, supraventricular y ventricular, las taquicardias, el aleteo o fibrilaciïn, incluyendo las arritmias auriculares, supraventriculares y ventriculares resultantes de lesiones isquïmicas miocïrdicas, y a composiciones farmacïuticas que contienen los compuestos 1H-benzo[e][1, 4]diazepïn-2-ona.

Sumario de la invenciïn Se ha realizado una investigaciïn exhaustiva en el contexto de la presente invenciïn para desarrollar un compuesto que bloquea la corriente IKur (canal de Kv1.5) y/o la corriente IKACh (canal de GIRK1/4) potentemente y mïs selectivamente que otros canales de K+. En consecuencia, se ha descubierto que un nuevo compuesto de diazepina representado por la fïrmula general (1) , a continuaciïn, podrïa ser el compuesto deseado. La presente invenciïn se ha llevado a cabo basïndose en los resultados anteriormente indicados.

La presente invenciïn proporciona compuestos de diazepina y composiciones farmacïuticas que comprenden los compuestos de diazepina tal como se resume en los ïtems 1 a 14, a continuaciïn. ïtem 1. Un compuesto de diazepina representado por la fïrmula general (1) :

o una sal del mismo, en la que R1, R2, R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrïgeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-8 o alcoxi-C1-6 alquilo-C1-6; R2 y R3 puede encontrarse unidos formando un alquileno-C1-6; A1 es alquileno-C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mïs hidroxilos; Y1 e Y2 son, cada uno independientemente, -N= o -CH=; R5 es un grupo representado por

en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrïgeno o alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-6, arilo o un grupo heterocïclico, cada uno de los cuales se encuentra sustituido opcionalmente; R6 y R7 pueden encontrarse unidos formando un anillo conjuntamente con el grupo contiguo -XA-N-XB-; XA y XB son, cada uno independientemente, un enlace, alquileno, alquenileno-C2-6, -CO-, -SO2-o -COHN-, en el que cada una de las cadenas alquileno y alquenileno-C2-6 puede contener opcionalmente uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de -S-, -C (=S) -, -SO2-, -CO-, -O-, -NH-, -CONH- y -SO2NH-, y el ïtomo de hidrïgeno (H) unido al ïtomo de nitrïgeno (N) en XA y XB se encuentra sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste de alquilo-C1-6, fenil-alquilo-C1-6 y fenilo.

ïtem 2. Un compuesto de diazepina o una sal del mismo segïn el ïtem 1, en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrïgeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-8, arilo o grupo heterocïclico, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente, y XA y XB son, cada uno independientemente, un enlace, alquileno-C1-6, alquenileno-C2-6, -CO-, -SO2-, alquileno-C1-6-SO2-, -alquilïn-C1-6-CO-, alquenilïn-C2-6-CO-, -alquilïn-C1-6-CO-N (alquilo-C1-6) -alquilenoC1-6-, -N (alquil-C1-6) -alquileno-C1-6-, -CO-N (alquil-C1-6) -alquileno-C1-6-, -O-alquileno-C1-6-, -N (fenilalquil-C1-6) alquileno-C1-6-, -CO-alquileno-C1-6-CO-, -CO-NH-alquileno-C1-6-, -alquilïn-C1-6-N (alquilïn-C1-6) -alquileno-C1-6-, -alquilïn-C1-6-N (alquilo-C1-6) -alquileno-C1-6-O-, -alquilïn-C1-6-NH-alquileno-C1-6-, -alquilïn-C1-6-SO2-NH-alquilenoC1-6-, -N (alquil-C1-6) -CO-alquileno-C1-6-, -N (alquil-C1-6) -alquilïn-C1-6-CO-, -N (alquil-C1-6) -alquilïn-C1-6-N (alquil-C1-6) alquileno-C1-6-, -N (fenil) -alquilïn-C1-6-CO-, -N (fenil) -alquilïn-C1-6-CO-, -NH-CO-, -NH-CO-alquileno-C1-6-, -NHalquileno-C1-6-, -O-alquilïn-C1-6-CO-N (alquil-C1-6) -alquileno-C1-6-, -O-alquilïn-C1-6-CO-, -NH-alquilïn-C1-6-CON (alquil-C1-6) -alquileno-C1-6-, -S-alquilïn-C1-6-CO-N (alquil-C1-6) -alquileno-C1-6-, -SO2-N (alquil-C1-6) -alquileno-C1-6-, -SO2-NH-alquileno-C1-6-, alquenilïn-C2-6-CO-N (alquil-C1-6) -alquileno-C1-6-, alquilïn-C1-6-N (fenil-alquil-C1-6) -alquilenoC1-6-, -N (fenil-alquil-C1-6) -alquileno-C1-6-, -N (fenil) -alquilïn-C1-6-CO-N (alquil-C1-6) -alquileno-C1-6-, o -CO-alquilïn-C1-6-O-CO-alquilïn-C1-6-O-.

ïtem 3. Un compuesto de diazepina o una sal del mismo segïn el ïtem 2, en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrïgeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-8, arilo o grupos monocïclicos o policïclicos saturados o insaturados que contienen por lo menos un heteroïtomo seleccionado de entre el grupo que consiste de oxïgeno, azufre y nitrïgeno, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente.

ïtem 4. Un compuesto de diazepina o una sal del mismo segïn el ïtem 3, en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrïgeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-8, fenilo, naftilo, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, furilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazo[2, 1-b]tiazolilo, tieno[2, 3-b]pirazinilo, 2, 3-dihidroimidazo[2, 1-b]tiazolilo, benzotiazolilo, indolilo, imidazo[1, 2-a]piridilo, imidazo[1, 5-a]piridilo, benzotienilo, bencimidazolilo, 2, 3dihidrobencimidazolilo,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de diazepina representado por la fïrmula general (1) :

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo,

en el que R1, R2, R3 y R4 son, cada uno independientemente, hidrïgeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-8 o alcoxi-C1-6alquilo-C1-6; R2 y R3 pueden unirse para formar alquileno-C1-6; A1 es alquileno-C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mïs hidroxilos; Y1 e Y2 son, cada uno independientemente, -N= o -CH=; R5 es un grupo representado por:

en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrïgeno o alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-8, arilo o grupo heterocïclico, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente;

R6 y R7 pueden unirse para formar un anillo conjuntamente con el grupo contiguo -XA-N-XB-;

XA y XB son, cada uno independientemente, un enlace, alquileno, alquenileno, -CO-, -SO2- o -CONH-, en el que cada uno de entre las cadenas alquileno y alquenileno puede contener opcionalmente uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en -S-, -C (=S) -, -SO2-, -CO-, -O-, -NH-, -CONH-y -SO2NH-, y el ïtomo de hidrïgeno (H) unido al ïtomo de nitrïgeno (N) en XA y XB se encuentra sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6, fenil-alquilo-C1-6 y fenilo.

2. Compuesto de diazepina o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo segïn la reivindicaciïn 1, en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrïgeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-8, arilo o grupo heterocïclico, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente y XA y XB son, cada uno independientemente, un enlace, alquilenoC1-6, alquenileno-C2-6, -CO-, -SO2-, alquilïn-C1-6-SO2-, alquilïn-C1-6-CO-, alquenilïn-C2-6-CO-, alquilïn-C1-6-CON (alquil-C1-6) alquileno-C1-6-, -N (alquil-C1-6) alquileno-C1-6-, -CO-N (alquil-C1-6) -alquileno-C1-6-, -O-alquileno-C1-6-, -N (fenil-alquilo-C1-6) -alquileno-C1-6-, -CO-alquilïn-C1-6-CO-, -CO-NH-alquileno-C1-6-, -alquilïn-C1-6-N (alquil-C1-6) alquileno-C1-6-, -alquilïn-C1-6-N (alquil-C1-6) -alquilïn-C1-6-O-, -alquilïn-C1-6-NH-alquileno-C1-6-, -alquilïn-C1-6-SO2-NHalquileno-C1-6-, -N (alquil-C1-6) -CO-alquileno-C1-6-, -N (alquil-C1-6) -alquilïn-C1-6-CO-, -N (alquil-C1-6) -alquilïn-C1-6N (alquil-C1-6) -alquileno-C1-6-, -N (fenil) alquilïn-C1-6-CO-, -N (fenil) -alquilïn-C1-6-CO-, -NH-CO-, -NH-CO-alquileno-C1-6-, -NH-alquileno-C1-6-, -O-alquilïn-C1-6-CO-N (alquil-C1-6) -alquileno-C1-6-, -O-alquilïn-C1-6-CO-, -NH-alquilïn-C1-6-CON (alquil-C1-6) -alquileno-C1-6-, -S-alquilïn-C1-6-CO-N- (alquil-C1-6) -alquileno-C1-6-, -SO2-N (alquil-C1-6) -alquileno-C1-6-, -SO2-NH-alquileno-C1-6-, alquilïn-C2-6-CO-N (alquil-C1-6) -alquileno-C1-6-, alquilïn-C1-6-N (fenil-alquil-C1-6) -alquilenoC1-6-, -N (fenil-alquil-C1-6) -alquileno-C1-6-, -N (fenil) -alquilïn-C1-6-CO-N (alquil-C1-6) -alquileno-C1-6-, o -CO-alquilïn-C1-6-O-CO-alquilïn-C1-6-O-.

3. Compuesto de diazepina o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo segïn la reivindicaciïn 2, en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrïgeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-8, arilo o grupos heterocïclicos monocïclicos o policïclicos saturados o insaturados que contienen por lo menos un heteroïtomo seleccionado de entre el grupo que consiste en oxïgeno, azufre y nitrïgeno, cada uno de los cuales se encuentra sustituido opcionalmente.

4. Compuesto de diazepina o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo segïn la reivindicaciïn 3, en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrïgeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-8, fenilo, naftilo, piperidilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, furilo, tienilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazo[2, 1-b]tiazolilo, tieno[2, 3-b]pirazinilo, 2, 3

dihidroimidazo[2, 1-b]tiazolilo, benzotiazolilo, indolilo, imidazo[1, 2-a]piridilo, imidazo[1, 5-a]piridilo, benzotienilo, bencimidazolilo, 2, 3-dihidrobencimidazolilo, 2, 3-dihidrobenzo[b]furilo, benzofurilo, indazolilo, furo[2, 3-c]piridilo, 6, 7dihidrofuro[2, 3-c]piridilo, furo[3, 2-c]piridilo, 4, 5-dihidrofuro[3, 2-c]piridilo, furo[2, 3-b]piridilo, 6, 7-dihidrofuro[2, 5b]piridilo, tieno[2, 3-c]piridilo, 6, 7-dihidrotieno[2, 3-c]piridilo, tieno[3, 2-c]piridilo, 4, 5-dihidrotieno[3, 2-c]piridilo, tieno[2, 3b]piridilo, 6, 7-dihidrotieno[2, 3-b]piridilo, benzo[1, 3]dioxolilo, bencisoxazolilo, pirazolo[2, 3-a]piridilo, indolizinilo, 2, 3dihidroindolilo, isoquinolilo, 1, 2-dihidroisoquinolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-1H-isoquinolilo, carbostirilo, 3, 4dihidrocarbostirilo, quinolilo, 1, 4-dihidroquinolilo, 1, 2-dihidroquinolilo, 3, 4-dihidroquinolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolilo, pirido[3, 4-d]imidazolilo, pirido[2, 3-d]imidazolilo, cromanilo, 5, 6, 7, 8-tetrahidroisoquinolilo, 3, 4-dihidro-1H-isoquinolilo, 3, 4-dihidroisoquinolilo, naftiridinilo, 1, 4-benzodioxanilo, cinolinilo, quinoxalinilo, 2, 3-dihidrobenz-1, 4-oxazinilo, azetidinilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo y azepanilo, cada uno de los cuales se encuentra sustituido opcionalmente.

5. Compuesto de diazepina o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo segïn la reivindicaciïn 4, en el que R6 y R7, cada uno independientemente, se seleccionan de entre el grupo que consiste en los sustituyentes (1) a (54) siguientes:

(1) hidrïgeno;

(2) alquilo-C1-6;

(3) cicloalquilo-C3-8 sustituido opcionalmente con uno o mïs fenil-alcoxi-C1-6;

(4) fenilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en (4-1) a (4-27) siguientes: (4-1) ciano; (4-2) hidroxilo;

(4-3) halïgeno; (4-4) alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halïgeno, hidroxilo, alcoxi-C1-6, imidazolilo, 2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolilo y morfolinilo;

(4-5) alcoxi-C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en amino y alquilamino-C1-6;

(4-6) piridilo;

(4-7) tienilo;

(4-8) piperazinilo sustituido opcionalmente con uno o mïs alquilos C1-6;

(4-9) fenilo;

(4-10) pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs alquilos C1-6;

(4-11) pirimidinilo sustituido opcionalmente con uno o mïs alquilos C1-6;

(4-12) piperidilo sustituido opcionalmente con uno o mïs alquilos C1-6;

(4-13) furilo;

(4-14) carboxi;

(4-15) alcoxicarbonilo-C1-6; (4-16) amino sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6, alcanoilo-C1-6 y alquilsulfonilo-C1-6;

(4-17) alquiltio-C1-6; (4-18) triazolilo; (4-19) imidazolilo; (4-20) pirrolidinilo sustituido opcionalmente con uno o mïs oxos;

(4-21) alquilsulfonilo-C1-6; (4-22) alquilendioxi-C1-4 sustituido opcionalmente con uno o mïs halïgenos; (4-23) nitro; (4-24) oxazolilo; (4-25) tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs alquilos C1-6; (4-26) alcanoïlo-C1-6; y (4-27) morfolinilo;

(5) naftilo;

(6) furilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con halïgeno, carboxi, sulfo, piridiloxi, alcoxicarbonilo-C1-6 y fenilo;

(7) tienilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6, alquilendioxi-C1-4, carboxi, halïgeno, piridilo, alcoxi-C1-6, alcoxicarbonilo-C1-6, oxazolilo y furilo;

(8) imidazolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en fenilo, alquilo-C1-6 y halïgeno;

(9) pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con halïgeno o alcoxi-C1-6; cicloalquilo-C3-8; halïgeno, fenilo sustituido opcionalmente con alcoxi-C1-6; furilo y tienilo;

(10) oxazolilo sustituido opcionalemnte con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6 y fenilo;

(11) isoxazolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consitse en fenilo, alquilo-C1-6, tienilo y furilo;

(12) tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con halïgeno o alcoxi-C1-6; fenilo; fenoxi y alcanoilamino-C1-6;

(13) pirrolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6 y alcoxicarbonilo-C1-6;

(14) triazolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs alquilos C1-6;

(15) piridilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en los (15-1) a (15-14) siguientes: (15-1) halïgeno;

(15-2) ciano; (15-3) amino sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alcanoïlo-C1-6 y alquilsulfonilo-C1-6;

(15-4) alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halïgeno, alcoxi-C1-6, alcanoiloxi-C1-6, cicloalquilamino-C3-8, alquilamino-C1-6, alcanoilamino-C1-6, hidroxilo y pirrolidinilo sustituido opcionalmente con uno o mïs hidroxilos;

(15-5) oxo; (15-6) hidroxilo; (15-7) alcoxi-C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mïs fenilos; (15-8) pirrolidinilo;

(15-9) alcanoïlo-C1-6; (15-10) morfolinilo; (15-11) fenoxi; (15-12) pirazolilo; (15-13) tienilo; y (15-14) N-ïxido

(16) pirimidinilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6 y fenilo;

(17) piridazinilo;

(18) pirazinilo sustituido opcionalmente con uno o mïs fenil-alcoxi-C1-6;

(19) imidazo[2, 1-b]tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs halïgenos;

(20) tieno[2, 3-b]pirazinilo;

(21) 2, 3-dihidroimidazo[2, 1-b]tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs fenilos;

(22) benzotiazolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs alquilos C1-6;

(23) indolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6, alcanoïlo-C1-6 y halïgeno;

(24) imidazo[1, 2-a]piridilo o imidazo[1, 5-a]piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o mïs alquilos C1-6;

(25) benzotienilo sustituido opcionalmente con uno o mïs alquilos C1-6;

(26) bencimidazolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs alquilos C1-6;

(27) 2, 3-dihidrobenzo[b]furilo;

(28) benzofurilo sustituido opcionalmente con uno o mïs halïgenos;

(29) indazolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs alquilos C1-6;

(30) furo[2, 3-c]piridilo o 6, 7-dihidrofuro[2, 3-c]piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno

o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en oxo y alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con alcoxi-C1-6;

(31) furo[3, 2-c]piridilo o 4, 5-dihidrofuro[3, 2-c]piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno

o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en oxo, alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con halïgeno o alcoxi-C1-6, halïgeno, furilo, piridilo y fenilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en amino y alcoxi-C1-6;

(32) tieno[2, 3-c]piridilo o 6, 7-dihidrotieno[2, 3-c]piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en grupo oxo y alquilo-C1-6;

(33) tieno[3, 2-c]piridilo o 4, 5-dihidrotieno[3, 2-c]piridilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en oxo y alquilo-C1-6;

(34) tieno[2, 3-b]piridilo;

(35) benzo[1, 3]dioxolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs halïgenos;

(36) bencisoxazolilo;

(37) pirazolo[2, 3-a]piridilo;

(38) indolizinilo;

(39) 2, 3-dihidroindolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en oxo, alquilo-C1-6 y alcanoïlo-C1-6;

(40) isoquinolilo o 1, 2-dihidroisoquinolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6, halïgeno y oxo;

(41) 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs oxos;

(42) quinolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en amino sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos C1-6, alcoxi-C1-6, alquilo-C1-6 y oxo;

(43) 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, piridil-alquilo-C1-6, aralquilo, alcoxi-C1-6 y oxo;

(44) 1, 2-dihidroquinolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en amino sustituido opcionalmente con uno o dos alquilos C1-6, alcoxi-C1-6, alquilo-C1-6 y oxo;

(45) cromanilo sustituido opcionalmente con uno o mïs alquilos C1-6;

(46) 5, 6, 7, 8-tetrahidroisoquinolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs oxos;

(47) 3, 4-dihidroisoquinolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs oxos;

(48) naftiridinilo;

(49) 1, 4-benzodioxanilo;

(50) cinolinilo;

(51) quinoxalinilo;

(52) 2, 3-dihidrobenzo-1, 4-oxazinilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6 y oxo;

(53) 2, 3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6 y oxo; y

(54) piperidilo sustituido opcionalmente con uno o mïs aril-carbonilos.

6. Compuesto de diazepina o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo segïn la reivindicaciïn 5, en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, (1) , (4a) , (6a) , (7a) , (8a) , (9a) , (10a) , (11a) , (12a) , (15a) , (16a) , (17) , (18) , (23a) , (24a) , (24b) , (26) , (29) , (30a) , (30b) , (31a) , (31b) , (32a) , (32b) , (33a) , (33b) , (35) , (40a) , (40b) , (42a) , (43a) , (44a) y (53) :

(1) hidrïgeno; (4a) fenilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste

en los (4-1) , (4-2) , (4-4) , (4a-5) , (4-10) , (4a-16) , (4-18) , (4-19) , (4-23) , (4-26) y (4-27) siguientes:

(4-1) ciano;

(4-2) hidroxilo;

(4-4) alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halïgenos, hidroxilo, 2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolilo, alcoxi-C1-6, imidazolilo y morfolinilo; (4a-5) alcoxi-C1-6; (4-10) pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs alquilos C1-6; (4a-16) amino sustituido opcionalmente con uno o mïs alquilsulfonilos C1-6; (4-18) triazolilo;

(4-19) imidazolilo; (4-23) nitro; (4-26) alcanoïlo-C1-6; y (4-27) morfolinilo;

(6a) furilo sustituido opcionalmente con uno o mïs alquilos C1-6 sustituidos opcionalmente con halïgeno; (7a) tienilo sustituido opcionalmente con uno o mïs alquilos C1-6; (8a) imidazolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs alquilos C1-6; (9a) pirazolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs alquilos C1-6 sustituidos opcionalmente con alcoxi-C1-6; (10a) oxazolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs alquilos C1-6; (11a) isoxazolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs alquilos C1-6; (12a) tiazolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs alquilos C1-6 sustituidos opcionalmente con halïgeno; (15a) piridilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste

en los (15-1) a (15-5) , (15a-7) , (15-9) , (15-11) , (15-12) y (15-14) siguientes: (15-1) halïgeno; (15-2) ciano; (15-3) amino sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alcanoïlo-C1-6 y alquilsulfonilo-C1-6; (15-4) alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con uno o mïs sustistuyentes seleccionados de entre el grupo

que consiste en halïgeno, alcoxi-C1-6, alcanoiloxi-C1-6, cicloalquilamino-C3-8, alquilamino-C1-6, alcanoilaminoC1-6, hidroxilo y pirrolidinilo sustituido opcionalmente con uno o mïs hidroxilos; (15-5) oxo; (15a-7) alcoxi-C1-6; (15-9) alcanoïlo-C1-6; (15-11) fenoxi; (15-12) pirazolilo; y (15-14) N-ïxido;

(16a) pirimidinilo sustituido opcionalmente con uno o mïs alquilos C1-6;

(17) piridazinilo;

(18) pirazinilo sustituido opcionalmente con uno o mïs fenil-alcoxi-C1-6; (23a) indolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs alquilos C1-6; (24a) imidazo[1, 2-a]piridilo; (24b) imidazo[1, 5-a]piridilo sustituido opcionalmente con uno o mïs alquilos C1-6;

(26) bencimidazolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs alquilos C1-6;

(29) indazolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs alquilos C1-6;

(30a) furo[2, 3-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en oxo y alquilo-C1-6; (30b) 6, 7-dihidrofuro[2, 3-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en oxo y alquilo-C1-6; (31a) furo[3, 2-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en oxo y alquilo-C1-6;

(31b) 4, 5-dihidrofuro[3, 2-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en oxo y alquilo-C1-6 sustituido opcionalmente con halïgeno o alcoxi-C1-6; (32a) tieno[2, 3-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en oxo y alquilo-C1-6;

(32b) 6, 7-dihidrotieno[2, 3-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en grupo oxo y alquilo-C1-6; (33a) tieno[3, 2-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en oxo y alquilo-C1-6;

(33b) 4, 5-dihidrotieno[3, 2-c]piridilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en oxo y alquilo-C1-6; (35a) benzo[1, 3]dioxolilo;

(40a) isoquinolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs oxos; (40b) 1, 2-dihidroisoquinolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en oxo y alquilo-C1-6;

(42a) quinolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs oxos; (43a) 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en aralquilo (por ejemplo fenil-alquilo-C1-6, etc.) , piridil-alquilo-C1-6 y oxo;

(44) 1, 2-dihidroquinolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs oxos; y

(53) 2, 3-dihidrobenzo[d]imidazolilo sustituido opcionalmente con uno o mïs sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en alquilo-C1-6 y oxo.

7. Compuesto de diazepina o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo segïn la reivindicaciïn 6, en el que R6 y R7 son, cada uno independientemente, fenilo, piridilo, pirazolilo, indolilo, 4, 5-dihidrofuro[3, 2-c]piridilo y 1, 2dihidroisoquinolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en oxo, alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6-alquilo-C1-6 y alquilsulfonilamino-C1-6.

Compuesto de diazepina o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo segïn la reivindicaciïn 7, que se selecciona de entre el grupo que consiste en los compuestos siguientes:

1. etil-3, 3, 5-trimetil-7- (3-{N-[2- (2-metil-4-oxo-4H-furo[3, 2-c]piridïn-5-il) etil]-N- (piridïn-4-ilmetil) amino}propil) -1, 5dihidrobenzo[b][1, 4]diazepïn-2, 4-diona,

1. etil-3, 3, 5-trimetil-7- (2-{N-[2- (2-metil-4-oxo-4H-furo[3, 2-c]piridïn-5-il) etil]-N- (piridïni-4-ilmetil) amino}etil) -1, 5dihidrobenzo[b][1, 4]diazepïn-2, 4-diona,

1. etil-3, 3, 5-trimetil-7- (2-{N- (2-metilpiridïn-3-ilmetil) -N-[2- (4-oxo-4H-furo[3, 2-c]piridïn-5-il) etil) amino}etil) -1, 5dihidrobenzo[b][1, 4]diazepïn-2, 4-diona,

1. etil-3, 3, 5-trimetil-7-{2-[N-[2- (2-metil-4-oxo-4H-furo[3, 2-c]piridïn-5-il) etil]-N- (4-metilpiridïn-3-ilmetil) amino}etil-1, 5dihidrobenzo[b][1, 4]diazepïn-2, 4-diona,

1. etil-3, 3, 5-trimetil-7- ({N- (2-metilpiridïn-3-ilmetil) -N-[2- (1-oxo-1H-isoquinolïn-2-il) etil]amino}metil) -1, 5dihidrobenzo[b][1, 4]diazepïn-2, 4-diona,

N- (1-etil-3, 3, 5-trimetil-2, 4-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[b][1, 4]diazepïn-7-ilmetil) -4-metil-N- (2-piridïn-3iletil) benzamida,

N- (1-etil-3, 3, 5-trimetil-2, 4-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[b][1, 4]diazepïn-7-ilmetil) -N- (2-piridïn-3

iletil) bencenosulfonamida, 7-{[N-bencil-N- (2-piridïn-3-iletil) amino]metil}-1-etil-3, 3, 5-trimetil-1, 5-dihidrobenzo[b][1, 4]diazepïn-2, 4-diona, N- (2-{[ (1-etil-3, 3, 5-trimetil-2, 4-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[b][1, 4]diazepïn-7-ilmetil) (2-piridïn-3

iletil) amino]metil}fenil) metanosulfonamida;

7. {[N-[2- (2, 7-dimetil-4-oxo-4H-furo[3, 2-c]piridïn-5-il) etil]-N- (2, 5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil) amino]metil}-1-etil3, 3, 5-trimetil-1, 5-dihidrobenzo[b][1, 4]diazepïn-2, 4-diona, 1-Etil-7- ({N- (2-metoximetilpiridïn-3-ilmetil) -N-[2- (2-metil-4-oxo-4H-furo[3, 2-c]piridïn-5-il) etil]amino}metil) -3, 3, 5

trimetil-1, 5-dihidrobenzo[b][1, 4]diazepïn-2, 4-diona,

1. Etil-7- ({N- (2-metoximetilpiridïn-3-ilmetil) -N-[2- (7-metil-4-oxo-4H-furo[3, 2-c]piridïn-5-il) etil]amino) metil}-3, 3, 5trimetil-1, 5-dihidrobenzo[b][1, 4]diazepïn-2, 4-diona, N- (1-Etil-3, 3, 5-trimetil-2, 4-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[b][1, 4]diazepïn-7-ilmetil) -2- (1-metil-1H-indol-3-il) -N

(2-piridïn-3-iletil) acetamida.

9. Compuesto de diazepina segïn la reivindicaciïn 8, que se selecciona de entre el grupo que consiste en los compuestos siguientes:

dihidrocloruro de 1-etil-3, 3, 5-trimetil-7- (3-{N-[2- (2-metil-4-oxo-4H-furo[3, 2-c]piridïn-5-il) etil]-N- (piridïn-4ilmetil) amino}propil) -1, 5-dihidrobenzo[b][1, 4]diazepïn-2, 4-diona,

dihidrocloruro de 1-etil-3, 3, 5-trimetil-7- (2-{N-[2- (2-metil-4-oxo-4H-furo[3, 2-c]piridïn-3-il) etil]-N- (piridïn-4ilmetil) amino}etil) -1, 5-dihidrobenzo[b][1, 4]diazepïn-2, 4-diona,

dihidrocloruro de 1-etil-3, 3, 5-trimetil-7- (2-{N- (2-metilpiridïn-3-ilmetil) -N-[2- (4-oxo-4H-furo[3, 2-c]piridïn-5il) etil]amino}etil) -1, 5-dihidrobenzo[b][1, 4]diazepïn-2, 4-diona,

dihidrocloruro de 1-etil-3, 3, 5-trimetil-7- (2-{N-[2- (2-metil-4-oxo-4H-furo[3, 2-c]piridïn-5-il) etil]-N- (4-metilpiridïn-3ilmetil) amino]etil}-1, 5-dihidrobenzo[b][1, 4]diazepïn-2, 4-diona,

dihidrocloruro de 1-etil-3, 3, 5-trimetil-7- ({N-[2-metilpiridïn-3-ilmetil) -N-[2- (1-oxo-1H-isoquinolïn-2-il) etil]amino}metil) 1, 5-dihidrobenzo[b][1, 4]diazepïn-2, 4-diona,

hidrocloruro de N- (1-etil-3, 3, 5-trimetil-2, 4-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[b][1, 4]diazepïn-7-ilmetil) -4-metil-N- (2piridïn-3-iletil) benzamida;

N- (1-etil-3, 3, 5-trimetil-2, 4-dioxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[b][1, 4]diazepïn-7-ilmetil) -N- (2-piridïn-3iletil) bencenosulfonamida,

hidrocloruro de 7-{[N-bencil-N- (2-piridïn-3-iletil) amino]metil) -1-etil-3, 3, 5-trimetil-1, 5-dihidrobenzo[b][1, 4]diazepïn2, 4-diona,

dihidrocloruro de N- (2-{