Compuestos heterocíclicos bicíclicos sustituidos novedosos como moduladores de gamma-secretasa.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o una forma estereoisomérica del mismo,

en el que

Het1 es un heterociclo aromático de 5 miembros o 6 miembros, que tiene la fórmula (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-5) R0 es H o alquilo C1-4;

R1 es H, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4 alquilo C1-4;

R2 es alquilo C1-4;

X es O o S;

G1 es CH o N;

G2 es CH, N o C sustituido con alquilo C1-4;

siempre que G1 y G2 25 no sean simultáneamente N;

G3 es CH o N;

R10a y R10b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

A1 es CR3 o N; en el que R3 es H, halo o alquiloxilo C1-4;

A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH, CF o N; siempre que como máximo dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; Het2 35 es un heterociclo aromático bicíclico de 9 miembros, que tiene la fórmula (b-1) o (b-2):

** (Ver fórmula) **

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tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Se han propuesto diversas estrategias para seleccionar como diana gamma-secretasa en la enfermedad de Alzheimer, que varían desde seleccionar como diana el sitio catalítico directamente, desarrollar inhibidores específicos de sustrato y moduladores de la actividad gamma-secretasa (Marjaux et al., 2004. Drug Discover y Today: Therapeutic Strategies, volumen 1, 1-6) . Por consiguiente, se describieron una variedad de compuestos que tienen secretasas como diana (Lamer, 2004. Secretases as therapeutics targets in AlzheimerÂs disease: patents 2000 -2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420) .

De hecho, este descubrimiento se apoyó recientemente por estudios bioquímicos en los que se mostró un efecto de determinados AINE sobre γ-secretasa (Weggen et al (2001) Nature 414, 6860, 212 y los documentos WO 01/78721 y US 2002/0128319; Morihara et al (2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440) . Posibles limitaciones del uso de AINE para prevenir o tratar EA son su actividad de inhibición de enzimas COX, que puede conducir a efectos secundarios no deseados, y su baja penetración en el SNC (Peretto et al., 2005, J. Med.

Chem. 48, 5705-5720) .

El documento WO 2008/137139 se refiere a derivados heterocíclicos y a su uso como moduladores de gammasecretasa.

El documento WO 2005/115990 da a conocer compuestos de cinnamida que son útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas producidas por proteínas β amiloides tales como enfermedad de Alzheimer, demencia senil, síndrome de Down y amiloidosis.

El documento WO 2004/110350 se refiere a compuestos de arilo y a su uso en la modulación de β amiloide.

El documento WO 2007/131991 da a conocer compuestos de imidazopirazina como inhibidores de MAPKAPK5 útiles para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias.

El documento WO 2004/017963 se refiere a bencimidazoles como inhibidores del factor de coagulación Xa para el 30 tratamiento de enfermedades tromboembólicas.

Existe una gran necesidad de compuestos novedosos que modulen la actividad γ-secretasa abriendo de ese modo nuevas vías para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Un objeto de la presente invención es superar o mejorar al menos una de las desventajas de la técnica anterior o proporcionar una alternativa útil. Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar tales compuestos novedosos.

Sumario de la invención

Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son útiles como moduladores de gamma-secretasa.

Los compuestos según la invención y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer.

La presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (I) :

** (Ver fórmula) **

y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que Het1 es un heterociclo aromático de 5 miembros o 6 miembros, que tiene la fórmula (a-1) , (a-2) , (a-3) , (a-4) o (a-5) :

** (Ver fórmula) **

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R0 es H o alquilo C1-4; R1 es H, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4 alquilo C1-4;

R2 es alquilo C1-4; Xes O o S; G1 es CH o N;

G2 es CH, N o C sustituido con alquilo C1-4; siempre que G1 y G2 no sean simultáneamente N;

G3esCHoN; R10a y R10b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; A1 es CR3 o N; en el que R3 es H, halo o alquiloxilo C1-4;

A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH, CF o N; siempre que como máximo dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; Het2 es un heterociclo aromático bicíclico de 9 miembros, que tiene la fórmula (b-1) o (b-2) :

** (Ver fórmula) **

Z1 es CHo N;

Z2 es CR4a o N; 30 Z3 es CH o N; siempre que como máximo uno de Z1, Z2 y Z3 sea N;

Y1 es CH o N;

Y2esCR4b oN;

Y3 es CH o N; siempre que como máximo uno de Y1, Y2 e Y3 sea N;

R4a es H; halo; alquiloxilo C1-4; ciano; cicloalquilo C3-7; alquilcarbonilo C1-4; alquiloxicarbonilo C1-4; o alquilo C1-4 40 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y amino;

R4b

es H; halo; alquiloxilo C1-4; ciano; cicloalquilo C3-7; o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y amino; 45 R5

es H; halo; ciano; alquiloxilo C1-4; alquenilo C2-6; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquiloxilo C1-4 y halo;

R6a es alquilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más 50 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6, tetrahidropiranilo, cicloalquiloxilo C3-7 y cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7; alquilcarbonilo C1-4; tetrahidropiranilo; Ar; R8R9N-carbonilo; o CH2-O-Ar;

R6b es alquilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más 55 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6, tetrahidropiranilo, cicloalquiloxilo C3-7 y cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o más

** (Ver fórmula) **

** (Ver fórmula) **

** (Ver fórmula) **

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particular cuando se menciona en relación con un compuesto según la fórmula (I) , comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de este elemento. Por ejemplo, cuando se menciona hidrógeno, se entiende que se refiere a 1H, 2H, 3H y mezclas de los mismos.

Un compuesto según la invención, por tanto, comprende inherentemente un compuesto con uno o más isótopos de uno o más elemento, y mezclas de los mismos, incluyendo un compuesto radiactivo, también denominado compuesto radiomarcado, en el que uno o más átomos no radiactivos se han reemplazado por uno de sus isótopos radiactivos. Mediante el término â??compuesto radiomarcadoâ?? se quiere decir cualquier compuesto según la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que contiene al menos un átomo radiactivo. Por ejemplo, un compuesto puede marcarse con positrones o con isótopos radiactivos de emisión gamma. Para las técnicas de unión a radioligando, el 3H-átomo o el 125I-átomo es el átomo de elección que va a reemplazarse. Para la obtención de imágenes, los isótopos radiactivos de emisión de positrones (PET) más comúnmente usados son 11C, 18F, 15O y 13N, que se producen todos ellos en aceleradores y tienen semividas de 20, 100, 2 y 10 minutos, respectivamente. Puesto que las semividas de estos isótopos radiactivos son tan cortas, sólo es factible usarlos en instituciones que tienen un acelerador in situ para su producción, limitando por tanto su uso. Los más ampliamente usados de éstos son 18F, 99mTc, 201T1 y 123I. El experto conoce el manejo de estos isótopos radiactivos, su producción, aislamiento e incorporación en una molécula.

En particular, el átomo radiactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno y halógeno. En particular, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br.

Tal como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares â??unâ??, â??unaâ?? y â??el/laâ?? también incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. A modo de ejemplo, â??un compuestoâ?? significa un compuesto o más de un compuesto.

Los términos descritos anteriormente y otros usados en la memoria descriptiva se entienden bien por los expertos en la técnica.

Ahora se exponen las características preferidas de los compuestos de esta invención.

La presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula (I) :

y formas estereoisoméricas de los mismos, en la que Het1 es un heterociclo aromático de 5 miembros o 6 miembros, que tiene la fórmula (a-1) , (a-2) , (a-3) , (a-4) o (a-5) :

R0 es H o alquilo C1-4; R1 es H, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4 alquilo C1-4;

R2 es alquilo C1-4;

Xes O o S; 50 G1esCHoN;

G2 es CH, N o C sustituido con alquilo C1-4;

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siempre que G1 y G2 no sean simultáneamente N;

G3 es CH o N;

R10a y R10b son cada uno independientemente... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

** (Ver fórmula) **

o una forma estereoisomérica del mismo, en el que Het1 es un heterociclo aromático de 5 miembros o 6 miembros, que tiene la fórmula (a-1) , (a-2) , (a-3) , (a-4) o (a-5)

** (Ver fórmula) **

R0 es H o alquilo C1-4; 15 R1 es H, alquilo C1-4 o alquiloxi C1-4 alquilo C1-4;

R2 es alquilo C1-4;

Xes O o S;

G1 es CH o N;

G2 es CH, N o C sustituido con alquilo C1-4; 25 siempre que G1 y G2 no sean simultáneamente N;

G3 es CH o N;

R10a y R10b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;

A1 es CR3 o N; en el que R3 es H, halo o alquiloxilo C1-4;

A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH, CF o N; siempre que como máximo dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; 35 Het2 es un heterociclo aromático bicíclico de 9 miembros, que tiene la fórmula (b-1) o (b-2) :

** (Ver fórmula) **

Z1 es CHo N; Z2 es CR4a o N;

** (Ver fórmula) **

A1 es CR3 o N; en el que R3 es H, halo o alquiloxilo C1-4; A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH, CF o N; siempre que como máximo dos de A1, A2, A3 y A4 sean N; Het2 es un heterociclo aromático bicíclico de 9 miembros, que tiene la fórmula (b-1) o (b-2) :

** (Ver fórmula) **

Z1esCHoN;Z2esCR4a;Z3esCH;

Y1 es CH o N; Y2 es CR4b; Y3es CH;

R4a es H; halo; alquiloxilo C1-4; ciano; o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; 15 R4b es H; halo; alquiloxilo C1-4; ciano; o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo;

R5 es H; halo; ciano; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquiloxilo C1-4 y halo;

R6a es alquilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6, tetrahidropiranilo, cicloalquiloxilo C3-7 y cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7; tetrahidropiranilo; Ar; o CH2-O-Ar;

R6b es alquilo C2-6 sustituido con uno o más sustituyentes halo; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, Ar, alquiloxilo C1-6, tetrahidropiranilo, cicloalquiloxilo C1-7 y cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7; piperidinilo; morfolinilo; pirrolidinilo; NR8R9; tetrahidropiranilo; O-Ar; alquiloxilo C1-6; alquiltio C1-6; Ar; CH2-O-Ar; S-Ar; NCH3-Ar o NH-Ar;

en los que cada piperidinilo, morfolinilo y pirrolidinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquilcarbonilo C1-4, halo y alquiloxicarbonilo C1-4;

en los que cada Ar es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, NR8R9, morfolinilo, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo; o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquiloxilo C1-4, ciano, alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más sustituyentes halo;

cada R8 es independientemente H o alquilo C1-4;

cada R9 es independientemente H o alquilo C1-4;

R7

es H, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno 45 independientemente del grupo que consiste en halo, fenilo y alquiloxilo C1-4;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o una forma estereoisomérica del mismo, en el que 50 A1 es CR3 o N; en el que R3 es H, halo o alquiloxilo C1-4;

A2, A3 y A4 son cada uno independientemente CH o N; siempre que como máximo dos de A1, A2, A3 y A4 sean N;

Z2 es CR4a;

** (Ver fórmula) **

** (Ver fórmula) **