SECUENCIAS DE POLINUCLEÓTIDOS INMUNOESTIMULADORES PARA USO EN LA SUPRESIÓN DE INFECCIÓN POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS.
Una composición que comprende un polinucleótido que comprende una secuencia inmunoestimulante (ISS),
para uso en el tratamiento de una infección crónica por HBV o HCV en un individuo expuesto al virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C, para reducir la viremia o para reducir los niveles sanguíneos de un antí- geno de virus de la hepatitis, en que la ISS comprende la secuencia 5'-C, G, pirimidi- na, pirimidina, C, G-3' o 5'-T, C, G-3', y el polinucleótido tiene una longitud de 8 a 50 bases o pares de bases, en que el polinucleótido se administra sin la coadministración de un antígeno de HBV ni de HCV, en que dicha composición no comprende una cito- cina. secuencia 5'-CGTTCG-3'
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2001/007931.
Solicitante: DYNAVAX TECHNOLOGIES CORPORATION.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 2929 SEVENTH STREET, SUITE 100 BERKELEY, CA 94710 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: VAN NEST, GARY, EIDEN,JOSEPH J.,JR.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 12 de Marzo de 2001.
Fecha Concesión Europea: 14 de Julio de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/7088 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos que tienen al menos tres nucleósidos o nucleótidos.
- A61K31/713 A61K 31/00 […] › Acidos nucleicos u oligonucleótidos con estructura en doble hélice.
Clasificación PCT:
- A61K31/711 A61K 31/00 […] › Acidos desoxirribonucleicos naturales, es decir conteniendo unicamente 2'-desoxirribosas unidas a la adenina, la guanina, la citosina o la timina y teniendo enlaces 3'-5' fosfodiester.
- A61P31/14 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › para virus ARN.
- C07H21/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › Compuestos que contienen al menos dos unidades mononucleótido que tienen cada una grupos fosfato o polifosfato distintos unidos a los radicales sacárido de los grupos nucleósido, p. ej. ácidos nucleicos.
Clasificación antigua:
- A61K31/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
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Fragmento de la descripción:
CAMPO TÉCNICO 5
Este invento pertenece al campo de los polinucleótidos inmunomodula-dores, más particularmente a su uso en la mejoría o prevención de una infección por virus de la hepatitis y/o síntomas de infección por virus de la hepatitis.
TÉCNICA FUNDAMENTAL 10
La hepatitis es un término genérico para una enfermedad que implica inflamación del hígado. Diversos agentes pueden causar hepatitis, incluyendo virus, fármacos, toxinas y trastornos autoinmunes. Además, la hepatitis puede surgir secun-dariamente a trastornos no relacionados con el hígado. La infección vírica es la causa más común de la hepatitis. 15
Se cree que existen al menos 8 virus de la hepatitis diferentes, que in-cluyen los virus A, B, C, D, E, F, G y de hepatitis criptogénica. Los virus de la hepatitis se extienden a través de diversas familias víricas diferentes. De entre estos virus, el virus de la hepatitis B [HBV (del inglés, hepatitis B virus), un hepadnavirus] y el virus de la hepatitis C [HCV (del inglés, hepatitis C virus), un flavivirus] plantean el mayor 20 problema de salud pública en los países industrializados. Tanto la hepatitis B como la C son enfermedades de transmisión sanguínea aunque ambos virus pueden ser tam-bién transmitidos perinatalmente y a través de contacto sexual.
Cada una de las hepatitis B y C puede dar lugar a infecciones agudas y crónicas. Un nivel relativamente bajo de mortalidad se debe a las hepatitis B y C agu-25 das (debido principalmente a una hepatitis fulminante). Sin embargo, las formas cróni-cas de cada enfermedad plantean problemas médicos significativos. El HBV es la en-fermedad infecciosa crónica más extendida en el mundo y plantea un riesgo de trans-misión perinatal sustancialmente mayor que el HCV, llegando a ser portadores durante toda la vida el 90% de los niños nacidos de madres infectadas con HBV. El HCV es 30 actualmente la primera causa de trasplantes de hígado en los Estados Unidos.
Sólo aproximadamente la mitad de las infecciones por HBV, e incluso menos en las infecciones por HCV, son sintomáticas en la fase aguda, que se presen-ta típicamente con síntomas tales como ictericia, fatiga, dolor abdominal y/o pérdida de apetito. Se pueden detectar infecciones subclínicas usando ensayos diagnósticos para 35
antígenos y/o DNA virales.
La inmensa mayoría (95-98%) de los adultos infectados con HBV re-suelven su enfermedad y no experimentan más efectos morbosos, aunque los recién nacidos presentan un riesgo sustancial de desarrollar una infección crónica, desarro-llando una enfermedad crónica aproximadamente el 80-90% de los individuos perina-5 talmente infectados. La infección crónica por HBV es típicamente asintomática, aun-que pueden estar presentes algunos síntomas de hepatitis B aguda. Las secuelas a largo plazo de la infección crónica por HBV incluyen fibrosis/cirrosis hepáticas, cáncer de hígado, insuficiencia hepática y muerte.
La infección crónica por HBV es un sustancial problema de salud públi-10 ca en Asia, donde porcentajes comparativamente grandes de la población están cróni-camente infectados con HBV. Estos elevados índices de infección crónica vienen refle-jados por los índices del carcinoma hepatocelular (HCC; del inglés, hepatocellular car-cinoma), un cáncer de hígado asociado con la infección crónica por HBV.
En los Estados Unidos, las infecciones agudas por HCV son sustan-15 cialmente menos comunes que las infecciones agudas por HBV en un factor de aproximadamente 10. Sin embargo, debido al riesgo sustancialmente mayor de pro-greso hasta la infección crónica (≥ 85%), la incidencia de infección crónica por HCV es de dos a tres veces mayor que la incidencia de infección crónica por HBV. Además, la infección por HCV presenta un riesgo mucho mayor de desarrollo de enfermedad 20 hepática crónica e insuficiencia hepática.
Aunque el HBV y el HCV son virus muy diferentes, los tratamientos para las infecciones crónicas por los dos virus son casi idénticos. Los tratamientos actual-mente disponibles para las infecciones crónicas de las hepatitis B y C se limitan a in-terferones. Actualmente se usan el interferón α-2a, el interferón α-2b y el interferón 25 alfacon-1 (una variante recombinante del interferón 1, no presente en la naturaleza) para el tratamiento de la infección crónica por virus de la hepatitis, aunque también se ha aprobado una terapia de "combinación" con ribavirina (un fármaco antivírico) e in-terferón α-2b para el tratamiento de la hepatitis C crónica. Sin embargo, estos fárma-cos requieren una administración frecuente y se asocian con un gran número de efec-30 tos secundarios, incluyendo síntomas de tipo "gripe" (por ejemplo, fatiga, fiebre y mial-gia), leucopenia, trombocitopenia, náuseas, vómitos y artralgia. Una complicación rara de la administración de interferón es la hepatotoxicidad, que puede ser fatal. Desafor-tunadamente, sólo aproximadamente el 40% de los pacientes muestran alguna mejor-ía con el tratamiento con interferón, y pueden recaer una vez que se ha completado el 35
tratamiento.
Actualmente se están desarrollando diversos nuevos fármacos para el tratamiento de la infección crónica por HBV, incluyendo interferón β, interferón γ, inter-leucina 2, timosina, aciclovir, lamivudina (3TC) y el factor de colonias de granulocitos. Estos fármacos requieren típicamente administraciones de largo curso y la mayoría 5 van acompañados de efectos secundarios significativos.
La administración de ciertas secuencias de DNA, generalmente conoci-das como secuencias inmunoestimulantes o ISS (del inglés, immunostimulatory se-quences), provoca una respuesta inmune con una tendencia de tipo Th1, como indica la secreción de citocinas asociadas a Th1. El subgrupo Th1 de células cooperadoras 10 es responsable de las clásicas funciones mediadas por células, tales como la hiper-sensibilidad de tipo retardado y la activación de linfocitos T citotóxicos (CTL; del inglés, cytotoxic T lymphocytes), mientras que el subgrupo Th2 actúa más eficazmente como cooperador para la activación de células B. El tipo de respuesta inmune hacia un antí-geno está generalmente influido por las citocinas producidas por las células que res-15 ponden al antígeno. Se cree que las diferencias en las citocinas secretadas por las células Th1 y Th2 reflejan funciones biológicas diferentes de estos dos subgrupos. Véase, por ejemplo, Romagnani (2000), Ann. Allergy Asthma Immunol. 85: 9-18.
La administración de un polinucleótido inmunoestimulante con un antí-geno da lugar a una respuesta inmune de tipo Th1 hacia el antígeno administrado 20 [Roman et al. (1997), Nature Med. 3: 849-854]. Por ejemplo, ratones a los que se hab-ía inyectado intradérmicamente β-galactosidasa (β-Gal) de Escherichia coli (E. coli) en disolución salina o en alúmina adyuvante respondían produciendo anticuerpos IgG1 e IgE específicos y células CD4+ que secretaban IL-4 e IL-5 pero no IFN-γ, lo que de-mostraba que las células T eran predominantemente del subgrupo Th2. Sin embargo, 25 los ratones a los que se había inyectado intradérmicamente (o con un aplicador Tyne para arañazos cutáneos) un DNA plasmídico (en disolución salina) que codificaba β-Gal y que contenía una ISS respondían produciendo anticuerpos IgG2a y células CD4+ que secretaban IFN-γ pero no IL-4 ni IL-5, lo que demostraba que las células T eran predominantemente del subgrupo TH1. Además, la producción de IgE específica por 30 los ratones a los que se había inyectado el DNA plasmídico se redujo un 60-75% [Raz et al. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 5141-5145]. En general, la respuesta a una inmunización con DNA desnudo se caracteriza por la producción de IL-2, TNF-α e IFN-γ por células T CD4+ estimuladas con antígeno, lo que es indicativo de una res-puesta de tipo Th1. Esto es particularmente importante en el tratamiento de la alergia y 35
el asma, como se muestra por la producción disminuida de IgE. La capacidad de los polinucleótidos inmunoestimulantes para estimular una respuesta inmune de tipo Th1 ha sido demostrada con antígenos bacterianos, antígenos víricos y alergenos (véase, por ejemplo, el Documento WO 98/55495).
Otras referencias en que se describen ISS incluyen: Krieg et al. (1989), 5 J. Immunol. 143: 2448-2451; Tokunaga et al. (1992), Microbiol. Immunol, 36: 55-66; Kataoka et al. (1992), Jpn. J. Cancer Res. 83: 244-247;...
Reivindicaciones:
1. Una composición que comprende un polinucleótido que comprende una secuencia inmunoestimulante (ISS), para uso en el tratamiento de una infección crónica por HBV o HCV en un individuo expuesto al virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C, para reducir la viremia o para reducir los niveles sanguíneos de un antí-5 geno de virus de la hepatitis, en que la ISS comprende la secuencia 5'-C, G, pirimidi-na, pirimidina, C, G-3' o 5'-T, C, G-3', y el polinucleótido tiene una longitud de 8 a 50 bases o pares de bases, en que el polinucleótido se administra sin la coadministración de un antígeno de HBV ni de HCV, en que dicha composición no comprende una cito-cina. 10
2. La composición de la Reivindicación 1, en que la ISS comprende la secuencia 5'-CGTTCG-3'.
3. La composición de la Reivindicación 1, en que la ISS comprende la secuencia 5'-purina, purina, C, G, pirimidina, pirimidina, C, G-3'.
4. La composición de la Reivindicación 3, en que la ISS comprende una 15 secuencia seleccionada entre 5'-AACGTTCG-3' y 5'-GACGTTCG-3'.
5. La composición de la Reivindicación 1, en que la ISS comprende la secuencia 5'-TGACTGTGAACGTTCGAGATGA-3' (ID. SEC. nº 1).
6. La composición de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en que el individuo es un mamífero. 20
7. La composición de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en que el medicamento es para administración intravenosa o subcutánea.
8. La composición de cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en que el antígeno del virus de la hepatitis es HBsAg.
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