Compuestos heterocíclicos antivíricos.

Un compuesto de la fórmula I**Fórmula**

en la que:

X1 y X2 son con independencia CH o N;

R1 es flúor o hidrógeno;

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 o alquilsulfonilo C1-6;

Ar es fenilo sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia de su aparición entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7;

3 se elige con independencia de su aparición entre el grupo formado por:

(i) CH2OH;

(ii) CH2O-C(≥O)(CH2)nCO2R4 en el que n es un número de 2 a 5;

(iii) CH2O-C(≥O)CH2OCH2CO2R4;

(iv) CH2OCOR5;

(v) CH2OC(≥O)CHR6NH2;

(vi) C(≥O)R5; y

(vii) CH2OP(≥O)(OH)2;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-10;

R5 es hidrógeno o alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, aminoalquilo C1-10, (alquil C1-3)-amino-alquilo C1-10, di(alquil C1-3)- amino-alquilo C1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-6, aminoalcoxi C1-10, (alquil C1-3)-amino-alcoxilo C1-10, di(alquil C1-3)-amino-alcoxi C1-10, NR7aR7b, fenilo o piridinilo; dicho anillo fenilo o piridinilo está opcionalmente sustituido con independencia de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo C1-10, alcoxi C1-3, nitro y ciano;

R6 es alquilo C1-6 o la cadena lateral de un aminoácido de origen natural;

R7a y R7b son con independencia hidrógeno, alquilo C1-6, aminoalquilo C1-10, (alquil C1-3)-amino-alquilo C1-10, di(alquil C1-3)-amino-alquilo C1-10;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos heterocíclicos antivíricos

La presente invención se refiere al ámbito de la terapia antivírica y, en concreto a compuestos no nucleósidos que inhiben la transcriptasa inversa para tratar las enfermedades mediadas por el virus de la ¡nmunodeficlencia humana (VIH-1), incluido el SIDA y el ARC (complejo relacionado con el SIDA). La invención proporciona nuevos compuestos 1 H-pirazolo[3,4-c]piridazinilo, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridinilo, 1 H-pirazolo[3,4-c]piridinilo e ¡ndazolllo, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, estas para uso en métodos de tratamiento o profilaxis de enfermedades mediadas por VIH-1 empleando dichos compuestos en monoterapla o en terapia de combinación. Los compuestos de la presente invención aportan niveles elevadosen sangre de inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH-1 (HIVRT) cuando se administran por vía oral.

La presente invención se refiere al ámbito de la terapia antivírica y en concreto, a compuestos no nucleósidos que inhiben la transcriptasa inversa del VIH-1 y son útiles para tratar las enfermedades mediadas por el VIH-1. La invención proporciona nuevos compuestos heterocíclicos de la fórmula I para el tratamiento o profilaxis de enfermedades mediadas por el VIH-1, el SIDA o el ARC, empleando dichos compuestos en monoterapla o en terapia de combinación.

El virus de la inmunodeficiencia humana VIH es el agente causal del síndrome de la ¡nmunodeficlencia adquirida (SIDA), una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmune, en particular de las células CD4+ T, con mayor susceptibilidad para contraer infecciones oportunistas. La infección del VIH está asociada además con un complejo relacionado con el SIDA previo (ARC), un síndrome caracterizado por síntomas tales como llnfoadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de peso.

Como rasgo común con otros retrovirus, el genoma del VIH codifica precursores de proteínas conocidos como gag y gag-pol que la proteasa vírica procesa para transformarlos en la proteasa, transcriptasa inversa (RT), endonucleasa/integrasa y proteínas integrales maduras de núcleo vírico. La interrupción de este proceso impide la producción de virus infecciosos normales. Se han efectuado esfuerzos considerables para controlar el VIH mediante la inhibición de enzimas codificadas por virus.

La quimioterapia anti-VIH-1 ha estudiado intensamente dos enzimas víricas cruciales: la proteasa del VIH-1 y la transcriptasa inversa del VIH (J.S.G. Montaner y col., Terapia antlrretrovírica: `el estado de la técnica, Biomed. & Pharmacother. 53, 63-72, 1999; R.W. Shafer y D.A. Vultton, Terapia retrovírica muy activa (HAART) para el tratamiento de la infección con virus de la ¡nmunodeficlencia humana tipo 1, en Biomed. & Pharmacother. 53, 73-86, 1999; E. De Clercq, Nuevos desarrollos de la quimioterapia antl-VIH, en Curr. Med. Chem. 8, 1543-1572, 21). Se han identificado dos grupos generales de Inhibidores de RTI: los Inhibidores nucleósidos de transcriptasa Inversa (NRTI) y los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa Inversa. Actualmente se ha descubierto como diana potencial de la quimioterapia antl-VIH al co-receptor CCR5 (D. Chantry, Expert Opln. Emerg. Drugs 9(1), 1-7, 24; C.G. Barber, Curr. Opln. Invest. Drugs 5(8), 851-861, 24; D. Schols, Curr. Topics Med. Chem. 4(9), 883-893, 24; N A. Meanwell y J.F. Kadow, Curr. Opin. Drug Dlscov. Dev. 6(4), 451-461, 23). Los inhibididores de la integrasa del VIH-1 del tipo pirimidinona-carboxamida sustituidos sobre N por hidroxi se han descrito por B. Crescenzi y col. en WO 23/3577, publicado con fecha 1 de mayo de 23 y el MK-518 está muy cerca de conseguir el registro sanitario.

Los NRTI son por ejemplo análogos de 2,3-dldesoxinucleósidos (ddN) que tienen que fosforllarse antes de interaccionar con la RT vírica. Los trifosfatos correspondientes actúan como inhibidores competidores o sustratos alternativos de la RT vírica. Una vez incorporados a los ácidos nucleicos, los análogos de nucleósidos terminan el proceso de prolongación de la cadena. La transcriptasa inversa del VIH tiene la capacidad de editar el DNA, esta capacidad permite a las cepas resistentes superar el bloqueo por eliminación del análogo de nucleósido y continuar la prolongación. Los NRTI empleados actualmente a nivel clínico incluyen la zldovudlna (AZT), la dldanosina (ddl), la zalcitabina (ddC), la estavudlna (d4T), la lamlvudina (3TC) y el tenofovir (PMPA).

Los NNRTI se descubrieron por primera vez en 1989. Los NNRTI son inhibidores alostérlcos que se fijan de modo reversible en el sitio de fijación de no sustrato de la transcriptasa inversa del VIH, alterando de este modo la forma del sitio activo o bloqueando la actividad de la pollmerasa (R.W. Buckhelt, Jr., Inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa: perspectivas de nuevos compuestos terapéuticos y estrategias para el tratamiento de la Infección de VIH, en Expert Opln. Investlg. Drugs 1(8), 1423-1442, 21; E. De Clercq, El rol de los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa Inversa (NNRTI) en la terapia de la Infección VIH-1, en Antiviral Res. 38, 153-179, 1998; E. De Clercq, Nuevos desarrollos en la quimioterapia antl-VIH, en Current Medicinal Chem. 8(13), 1543-1572, 21; G. Moyle, Los roles emergentes de los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa en la terapia antivírica, en Drugs 61.(1): 19-26), 21. Aunque en el laboratorio se han Identificado más de treinta grupos estruc

turales de NNRTI, solo tres compuestos se han autorizado para la terapia anti-VIH: efavirenz, nevlraplna y delavirdina.

A pesar de que ¡nlclalmente se consideraron como un grupo de compuestos prometedores, los estudios in vitro e in vivo pronto pusieron de manifiesto que los NNRTI presentan una barrera baja a la emergencia de cepas de VIH resistentes a los fármacos y toxicidad específica de grupo. La resistencia a un fármaco se desarrolla a menudo con una mutación de un solo punto de la RT. La terapia de combinación con los NRTI, Pl y NNRTI ha reducido notablemente en muchos casos las cargas víricas y ralentizado la progresión de la enfermedad, a pesar de ello sigue habiendo problemas terapéuticos significativos (R.M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Mibrobiol. and Inf. Dis. 9(3), 186- 193, 23). Los cócteles no son efectivos en todos los pacientes, las reacciones adversas potencialmente graves pueden surgir y el virus VIH se reproduce con rapidez, demostrando que es capaz de crear variantes mutantes de proteasa y transcriptasa inversa resistentes a los fármacos. Por lo tanto, sigue habiendo necesidad de fármacos más seguros que desplieguen actividad contra las cepas salvajes y resistentes de aparición más frecuente del virus VIH-1.

Los compuestos de la fórmula I, en la que R3 es H son inhibidores eficaces de la HIVRT a pesar de su utilidad está limitada por su biodisponibilidad. Una terapia eficaz contra el VIH-1 requiere compuestos que proporcionen niveles altos y sostenidos de compuestos para minimizar las oportunidades de emergencia de cepas resistentes.

Los compuestos de la fórmula I, en la que R3 es hidrógeno o alquilo C-i-e y R1, R2, X1, X2 y Ar tienen los significados definidos en el resumen de la invención se han descrito en J. Kennedy-Smith y col., en la publicación US-28- 45511, presentada con fecha 15 de agosto de 27. La W271589 describe derivados de indazle y sus sales farmacéutivcamente aceptables que son útiles en la inhibición de transcriptasa inversa del VIH. Los compuestos contienen un enlace de dos átomos tal como CH2-CH2. La WO 261545 y WO 259317 describen compuestos de inhibidores de transcriptasa inversa del VIH que contienen diferentes heterociclos.

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que:

X1 y X2 son con independencia CH o N;

R1 es flúor o hidrógeno;

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci.6, cicloalquilo C3.7, haloalquilo Ci.6, alcoxi Ci.6 o alquilsulfonilo C-|.6;

Ar es fenilo sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia de su aparición entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo Ci.6, alcoxi C1.6, haloalquilo Ci.6 y cicloalquilo C3.7;

R3 se elige con independencia de su aparición entre el grupo formado por:

CH2OH;

CH2-C(=)(CH2)nC2R4 en el que n es un número de 2 a 5;

CH2-C(=)CH2CH2C2R4;

CH2OCOR5;

CH2C(=)CHR6NH2;

C(=)R , y CH2P(=)(H)2;

R4 es hidrógeno o alquilo C-mo;

R5 es hidrógeno o alquilo C-mo, haloalquilo C-mo, aminoalquilo C1.1, (alquil Ci.3)-amino-alquilo C1.1, di(alquil C1.3)- amino-alquilo C-mo, alquenilo C2.1, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1.6, aminoalcoxi C-mo, (alquil Ci.3)-amino-alcox¡lo C1.1, di(alquil Ci_3)-amino-alcoxi C-mo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I

Ai

I

R

1 2

X yX son con independencia CH o N;

R1 es flúor o hidrógeno;

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3.7, haloalquilo Ci_6, alcoxi C-|.6 o alquilsulfonilo Ci_6;

Ar es fenilo sustituido de una a tres veces por grupos elegidos con independencia de su aparición entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1.6, alcoxi Ci.6, haloalquilo C1.6 y cicloalquilo C3-7;

R3 se elige con independencia de su aparición entre el grupo formado por:

(i) CH2OH;

(ii) CH2-C(=)(CH2)nC2R4 en el que n es un número de 2 a 5;

(iii) CH2-C(=)CH2CH2C2R4;

(iv) CH2OCOR5;

(v) CH2C(=)CHR6NH2;

(vi) C(=)R5; y

(vii) CH2P(=)(H)2;

R4 es hidrógeno o alquilo Cmo;

R5 es hidrógeno o alquilo Cmo, haloalquilo C1.1, aminoalquilo Cmo, (alquil Ci.3)-am¡no-alqu¡lo C1.1, di(alquil C1.3)- amino-alquilo Cmo, alquenilo C2.1, cicloalquilo C3.7, alcoxi C1.6, aminoalcoxi Cmo, (alquil Ci.3)-amino-alcoxilo Cmo, di(alquil Ci.3)-am¡no-alcox¡ Cmo, NRVaR7b, fenilo o piridinilo; dicho anillo fenilo o piridinilo está opcionalmente sustituido con Independencia de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo Cmo, alcoxi C1.3, nitro y daño;

R6 es alquilo Ci.6 o la cadena lateral de un aminoácido de origen natural;

r73 y p7b son con independencia hidrógeno, alquilo Ci.6, aminoalquilo Cmo, (alquil Ci_3)-amino-alquilo Ci_i, di(alquil Ci.3)-am¡no-alqu¡lo Cmo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el queX1 es N yX2 es CH.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que:

Ar es fenilo sustituido por dos restos elegidos con independencia de su aparición entre el grupo formado por halógeno, ciano y haloalquilo Ci_6;

R1 es flúor;

R3 se elige entre el grupo formado por:

(I) CH2-C(=)(CH2)nC2R4 en el que n es un número de 2 a 5;

(¡i) CH2OCOR5; y (iii) C(=)R5.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R3 es CH2-C(=)(CH2)2C2R4.

5. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que Ar es 3,5-diciano-fenilo, 3-cloro-5-ciano-fenilo o 3-ciano-5- difluormetil-fenilo; R2 es bromo, cloro o alquilo Cve; y R3 es CH2-C(=)(CH2)nC2R4.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el queX1 yX2 son N.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que:

Ar es fenilo sustituido por dos restos elegidos con independencia de su aparición entre el grupo formado por halógeno, ciano y haloalquilo Ci_6;

R1 es flúor;

R3 se elige con independencia de su aparición entre el grupo formado por:

(i) CH2-C(=)(CH2)nC2R4 en el que n es un número de 2 a 5; (¡i) CH2OCOR5; y (¡¡i) C(=)R5.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que R3 es CH2-C(=)(CH2)2C2R4.

9. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que Ar es 3,5-diciano-fenilo, 3-cloro-5-ciano-fenilo o 3-ciano-5- difluormetil-fenilo; R2 es bromo, cloro o alquilo C1-6; y R3 es CH2-C(=)(CH2)nC2R4.

1. Un compuesto según la reivindicación 1, dicho compuesto se elige entre el grupo formado por: succinato de mono-{3-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluor-bencil]-pirazolo[3,4-b]piridin-1-ilmetilo}; succinato de mono-{3-[4-bromo-3-(3,5-d¡c¡ano-fenox¡)-2-fluor-bencil]-pirazolo[3,4-b]piridin-1-ilmetilo}; succinato de mono-{3-[4-bromo-3-(3-cloro-5-c¡ano-fenox¡)-2-fluor-bencil]-pirazolo[3,4-c]piridazin-1-ilmet¡lo}; succinato de mono-{3-[4-bromo-3-(3,5-d¡c¡ano-fenox¡)-2-fluor-bencil]-pirazolo[3,4-c]piridazin-1-ilmetilo}; succinato de mono-{3-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluor-bencil]-pirazolo [3,4-c]piridazin-1 -ilmetilo}; 3-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenox¡)-2-fluor-bencil]-pirazolo[3,4-c]piridazina-1-carboxilato de metilo; pentanodioato de mono-{3-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluor-bencil]-pirazolo[3,4-c]piridazin-1-ilmetilo}; acetato de 3-[4-bromo-3-(3-cloro-5-c¡ano-fenoxi)-2-fluor-bencil]-pirazolo[3,4-c]piridazin-1-ilmetilo; (S)-2-amino-3-metil-butirato de 3-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluor-bencil]-pirazolo[3,4-c]piridazin-1-ilmetilo; ácido {3-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluor-bencil]-pirazolo[3,4-c]piridazin-1-ilmetoxicarbonilmetoxi}-acético; 3-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluor-bencil]-pirazolo[3,4-c]piridazina-1-carboxilato de etilo; 3-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluor-bencil]-pirazolo[3,4-c]piridazina-1-carboxilato de isopropilo; succinato de mono-{3-[4-cloro-3-(3,5-diciano-fenoxi)-2-fluor-bencil]-pirazolo[3,4-c]piridazin-1-ilmetilo}; 3-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluor-bencil]-pirazolo[3,4-c]piridazina-1-carboxilato de 2-dimetilamino-1-metil- etilo;

pentanodioato de mono-{3-[4-cloro-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluor-bencil]-pirazolo[3,4-c]piridazin-1-ilmetilo};

hexanodioato de mono-{3-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluor-bencil]-pirazolo[3,4-c]piridazin-1-ilmetilo};

3-[3-(1-acetil-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ilmetil)-6-bromo-2-fluor-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo;

3-{6-bromo-2-fluor-3-[1-(piridina-3-carbonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ilmetil]-fenoxi}-5-cloro-benzonitrilo

3-[6-bromo-2-fluor-3-(1-isobutiril-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ilmetil)-fenoxi]-5-cloro-benzonitrilo;

(2-amino-etil)-metil-amida del ácido 3-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluor-bencil]-pirazolo[3,4-b]piridina-1-car-

boxílico;

(2-amino-etil)-amida del ácido 3-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluor-bencil]-pirazolo[3,4-b]piridina-1-carboxíli- co;

fosfato de mono-{3-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluor-bencil]-pirazolo[3,4-b]piridin-1-ilmetilo}; y fosfato de mono-{3-[4-bromo-3-(3-cloro-5-ciano-fenoxi)-2-fluor-bencil]-pirazolo[3,4-c]piridazin-1-ilmetilo}.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 1 para el uso como medicamento.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 1 para el uso para tratar una infección del VIH-1, prevenir una infección del VIH-1 o tratar el SIDA o el ARC.

13. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 1 para la fabricación de un medicamento destinado a tratar una infección del VIH-1, prevenir una infección del VIH-1 o tratar el SIDA o el ARC.

14. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 1 y por lo menos un vehículo, excipiente o diluyente.