Compuestos heterocíclicos como inhibidores de autotaxina.

Compuestos de la fórmula I **Fórmula**

en donde

R1 representa H,

A, Hal, OR3, N(R3)2, N≥CR3N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, -[C(R3)2]nN(R3)2, O[C(R3)2]pN(R3)2, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, NHCON(R3)2, CON(R3)2, CONR3[C(R3)2]nN(R3)2 o COA,

R3 representa H o A,

X representa O, NH o CH2,

Y representa CH2, CH2O o se encuentra ausente,

R representa **Fórmula**

Compuestos heterocíclicos como inhibidores de autotaxina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Es objeto de la presente invención hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular compuestos que puedan utilizarse para preparar medicamentos.

La presente invención hace referencia a compuestos y a la utilización de compuestos para el tratamiento de enfermedades asociadas a un incremento del nivel de ácido lisofosfatldico, asi como hace referencia también a composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos.

En particular, la presente invención hace referencia a compuestos de la fórmula I que preferentemente inhiben una o más enzimas que regulan y/o modulan el nivel de ácido lisofosfatldico (lysophosphatidic acid o abreviado LPA), a composiciones que contienen esos compuestos, así como a procedimientos para su utilización para el tratamiento de enfermedades y afecciones como angiogénesis, cáncer, surgimiento, crecimiento y propagación de tumores, arterieesclerosis, enfermedades oculares, neovascularización coroidea y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, enfermedad neurodegenerativa, restenosis, para la curación de heridas o en caso de rechazo a un trasplante. En particular, lo compuestos acordes a la invención son adecuados para la terapia o profilaxis de enfermedades cancerosas.

La autotaxina (ATX) es una enzima responsable del aumento del nivel de ácido fosfatídico en ascitis y plasma (Xu y otros, 1995, Clinical Cáncer Research Vol. 1, página 1223 y Xu y otros, 1995, Biochem. J. Vol- 39, página 933). La ATX transforma la lisofatidilcolina (LPC) en ácido lisofosfatldico (Tokumura y otros, 22, J. Biol. Chem., Vol 277, página 39436 y Umezu-Gozo y otros, 22, J. Biol. Chem., Vol. 158, página 227). El LPA es un intermediario lipldico intercelular que influye en un gran número de procesos biológicos y bioquímicos, como por ejemplo en la contracción de la musculatura lisa, la agregación trombocítica y la apoptosis (Tigyi y otros, 23 Prog. Lipid Res. Vol 42, página 498 y Mills y otros, 23 Nat. Rev. Cáncer Vol. 3, página 582 y Lynch y otros, 21 Prost. Lipid Med. Vol.64, página 33). Además, el LPA puede hallarse en altas concentraciones en plasma y liquido de ascitis en pacientes con cáncer de ovario de fase precoz y tardía. El LPA desempeña allí un papel en la proliferación de células tumorales y su invasión en tejido adyacente, las cuales pueden conducir a una metástasis (Xu y otros, 1995, Clinical Cáncer Research Vol. 1, página 1223 y Xu y otros, 1995, Biochem. J. Vol- 39, página 933). Estos procesos biológicos y patobiológicos se conectan por medio de la activación a través de LPA de receptores acoplados a la protelna G (Contos y otros, 2, Mol. Pharm. Vol 58, página 1188).

Por este motivo, para el tratamiento de pacientes con tumores se considera deseable la reducción del nivel de LPA. Esto puede lograrse a través de la inhibición de enzimas que están involucradas en la bioslntesis del LPA como, por ejemplo, la autotaxina (ATX, Sano y otros, 22, J. Biol. Chem. Vol. 277, página 21197 y Aoki y otros, 23, J. Biol. Chem. Vol. 277 página 48737). La autotaxina pertenece a la familia de enzimas de las pirofosfatasas y fosfodiesterasas de nucleótidos (Goding y otros, 1998, Immunol. Rev. Vol. 161, página 11) y representa un punto de partida importante en la terapia antitumoral (Mills y otros, 23 Nat. Rev. Cáncer Vol. 3, página 582 y Goto y otros, 24 J. Cell. Biochem. Vol. 92, página 1115), ya que se expresa de modo intensificado en tumores y provoca la proliferación de células tumorales y su invasión en tejido adyacente, lo cual puede conducir a una metástasis (Nam y otros, 2, Oncogene, Vol. 19 página 241). Además, la autotaxina, junto con otros factores angiogénicos, provoca la formación de vasos sanguíneos en el marco de la angiogénesis (Nam y otros, 21, Cáncer Res. Vol. 61 página 6938). La angiogénesis es un proceso importante en el crecimiento de tumores, donde dicho proceso asegura el suministro de nutrientes al tumor. Por este motivo, la inhibición de la angiogénesis es un punto de partida importante para la terapia del cáncer y tumoral, mediante el cual el tumor en cierto modo puede ser desnutrido (Folkman, 27, Nature Reviews Drug Discovery Vol. 6, páginas 273-286).

Sorprendentemente, se ha comprobado que los compuestos acordes a la invención producen una inhibición específica de la familia de enzimas de las pirofosfatasas y fosfodiesterasas de nucleótidos, en especial de la autotaxina. Los compuestos acordes a la invención muestran preferentemente una ventajosa actividad biológica, que puede ser comprobada fácilmente en los ensayos aquí descritos a modo de ejemplo. En los ensayos de este tipo, los compuestos acordes a la invención muestran y producen preferentemente un efecto inhibidor que usualmente se documenta a través de valores IC5 en un rango apropiado, preferentemente en el rango micromolar y con mayor preferencia en el rango nanomolar.

En general, con los compuestos de la fórmula I pueden tratarse todos los tumores sólidos y no sólidos, como por ejemplo la leucemia monocítica, el carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe, de ovario y de pulmón, entre ellos el adenocarcinoma pulmonar y el carcinoma pulmonar microcelular. Entre otros ejemplos se cuentan el carcinoma de próstata, de páncreas y de mama.

Del modo antes indicado, los efectos del compuesto acorde a la Invención son relevantes para diversas enfermedades. Conforme a ello, los compuestos acordes a la invención son de utilidad en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que son influenciadas a través de una Inhibición de una o varias pirofosfatasas y/o fosfodiesterasas de nucleótidos, en especial de autotaxlna.

Por tanto, son objeto de la presente invención los compuestos acordes a la Invención como medicamentos y/o como componentes activos de los medicamentos en el tratamiento y/o en la profilaxis de las enfermedades mencionadas y la utilización de compuestos acordes a la invención para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas, como también un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas, el cual comprende la administración de uno o varios compuestos acordes a la invención a un paciente que requiera una administración de esa clase.

Es posible demostrar que los compuestos acordes a la invención presentan un efecto ventajoso en un modelo de tumor de xenotrasplante.

El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamíferos, por ejemplo a una especie de primates, en particular seres humanos; roedores, inclusive ratones, ratas y hamsters, conejos, caballos, bovinos, perros, gatos, etc. Los modelos animales son relevantes para ensayos experimentales, puesto que proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.

La sensibilidad de una célula determinada con respecto al tratamiento con los compuestos acordes a la invención puede determinarse in vitro mediante pruebas. Por lo general, un cultivo de la célula es combinado con un compuesto acorde a la invención en distintas concentraciones por un tiempo suficiente como para permitir que los agentes activos puedan inducir la muerte celular, inhibir la migración celular o bloquear la secreción celular de sustancias promotoras de angiogénesis, donde este tiempo, generalmente, puede ser de entre una hora y una semana. Para las pruebas in vitro pueden utilizarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Se determina entonces la cantidad de células viables que permanecen aún después del tratamiento. La dosis varía en función del compuesto específico utilizado, de la enfermedad específica, del estado del paciente, etc. Por lo general, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población de células en el tejido-diana, mientras que se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento, habitualmente, se continúa hasta que se logra una reducción considerable, por ejemplo de por lo menos el 5%, de la disminución de la carga de la célula y puede continuarse hasta que esencialmente se puede comprobar la ausencia de las células no deseadas en el cuerpo.

ESTADO DEL ARTE

Los compuestos que tienen la capacidad de inhibir la autotaxina se encuentran descritos en Peng y otros, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (17, 27, páginas 1634-164). Los compuestos allí descritos representan análogos de lípidos que en cuanto al aspecto estructural no presentan similitudes con los compuestos acordes a la invención. Los inhibidores de autotaxina de moléculas pequeñas se conocen a través de Parrill y otros, Bioorganic & Medicinal Chemistry... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I

en donde R1 representa H, A, Hal, OR3, N (R3) 2, N=CR3N (R3) 2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON (R3) 2, NR3COA, NR3SO2A, 5 SO2N (R3) 2, S (O) mA, -[C (R3) 2]nN (R3) 2, O[C (R3) 2]pN (R3) 2, S[C (R3) 2]nN (R3) 2, -NR3[C (R3) 2]nN (R3) 2, NHCON (R3) 2, CON (R3) 2, CONR3[C (R3) 2]nN (R3) 2 o COA, R3 representa H o A, X representa O, NH o CH2, Y representa CH2, CH2O o se encuentra ausente, 10

R representa

n = 1 ó 2

n = 2 ó 3

o R4 representa H, A o fenilo, Het representa

o A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser 5 reemplazados por OH, F, Cl y/o Br, y/o en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser reemplazados por O, NH y/o por S, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, Hal representa F, Cl, Br o I, n representa 0, 1, 2 ó 3, 10

m representa 0, 1 ó 2, p representa 0, 1, 2, 3, 4 ó 5,

así como sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en donde 15

R1 representa Hal, así como sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en donde X representa O o CH2, 20

así como sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

4. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-3, en donde Y representa CH2 o CH2O,

así como sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

5. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-4, en donde A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser 5 reemplazados por F y/o por Cl,

así como sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

6. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-5, en donde p representa 1, 2 ó 3, 10

así como sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

7. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1-6, en donde R1 representa Hal, X representa O o CH2, 15

Y representa CH2 o CH2O, R representa

n = 1 ó 2

n = 2 ó 3

o Het representa

o A representa alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F y/o por Cl, 5

Hal representa F, Cl, Br o I, p representa 1, 2 ó 3,

así como sus sales y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

8. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo 10

Nº

Nombre y/o estructura

"11"

4. {[ (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil) -metil]-amino}-piperidin-1-carboxilato de 3, 5-diclorobencilo

"13"

4. [3-hidroxi-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperazin-1-carboxilato de 3, 5-diclorobencilo

"15"

4. [ (Z) -3-cloro-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -allil]-piperazin-1-carboxilato de-4-cloro-bencilo

"17"

4. [3, 3-difluor-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo

"21"

4. {2-[3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -4, 5-dihidro-pirazol-1-il]-etil}-piperazin-1-carboxilato de 3, 5 diclorobencilo

Nº

Nombre y/o estructura

"24"

4. (2-1H-benzotriazol-5-il-acetil) -piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo

"32"

4. [2- (1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil) -etilcarbamoil]-piperidin-1-carboxilato de 4-clorobencilo

"33"

4. [2- (1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil) -etilcarbamoil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo

"39"

4. [2- (1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil) -acetilamino]-piperidin-1-carboxilato de 4-clorobencilo

"A1"

4. {2-[ (1H-benzotriazol-5-carbonil) -amino]-etil}-piperazin-1-carboxilato de 3, 5-diclorobencilo

"A2"

4. {2-[ (1H-benzotriazol-5-carbonil) -amino]-etil}-piperazin-1-carboxilato de 4-trifluormetilbencilo

"A3"

4. {2-[ (1H-benzotriazol-5-carbonil) -amino]-etil}-piperazin-1-carboxilato de 4-cloro-2-fluorbencilo

"A4"

4. {2-[ (1H-benzimidazol-5-carbonil) -amino]-etil}-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo

"A5"

4. {2-[ (1H-benzotriazol-5-carbonil) -amino]-etil}-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo

Nº

Nombre y/o estructura

"A6"

1H-benzotriazol-5-carboxilato de -{2-[4- (3, 5-dicloro-fenilcarbamoil) -piperazin-1-il]-etil}-amida

"A7"

{2-[4- (1H-benzotriazol-5-carbonil) -piperazin-1-il]-etil}-carbamato de 3, 5-diclorobencilo

"A8"

4. [ (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil) -metil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo

"A9"

4. [1- (1H-indazol-5-ilcarbamoil) -etil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo

"A10"

4. [ (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil) -fenil-metil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo

Nº

Nombre y/o estructura

"A11"

4. [1- (1H-indol-5-ilcarbamoil) -etil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo

"A12"

4. [1- (1H-indazol-5-ilcarbamoil) -1-metil-etil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo

"A13"

4. [2- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-ilcarbamoil) -etil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo

"A14"

4. [3- (1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil) -propil]-piperazin-1-carboxilato de 4-clorobencilo

"A15"

{1-[2- (1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil) -etil]-pirrolidin-3-il}-carbamato de 3, 5-diclorobencilo

"A16"

{1-[ (1H-benzotriazol-5-ilcarbamoil) -metil]-pirrolidin-3-il}-carbamato de 3, 5-diclorobencilo

Nº

Nombre y/o estructura

"A17"

(1R, 5S) -6-