Compuestos inmunomoduladores quiméricos y métodos de uso de los mismos.
Un compuesto inmunomodulador quimérico (CIQ) que comprende tres o más restos de ácido nucleico y uno o más restos espaciadores distintos de ácido nucleico,
en el que el CIQ comprende una estructura central con la fórmula:
[Nv]x---Sp en la que Sp es un espaciador multivalente unido de manera covalente a X restos de ácido nucleico seleccionados independientemente, Nv, y en la que X es al menos 3,
en el que dicho espaciador no es un polipéptido,
en el que al menos un resto de ácido nucleico comprende la secuencia 5'-TCG-3',
en el que dicho CIQ tiene actividad inmunomoduladora.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11182593.
Solicitante: DYNAVAX TECHNOLOGIES CORPORATION.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 2929 SEVENTH STREET, SUITE 100 BERKELEY, CA 94710 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: DINA, DINO, FEARON,KAREN,L, TUCK,STEPHEN F.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A01N43/04 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA. › A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES. › A01N 43/00 Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos heterocíclicos (que contienen anhídridos cíclicos, imidas cíclicas A01N 37/00; que contienen compuestos de fórmula , que no tienen más que un heterociclo en los que m≥1 y n≥0 y es una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina o una polimetilenoimina, no sustituida o sustituida por un alcoilo, que tiene al menos cuatro grupos CH 2 A01N 33/00 - A01N 41/12; que contienen ácidos ciclopropanocarbhoxílicos o sus derivados, p. ej. ésteres con heterociclos, A01N 53/00). › con un heteroátomo.
- A61K31/7088 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos que tienen al menos tres nucleósidos o nucleótidos.
- A61K31/711 A61K 31/00 […] › Acidos desoxirribonucleicos naturales, es decir conteniendo unicamente 2'-desoxirribosas unidas a la adenina, la guanina, la citosina o la timina y teniendo enlaces 3'-5' fosfodiester.
- A61K39/29 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Virus de la hepatitis.
- A61K47/34 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones distintas a aquellas en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono, p. ej. poliésteres, poly(amino ácidos), polisiloxanos, polifosfacinas, copolímeros de polialquilenglicol o poloxámeros (A61K 47/10 tiene prioridad).
- A61K47/36 A61K 47/00 […] › Polisacáridos; Sus derivados, p. ej. gomas o resinas, almidón, alginato, dextrina, ácido hialurónico, quitosano, inulina, agar o pectina.
- A61K47/48
- A61P11/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 11/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio. › Antiasmáticos.
- A61P31/00 A61P […] › Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos.
- A61P31/12 A61P […] › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
- A61P37/02 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunomoduladores.
- A61P37/08 A61P 37/00 […] › Agentes antialérgicos (agentes antiasmáticos A61P 11/06; antialérgicos oftálmicos A61P 27/14).
- C07H15/18 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 15/00 Compuestos que contienen radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los heteroátomos de los radicales sacárido. › Radicales acíclicos sustituidos por ciclos carbocíclicos.
- C07H21/00 C07H […] › Compuestos que contienen al menos dos unidades mononucleótido que tienen cada una grupos fosfato o polifosfato distintos unidos a los radicales sacárido de los grupos nucleósido, p. ej. ácidos nucleicos.
- C07H21/02 C07H […] › C07H 21/00 Compuestos que contienen al menos dos unidades mononucleótido que tienen cada una grupos fosfato o polifosfato distintos unidos a los radicales sacárido de los grupos nucleósido, p. ej. ácidos nucleicos. › con ribosilo como radical sacárido.
- C07H21/04 C07H 21/00 […] › con desoxirribosilo como radical sacárido.
- C12N11/06 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 11/00 Enzimas fijadas sobre un soporte o inmovilizadas; Células microbianas fijadas sobre un soporte o inmovilizadas; Su preparación. › unidas al soporte por medio de un agente de puenteo.
- C12N15/09 C12N […] › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Tecnología del ADN recombinante.
- C12N15/117 C12N 15/00 […] › Acidos nucleicos que tienen propiedades inmunomoduladoras, p.ej. que contienen motivos CpG.
- C12N15/63 C12N 15/00 […] › Introducción de material genético extraño utilizando vectores; Vectores; Utilización de huéspedes para ello; Regulación de la expresión.
- C12P19/34 C12 […] › C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA. › C12P 19/00 Preparación de compuestos que contienen radicales sacárido (ácido cetoaldónico C12P 7/58). › Polinucleótidos, p. ej. ácidos nucleicos, oligorribonucleótidos.
- C12Q1/68 C12 […] › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.
PDF original: ES-2487645_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Compuestos ¡nmunomoduladores quiméricos y métodos de uso de los mismos Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos ¡nmunomoduladores quiméricos ("CIQs") que contienen restos de ácido nucleico y restos distintos de ácido nucleico, y al uso de tales compuestos para modular una respuesta inmunitaria. La invención tiene utilidad en los campos de la biomedicina y la inmunología.
Antecedentes
La referencia a una publicación en esta sección no se debería considerar una indicación de que la publicación sea la técnica anterior para la presente invención.
El tipo de respuesta inmunitaria generada por una infección u otra exposición antigénica se puede distinguir en general por el subgrupo de células T cooperadoras (Th) implicadas en la respuesta. El subgrupo Th1 es responsable de las funciones clásicas mediadas por células, tales como la hipersensibilidad de tipo retardado y la activación de los linfocitos T citotóxicos (CTLs), mientras que las funciones del subgrupo Th2 son más eficaces como auxiliares para la activación de las células B. El tipo de respuesta inmunitaria hacia un antígeno está influido en general por las citocinas, producidas por las células que responden al antígeno. Se cree que las diferencias en las citocinas secretadas por las células Th1 y Th2 reflejan diferentes funciones biológicas de estos dos subgrupos. Véase, por ejemplo, Romagnani (2000) Ann. Allergy Asthma Immunol. 85:9-18.
El subgrupo Th1 puede ser particularmente adecuado para responder a las infecciones virales, a los patógenos intracelulares y a las células tumorales, porque secreta IL-2 e IFN-y, que activan los CTLs. El subgrupo Th2 puede ser más adecuado para responder a las bacterias que viven libremente y a los parásitos helmínticos, y puede mediar en reacciones alérgicas, ya que se sabe que IL-4 e IL-5 inducen la producción de IgE y la activación de eosinófilos, respectivamente. En general, las células Th1 y Th2 secretan patrones diferentes de citocinas, y así, un tipo de respuesta puede moderar la actividad del otro tipo de respuesta. Un desplazamiento en el equilibrio de Th1/Th2 puede dar como resultado una respuesta alérgica, por ejemplo, o, de manera alternativa, una respuesta incrementada de CTLs.
Se ha reconocido durante cierto tiempo que se puede inducir una respuesta inmunitaria de tipo Th1 en mamíferos mediante la administración de ciertos polinucleótidos ¡nmunomoduladores. Los polinucleótidos ¡nmunomoduladores incluyen secuencias denominadas secuencias inmunoestimuladoras ("ISS"), que incluyen a menudo un dinucleótido CG. Véanse, p.ej., las publicaciones PCT WO 98/55495, WO 97/28259, las pat. de EE.UU. N°s 6.194.388 y 6.207.646; Krieg ef al. (1995) Nature 374:546-49 y Krieg, Antisense Oligonucleotide Technology, (1998), 431-448. Para numerosas enfermedades infecciosas, tales como la tuberculosis y la malaria, las respuestas de tipo Th2 tienen poco valor protector contra la infección. Las vacunas basadas en proteínas inducen en general respuestas inmunitarias de tipo Th2, caracterizadas por títulos elevados de anticuerpos neutralizantes, pero sin una inmunidad significativa mediada por células. Además, algunos tipos de respuestas de anticuerpos son inadecuadas en ciertas indicaciones, muy notablemente en la alergia, en la que una respuesta de anticuerpos IgE puede dar como resultado un choque anafiláctico.
Los documentos WO 01/83503, WO 02/26757 y WO 01/12804 describen métodos para incrementar el efecto inmunoestimulador de oligonucleótidos que contienen CpG mediante la introducción de carbohidratos o bases modificadas en 2' o 3', mediante la introducción de uniones internucleosídicas modificadas, mediante la introducción de análogos de dinucleótidos o mediante la introducción de un nucleósido sustituido en 2'.
En vista de la necesidad de métodos mejorados de inmunoterapia, existe la necesidad de identificación de compuestos útiles para la modulación de una respuesta inmunitaria.
Descripción de la invención
En un aspecto, la invención se dirige a un compuesto quimérico que tiene actividad inmunomoduladora. El compuesto inmunomodulador quimérico ("CIQ") comprende en general tres o más restos de ácido nucleico y uno o más restos distintos de ácido nucleico. Los restos de ácido nucleico de un CIQ pueden ser iguales o diferentes. Los restos distintos de ácido nucleico de un CIQ con más de un resto distinto de ácido nucleico pueden ser iguales o diferentes. Así, en una realización, el CIQ comprende tres o más restos de ácido nucleico y uno o más restos espaciadores distintos de ácido nucleico, en el que al menos un resto espaciador distinto de ácido nucleico está unido de manera covalente a tres restos de ácido nucleico. Al menos un resto de ácido nucleico comprende la secuencia 5'-TCG-3'.
Así, la presente invención proporciona un compuesto inmunomodulador quimérico (CIQ) que comprende tres o más restos de ácido nucleico y uno o más restos espaciadores distintos de ácido nucleico,
en el que el CIQ comprende una estructura central con la fórmula:
[Nv]xSp en la que Sp es un espaciador multivalente unido de manera covalente a X restos de ácido nucleico seleccionados independientemente, Nv, y en la que X es al menos 3,
en el que dicho espaciador no es un polipéptido,
en el que al menos un resto de ácido nucleico comprende la secuencia 5'-TCG-3', en el que dicho CIQ tiene actividad inmunomoduladora.
En un aspecto, la invención proporciona un CIQ que tiene una estructura central con la fórmula [NV]ASp, en la que Sp es un espaciador multivalente unido de manera covalente a la cantidad "A" de restos de ácido nucleico seleccionados independientemente, Nv, en la que A es al menos 3, y en la que el CIQ exhibe actividad inmunomoduladora. En una realización, el CIQ tiene la secuencia central [Sv-Nv]aSp en la que Sp es un espaciador multivalente unido de manera covalente a la cantidad "A" de elementos [Sv-Nv] seleccionados independientemente, y el elemento [Sv-Nv] seleccionado independientemente incluye un resto espaciador unido de manera covalente a un resto de ácido nucleico, y en la que A es al menos 3. En una realización, A es de 3 a 50. En una realización diferente, A es mayor de 50. En una realización, al menos 2, al menos 3 o al menos 4 restos de ácido nucleico del CIQ tienen secuencias diferentes.
En un aspecto, el CIQ comprende una estructura central con la fórmula [Nv]a-Sp o [Sv-Nv]a-Sp (en la que Sp es un espaciador multivalente unido de manera covalente a la cantidad "A" de restos de ácido nucleico seleccionados independientemente, Nv, o elementos [Sv-Nv] seleccionados independientemente, y cada elemento [SyNv] seleccionado independientemente comprende un resto espaciador unido de manera covalente a un resto de ácido nucleico, en la que A es al menos 3. En ciertas realizaciones, A es de 3 a alrededor de 50 o de alrededor de 50 a alrededor de 500. En una realización, Sp comprende un dendrímero. En una realización, un resto de ácido nucleico del CIQ tiene una secuencia seleccionada de TCGXXXX, TCGAXXX, XTCGXXX, XTCGAXX, TCGTCGA, TCGACGT, TCGAACG, TCGAGAT, TCGACTC, TCGAGCG, TCGATTT, TCGCTTT, TCGGTTT, TCGTTTT, TCGTCGT, ATCGATT, TTCGTTT, TTCGATT, ACGTTCG, AACGTTC, TGACGTT, TGTCGTT, TCGXXX, TCGAXX, TCGTCG, AACGTT, ATCGAT, GTCGTT, GACGTT, TCGXX, TCGAX, TCGAT, TCGTT, TCGTC, TCGA, TCGT, TCGX, o TCG (en las que "X" es cualquier nucleótido).
El CIQ puede comprender restos espaciadores no nucleotídicos que comprenden, por ejemplo, trietilen glicol, hexaetilen glicol, un polímero que comprende restos de oligoetilen glicol unidos mediante enlaces fosfodiéster y/o fosforotloato, alquilo C2-C10 (p.ej., propilo, butilo, hexilo), glicerol o un glicerol modificado (p.ej., glicerol derivatizado en la posición 1, 2 ó 3 hidroxi; p.ej., 3-levulinil-glicerol), pentaeritritol o pentaeritritol modificado (pentaeritritol modificado en cualquier posición(es) hidroxi, p.ej., "triplicador"), 2-(hidroximetil)etilo, 1,3-diamino-2-propanol, un nucleótido abásico, un polisacárido (p.ej., un polisacárido reticulado), un dendrímero, y/u otros componentes de restos espaciadores descritos en la presente memoria, en diversas combinaciones.
En diversas realizaciones, un CIQ descrito anteriormente tiene una o más de las características siguientes: (i) el CIQ incluye al menos un resto de ácido nucleico de una longitud menor de 8 nucleótidos (o pares de bases), o, de manera alternativa, de una longitud menor de 7 nucleótidos (ii) todos los restos de ácido nucleico del CIQ tienen una longitud menor de 8 nucleótidos, o, de manera alternativa, una longitud menor de 7 nucleótidos, (iii) el CIQ incluye al menos un resto de ácido nucleico que incluye la secuencia 5'-CG-3' (p.ej., 5'-TCG-3'),... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto ¡nmunomodulador quimérico (CIQ) que comprende tres o más restos de ácido nucleico y uno o más restos espaciadores distintos de ácido nucleico, en el que el CIQ comprende una estructura central con la fórmula:
[Nv]xSp en la que Sp es un espaciador multivalente unido de manera covalente a X restos de ácido nucleico seleccionados independientemente, Nv, y en la que X es al menos 3,
en el que dicho espaciador no es un polipéptido,
en el que al menos un resto de ácido nucleico comprende la secuencia 5'-TCG-3', en el que dicho CIQ tiene actividad inmunomoduladora.
2. El CIQ de la reivindicación 1, en el que el resto de ácido nucleico comprende la secuencia 5'-TCG-3' en la posición 5 prima.
3. El CIQ de la reivindicación 1 ó 2, en el que el CIQ tiene al menos una actividad inmunomoduladora seleccionada del grupo que consiste en:
(a) la capacidad de estimular la producción de IFN-gamma por las células mononucleares de sangre periférica humana;
(b) la capacidad de estimular la producción de IFN-alfa por las células mononucleares de sangre periférica humana;
(c) la capacidad de estimular la proliferación de células B.
4. El CIQ de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el CIQ comprende al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4 o al menos 5 extremos 5' libres, al menos alrededor de 50 o al menos alrededor de 100 extremos 5' libres.
5. El CIQ de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X es de 3 a alrededor de 50, o en el que X es de alrededor de 50 a alrededor de 500.
6. El CIQ de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Sp comprende un dendrímero, un polisacárido, un pollsacárldo retlculado, glicerol, o pentaeritritol.
7. El CIQ de cualquier reivindicación previa que comprende un resto espaciador no nucleotfdico que comprende oligoetilen glicol, glicerol, un alquilo C2-C10, un nucleótido abásico, pentaeritritol, 1,3-diamino-2-propanol, 2- (hidroximetil)etllo, un pollsacárldo, o un dendrímero y/o en el que el espaciador no nucleotfdico comprende una subunidad HEG.
8. El CIQ de la reivindicación 1, que comprende una primera subunidad espaciadora que comprende un dendrímero, un polisacárido, glicerol, pentaeritritol, o 2-(hidroximetil) etilo y que comprende además al menos una subunidad HEG, en la que dicha subunidad HEG está unida de manera covalente a la primera subunidad espaciadora y a un resto de ácido nucleico.
9. El CIQ de cualquier reivindicación previa, en el que:
al menos un resto de ácido nucleico comprende la secuencia:
5'-[(X)o-2]TCG[(X)2-4]-3' en la que cada X es un nucleótido seleccionado independientemente; o 5'-TCG[(X)2-4]-3' en la que cada X es un nucleótido seleccionado independientemente;
o 5'-TCGA-3';
o al menos un resto de ácido nucleico tiene la secuencia 5'-TCG[(X)2.4]-3'o 5'-TCG(A/T)[(X)i-3]-3' en la que cada X es un nucleótido seleccionado independientemente;
o al menos un resto de ácido nucleico tiene la secuencia 5'-TCGACGT-3' o 5'-TCGTCGA-3';
o todos los restos de ácido nucleico del CIC tienen una secuencia de fórmula 5'-TCG[(X)2.4]-3' o TCG(A/T)[(X)i-3]-3' en la que cada X es un nucleótido seleccionado independientemente; o
un resto de ácido nucleico comprende una secuencia seleccionada de (todos 5'<-3'):
TCGXXXX, TCGAXXX, XTCGXXX, XTCGAXX, TCGACGT, TCGAACG, TCGAGAT, TCGACTC, TCGAGCG, TCGATTT, TCGCTTT, TCGGTTT, TCGTTTT, TCGTCGT, ATCGATT, TTCGTTT, TTCGATT, ACGTTCG, AACGTTC, TGACGTT, TGTCGTT, TCGXXX, TCGAXX, GTCGTT, GACGTT, ATCGAT, TCGTCG; TCGTTT;
TCGAGA; TTCGAG; TTCGTT; AACGTT; AACGTTCG; AACGUTCG, ABGUTCG, TCGXX, TCGAX, TCGAT, TCGTT, TCGTC; TCGA, TCGT, y TCGX (en las que X es A, T, G o C; U es 2'-desox¡ur¡d¡na y B es 5-bromo-2'- desoxicitidina).
10. El CIQ de cualquier reivindicación previa, en el que las uniones entre los nucleótidos de los restos de ácido nucleico se seleccionan de uniones fosfodiéster y uniones de áster de fosforotioato, y/o las uniones entre los nucleótidos de los restos de ácido nucleico, los restos de ácido nucleico y restos espaciadores, y entre subunidades de restos espaciadores son fosfodiéster y/o áster de fosforotioato.
11. Un CIQ según la reivindicación 1, en el que el CIQ tiene la estructura (TCGTCGA-HEG-TCGTCGA)2-glicerol- TCGTCGA.
12. Una composición que comprende un CIQ según cualquier reivindicación precedente y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición que comprende un CIQ según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un antígeno.
14. Una composición según la reivindicación 13, en la que el antígeno es de un agente infeccioso, un alérgeno, o es un antígeno tumoral.
15. Una composición según la reivindicación 13 ó 14, en la que el CIQ y el antígeno están en proximidad espacial mediante conjugación, encapsulación, por medio de la fijación a una plataforma o adsorción sobre una superficie, o en la que el CIQ y el antígeno están en una mezcla.
16. Un CIQ de las reivindicaciones 1 a 11 o una composición de las reivindicaciones 12 a 15 para el uso en la modulación de una respuesta inmunitaria en un individuo.
17. Un CIQ de las reivindicaciones 1 a 11 o una composición de las reivindicaciones 12 a 15 para el uso para Incrementar el interferón-gamma (IFN-y) en un individuo; incrementar el interferón-alfa (IFN-a) en un individuo; incrementar los anticuerpos asociados a Th1 específicos de el/los antígeno(s) de la vacuna, mejorar un síntoma de una enfermedad infecciosa en un individuo; mejorar un trastorno relacionado con IgE en un individuo; o tratar el cáncer.
18. Un CIQ de las reivindicaciones 1 a 11 o una composición según las reivindicaciones 12 a 15 para el uso como una composición de vacuna en el tratamiento o la profilaxis de la alergia, una enfermedad infecciosa o el cáncer.
**(Ver fórmula)**och3
la-g
**(Ver fórmula)**la: R = (CH2CH20)5-CH2CH2 Ib: R = CCH2>3
le: R = (CH2CH20)2-CH2CH2 Id: R = CH2CH(CH2OH) le: R = (CH2)4
lf: R= 1',2'-didesoxirribosa lg: R = (CH2)6
FIGURA 1
125
DMTO
O
DMTO..ODMT
DMTO
DMTO
O
DMTO
**(Ver fórmula)**DMT = 4,4'-dimetoxitritilo Lev = Levulinilo
DMTO
DMTO
**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**FIGURA 3A
127
H2NCH2CH2NHC(0)CH2CH2. /CH2CH2C(0)NHCH2CH2NH2
xnch2ch2n
H2NCH2CH2NHC(0)CH2CH2 / XCH2C1H2C(0)NHCH2CH2NH2
á
fy°
yN
vL
DNA-S
rV
O'
Y
sulfo-SMCC
trietilamina
DMF
W^A_C(0)HNCH2CH2NHC(0)CH2CH2^
NCH2CH2Nv
C(0)HNCH2CH2NHC(0)CH2CH2"
0aO
N
CH2CH2C(0)NHCH2CH2NHC(0) ^CH2CH2C(0)NHCH2CH2NHC(0)
HS(CH2)6-0-P(0)(S)-0-5'-TCGTCGA-3'.(5)
(HS-DNA).
S-DNA
NCH2CH2Nn
C(0)HNCH2CH2NHC(0)CH2CH2'
__ p
.CHzCHzCÍOjNHCHsCHzNHCÍO)-^^-/
'CH2CH2C(0)NHCH2CH2NHC(0)
o
o
DNA-S
**(Ver fórmula)**FIGURA 4
129
Inducción de Genes en Pulmón de Ratón mediante ISS P-6, CIQ C-9 o CIQ C-23
IL-la
d*
c
o
o
o>
&
zn
rt>
o
d*
O
o
n
o
0
Ai
**(Ver fórmula)**TNF-a
**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**MDC
**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**MIG
**(Ver fórmula)**IFN-y
**(Ver fórmula)**IL-12p40
**(Ver fórmula)**MCP-1
**(Ver fórmula)**MIP-3a
**(Ver fórmula)**IFN-a
**(Ver fórmula)**70
0
G-CSF
**(Ver fórmula)**MCP-3
**(Ver fórmula)**P-6
**(Ver fórmula)**C-9
C-23
130
Citocinas In vivo de Ratón IL-12 p40
Todas las dosis de ISS/CIQ 20 jj.g
14000
**(Ver fórmula)**LPS C-9 C-23 P'D
FIGURA 6A
P-l P-6 P-7 PBS
05
Citocinas In vivo de Ratón
TNFa
FIGURA 6B
Todas las dosis de ISS/CIQ 20 gg
**(Ver fórmula)**IL-6
co
hO
Citocinas In vivo de Ratón
IL-6
FIGURA 6C
Todas las dosis de ISS/CIQ 20 gg
**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**Figura 7A
**(Ver fórmula)**Figura 7B
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Proteínas de unión a interleuquina-13, del 15 de Julio de 2020, de AbbVie Bahamas Ltd: Un anticuerpo anti-IL-13 recombinante, o fragmento de unión a antígeno del mismo, en donde dicho anticuerpo anti-IL-13 recombinante, o fragmento de unión a antígeno del mismo, […]
Polinucleótidos aislados y métodos y plantas que usan los mismos para regular la acidez de las plantas, del 10 de Junio de 2020, de The State of Israel, Ministry of Agriculture and Rural Development, Agricultural Research Organization, (A.R.O.), Volcani Cent: Una célula de planta o una planta que comprende una construcción de ácido nucleico que comprende una secuencia de ácido nucleico que codifica un polipéptido […]
Métodos y composiciones para modular PD1, del 13 de Mayo de 2020, de Sangamo Therapeutics, Inc: Célula aislada que comprende una inserción o una deleción en un gen de PD1 endógeno dentro de, o entre, las secuencias mostradas en SEQ ID NO: 56 y SEQ ID NO: 60 del gen de PD1 […]
Compuesto de tioéter para la protección del grupo 2''-hidroxi en nucleósidos que van a ser utilizados en la síntesis de oligonucleótidos, del 6 de Mayo de 2020, de Bonac Corporation: Un éter representado por la siguiente fórmula química : **(Ver fórmula)** en dicha fórmula química , R4 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada […]
Métodos de preparación de polinucleótidos usando composiciones de sales de catiónicas multivalentes, del 6 de Mayo de 2020, de GERON CORPORATION: Un método para preparar un polinucleótido, comprendiendo el método: a) poner en contacto una primera composición polinucleotídica con una sal catiónica […]
Nucleótidos modificados para secuenciación de polinucleótidos, del 8 de Abril de 2020, de ILLUMINA CAMBRIDGE LIMITED: Una molécula de nucleótido que tiene una unidad estructural de azúcar ribosa o desoxirribosa y una base enlazada a un marcador detectable a través de […]
Análogos de oligonucleótidos que incorporan 5-aza-citosina en los mismos, del 8 de Enero de 2020, de Astex Pharmaceuticals, Inc: Un análogo de oligonucleótido aislado o sintético, o una sal o éster del mismo, de fórmula general 5'-DpG-3' o 5'-GpD-3', en los que D es decitabina; p es un […]
Nucleótidos modificados, del 1 de Enero de 2020, de ILLUMINA CAMBRIDGE LIMITED: Un kit que comprende cuatro moléculas de nucleótido trifosfato modificadas, cada una de las cuales comprende una base de purina o pirimidina y una unidad estructural […]