Compuestos de tetrahidrofuranilo disustituidos como antagonistas del receptor B1 de bradiquinina.

Compuestos de la Fórmula general I**Fórmula**

en donde significan

R1 un grupo seleccionado de**Fórmula**

R2 H,

Cl o F, y

X CH o N,

sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.

Compuestos de tetrahidrofuranilo disustituidos como antagonistas del receptor B1 de bradiquinina Objeto de la presente invención son compuestos de tetrahidrofuranilo disustituidos de la Fórmula general I O

H

R1

N

X

O N

CH3H

O

R2

N

O

H

CF3

, (I)

en la que las variables R1 , R2 y X se definen de la forma descrita a continuación, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en especial sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos, que poseen propiedades valiosas, un procedimiento para su fabricación, los medicamentos que contienen los compuestos farmacológicamente efectivos, así como su fabricación y uso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a compuestos de tetrahidrofuranilo disustituidos y a su uso como antagonistas del receptor B1, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como a métodos para el uso de los mismos en la profilaxis o el tratamiento de dolores agudos, dolores viscerales, dolores neuropáticos, dolores inflamatorios y mediados por receptores del dolor, dolores tumorales, así como dolores de cabeza.

ESTADO DE LA TÉCNICA

En las solicitudes de patente WO 2009/027450, WO 2005/016886 y WO 2010/057899 se han descrito ya compuestos con actividad antagonista de B1.

Una misión de la presente invención fue poner a disposición nuevos compuestos, especialmente apropiados como principios activos farmacológicos en medicamentos, que puedan ser utilizados en el tratamiento de enfermedades 20 mediadas, al menos en parte, por el receptor B1.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la Fórmula general I anterior, significan en una forma de realización 1 R1 un grupo seleccionado de

N N H3C N

N

HN

N

N

O

H2N

*

*

*

*

, , y,

R2 H, Cl o F, y

X CH o N,

sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente acepta

bles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.

Una forma de realización 2 de la presente invención consiste en los compuestos de la Fórmula general Ia, 30

N HN

O H

N

X O

O N

CH3H

O

R2

NO H CF3

, (Ia) en la cual significan R2 H, Cl o F, y X CH o N,

sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. Una forma de realización 3 de la presente invención consiste en los compuestos de la Fórmula general Ib,

N

O

H

N

X O H2N N

CH3H

O

R2

NO H

CF3

, (Ib)

en la cual significan R2 H, Cl o F, y X CH o N, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente acepta

bles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. 15 Una forma de realización 4 de la presente invención consiste en los compuestos de la Fórmula general Ic,

NH3C

O H

N

N

X O

N

CH3H

O

R2

NO H CF3

, (Ic) en la cual significan R2 H, Cl o F, y

X CH o N, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.

Una forma de realización 5 de la presente invención consiste en los compuestos de la Fórmula general Id

N

O

H

N

N

X O

N

CH3H

O

R2

NO H CF3

, (Id) en la cual significan

R2

H, Cl o F, y X CH o N, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente acepta

bles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.

Como compuestos muy particularmente preferidos de la Fórmula general I anterior se mencionarán, por ejemplo, los 10 siguientes:

Nº Estructura

(1) N H2N N H O O O N H N H CF3 O CH3

(2) N H2N N H O O O N H Cl N H CF3 O CH3

(3) N H2N N H O O O N H F N H CF3 O CH3

(4) N H2N N H O O O N H N N H CF3 O CH3

Nº Estructura

(5) N N H O H2N N H O O Cl N N H CF3 O CH3

(6) N N H O H2N N H O O F N N H CF3 O CH3

(7) N N O N H O O N H N H CF3 O CH3

(8) N N O N H O O N H Cl N H CF3 O CH3

(9) N N O N H O O N H F N H CF3 O CH3

(10) N N O N H O O NN H N H CF3 O CH3

Nº Estructura

(11) N N O N H O O N H Cl N N H CF3 O CH3

(12) N N O N H O O N H F N N H CF3 O CH3

(13) N N N H O H3C O O N H N H CF3 O CH3

(14) N N N H O H3C O O N H Cl N H CF3 O CH3

(15) N N N H O H3C O O N H F N H CF3 O CH3

(16) N N N H O H3C O O N H N N H CF3 O CH3

Nº Estructura

(17) NN H N N O N H O O Cl H3C N H CF3 O CH3

(18) NN H N N O N H O O F H3C N H CF3 O CH3

(19) N H NHN O N H O O O N H CF3 O CH3

(20) N H NHN O N H O O O Cl N H CF3 O CH3

(21) N H NHN O N H O O O F N H CF3 O CH3

(22) NN H NHN O N H O O O N H CF3 O CH3

Nº Estructura

(23) NHN N H O O O O N H Cl N N H CF3 O CH3

(24) NHN N H O O O O N H F N N H CF3 O CH3

sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.

TÉRMINOS, EXPRESIONES Y DEFINICIONES UTILIZADAS

El objeto de esta invención comprende los compuestos según la invención de la Fórmula I citada inicialmente, incluidas sus sales, en los que uno o múltiples átomos de hidrógeno, por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de hidrógeno, están sustituidos con deuterio.

Mientras no se indique lo contrario, una fórmula química o una denominación ofrecidas en la descripción o en una reivindicación, comprende tanto todos los tautómeros estructuralmente posibles y termodinámicamente estables, como también todos los estereoisómeros, isómeros ópticos, isómeros geométricos (por ejemplo, enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros E/Z, etc.) , racematos, así como mezclas de diferentes partes de los enantiómeros individuales, mezclas de diastereoisómeros, o mezclas de cualquier forma anteriormente mencionada en la que existan los isómeros y enantiómeros.

Igualmente, el objeto de la invención comprende solvatos de los compuestos de la Fórmula general I, por ejemplo, sus hidratos.

Adicionalmente, el objeto de la invención comprende las sales de los correspondientes compuestos mencionados, incluidas las sales fisiológicamente aceptables, así como sus solvatos tales como, por ejemplo, hidratos.

Los compuestos de la Fórmula general I, si contienen funciones de carácter básico adecuadas, por ejemplo grupos amino, y en especial para aplicaciones farmacéuticas, pueden ser transformados en sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos inorgánicos u orgánicos.

Por la expresión "sal fisiológicamente aceptable" se entienden, en el sentido de la presente invención, preferentemente sales de los compuestos de la invención que son fisiológicamente aceptables, es decir, que son adecuadas especialmente para su uso en humanos y/o mamíferos.

La expresión "fisiológicamente aceptable", en el contexto de la presente invención indica que aquellos compuestos, componentes, composiciones y/o formas de administración han demostrado, en el marco de una evaluación clínica adecuada, ser apropiados para entrar en contacto con tejidos humanos o animales, carecen de toxicidad, potencial de irritación, de reacciones alérgicas u otros problemas o complicaciones, y que tienen una favorable relación de riesgo-beneficio.

Como ácidos inorgánicos se toman en consideración, por ejemplo, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico; como ácidos orgánicos se consideran el ácido fórmico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido acético, ácido etilendiaminotetraacético, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido hexano-1-sulfónico, ácido carbónico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido monometilsebácico, ácido nicotínico, ácido oxálico, 5-oxoprolina, ácido sacárico, ácidos sulfónicos tales como, por ejemplo, ácido metanosulfónico,... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la Fórmula general I O

H

R1

N

X O

N

CH3H

O

R2

N

O

H

CF3

, (I) en donde significan 5 R1 un grupo seleccionado de N N H3C N

N

HN N

N H2N

O

* * *

*

, , y,

R2 H, Cl o F, y X CH o N, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente acepta

bles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.

2. Compuestos según la reivindicación 1, a saber compuestos de la Fórmula general Ia, N

HN

O H

N

X O

O N

CH3H

O

R2

NO H CF3

, (Ia) en la cual significan R2 H, Cl o F, y X CH o N,

sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.

3. Compuestos según la reivindicación 1, a saber compuestos de la Fórmula general Ib, N

O

H

N

X O H2N N

CH3H

O

R2

NO H

CF3

, (Ib)

en la cual significan

R2 H, Cl o F, y X CH o N, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente acepta

bles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.

4. Compuestos según la reivindicación 1, a saber compuestos de la Fórmula general Ic,

N

H3C

O H

N

N

X O

N

CH3H

O

R2

NO H CF3

, (Ic) en la cual significan R2 H, Cl o F, y X CH o N,

sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.

5. Compuestos según la reivindicación 1, a saber compuestos de la Fórmula general Id, N

O

H

N

N

X O

N

CH3H

O

R2

NO H CF3

, (Id) en la cual significan

R2 H, Cl o F, y X CH o N, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente acepta

bles con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.

6. Compuestos según una de las reivindicaciones precedentes, a saber

sus enantiómeros, sus diastereoisómeros, sus mezclas y sus sales, en particular sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos.

7. Sales fisiológicamente aceptables de los compuestos según una de las reivindicaciones precedentes con ácidos 5 o bases inorgánicos u orgánicos.

8. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una de las reivindicaciones precedentes, eventualmente junto con uno o varios vehículos y/o diluyentes inertes.

9. Medicamento que contiene un compuesto según una de las reivindicaciones 1 - 7.

10. Un compuesto según una de las reivindicaciones 1 - 7, para uso en el tratamiento agudo o profiláctico de os

teoartritis, dolores agudos, dolores viscerales, dolores neuropáticos, dolores inflamatorios/mediados por receptores del dolor, dolores tumorales, enfermedades asociadas a los dolores de cabeza, neuropatía diabética, dolores de espalda crónicos, asma, bronquitis crónica o EPOC.