Compuestos de pirazol como antagonistas de CRTH2.

Compuestos de pirazol de fórmula (Ia) o (Ib) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

**Fórmula**

en los que:

Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y cicloalquilo C3-C8 o Ra y Rb junto al átomo de carbono al que están unidos pueden formar un grupo carbonilo o Ra y Rb junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de 3 a 8 miembros, en los que dicho anillo puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S como miembro del anillo y en los que los miembros del anillo de dicho anillo pueden estar opcionalmente independientemente sustituidos por hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y cicloalquilo C3-C8;

Rc y Rd se seleccionan independientemente de: hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y cicloalquilo C3-C8 o Ra y Rb junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un grupo carbonilo o Ra y Rb junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de 3 a 8 miembros, en los que dicho anillo puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S como miembro del anillo y en los que los miembros del anillo de dicho anillo pueden estar opcionalmente independientemente sustituidos por hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 y cicloalquilo C3-C8;

Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 se seleccionan independientemente de N y CRy, en los que cada Ry se selecciona independientemente de H, hidroxi, halógeno, ciano, nitro,

SF5, C(O)NRfRg, alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo C1-C6, [alcoxi C1-C6]alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C8, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, fenilo, fenoxi, heterociclilo de 5 ó 6 miembros y heterocicliloxi de 5 ó 6 miembros, en los que Rf y Rg se seleccionan independientemente entre sí de H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8 y heterociclilo de 5 ó 6 miembros o Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una amina cíclica, que puede comprender un heteroátomo más seleccionado de O, N y S como un miembro del anillo;

Z se selecciona de O, S y NRz, en los que Rz es H, alquilo C1-C6 o bencilo;

R1 y R2 se seleccionan independientemente entre sí de H, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, -NRfRg, cicloalquilo C3-C8, [cicloalquil C3-C8]alquilo C1-C6, [cicloalquil C3-C8]-alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C8, [cicloalquenil C3-C8]alquilo C1-C6, [cicloalquenil C3-C8]alquenilo C2-C6, fenilo, fenil-alquilo C1-C6, fenil-alquenilo C2-C6, naftilo, naftil-alquilo C1-C6, naftil-alquenilo C2-C6, heterociclilo, heterociclil-alquilo C1-C6 y heterociclil-alquenilo C2-C6, en los que

los restos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 en los radicales mencionados R1 y R2 son no sustituidos o portan al menos un sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6 y alquilsulfonilo C1-C6 y/.

Compuestos de pirazol como antagonistas de CRTH2

La presente invención se refiere a compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos con actividad antagonista de CRTH2,

en los que Ra, Rc, Rc, Ra, Y1, Yz, YJ, Y4, Ys, Z, R1, R"^, n y RJ tienen uno de los significados que se indican en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, a su uso como medicamentos, a formulaciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a formulaciones farmacéuticas de dichos compuestos junto con una o más sustancias activas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La prostaglandina D2 (PGD2) es un eicosanoide generado por el metabolismo de ácidos araquidónicos en la estimulación de células inflamatorias con alérgenos, estímulos inflamatorios o por daño de tejidos. La PGD2 es liberada principalmente por mastocitos siendo fuentes secundarias células Th2, células dendríticas y macrófagos. La PGD2 es el principal metabolito del ácido araquidónico producido por mastocitos en el estímulo por alérgenos (Lewis et al., J. Immunol. 1982, 129: 1627-1631) y se ha detectado en altas concentraciones en las vías respiratorias de pacientes asmáticos (Murray et al, N. Engl. J. Med., 1986, 315: 8-84; Liu et al., Am. Rev. Respir. Dis., 199, 142 126-132; Zehr et al., Chest, 1989, 95: 159-63; Wenzel et al., J. Allergy. Clin. Immunol., 1991, 8754-548). La producción de PGD2 también aumenta en pacientes con mastocitosis sistémica (Roberts N. Engl. J. Med. 198, 33, 14-144; Butterfield et al., Int Arch Allergy Immunol, 28,147: 338-343) rinitis alérgica (Naclerio et al., Am. Rev. Respir. Dis., 1983, 128: 597-62; Brown et al., Arch Otolaryngol Head NeckSurg, 1987, 113: 179-183; Lebel etal., J. Allergy Clin. Immunol., 1988, 82: 869-877), urticaria (Heavy et al., J. Allergy. Clin. Immunol., 1986, 78: 458-461), rinosinusitis crónica (Yoshimura et al., Allergol. Int., 28, 57: 429-436), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (Csanky et al., Electrophoresis, 29, 3: 1228-1234) y durante anafilaxis (Ono et al., Clin. Exp. Allergy, 29, 39: 72-8).

La instilación de PGD2 en las vías respiratorias puede provocar características de respuesta asmática incluyendo broncoconstricción (Hardy et al., 1.984, N Engl J. Med 311: 29-213; Sampson et al 1997, Thorax 52: 513-518) y acumulación de eosinófilos (Emery et al., 1989, J. Applied Phisiol 67: 959-962). El potencial de la PGD2 para provocar respuestas inflamatorias se ha confirmado por la sobreexpresión de la PGD2 sintasa humana en ratones dando como resultado una inflamación de los pulmones por incremento en eosinófilos y producción de citocina Th2 en respuesta a alérgenos (Fujitani et al, 22 J. Immunol. 168: 443-449).

La PGD2 es un agonista de dos receptores acoplados a proteínas de tipo G 7-transmembrana, el receptor DP1 de PGD2 (Boie et al., J Biol Chem, 1995, 27:1891-6) y el receptor CRTH2 recientemente identificado (molécula homologa al receptor quimioatrayente expresado en células Th2) (también referido como receptor de DP2) (Nagata etal., J. Immunol., 1999, 162: 1278-86).

La CRTH2 se expresa en células Th2, eosinófilos, basófilos y mastocitos (Nagata et al., FEBS Lett, 1999, 459:

195-199; Nagata et al., J Immunol, 1999, 162: 1278-1286; Cosmi et al., Eur J Immunol, 2, 3: 2972-2979; Boehme et al., Int Immunol, 29, 21: 621-32). Usando agonistas de CRTH2 selectivos como 13,14 dlhldro-15-ceto-PGD2 (DK-PGD2) y 15R-metil-PGD2, se ha demostrado que la activación deCRTH2 inicia procesos celulares que conducen a la captación y activación de células inflamatorias (Spik et al., J. Immunol., 25; 174: 373-8; Shiraishi, J. Pharmacol. Exp. Ther., 25, 312: 954-6; Monneret et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 23, 34: 349-355). Usando antagonistas selectivos de CRTH2 se ha demostrado que se pueden disminuir las respuestas inflamatorias y los cambios fisiopatológicos en modelos de animales de enfermedades como asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica y COPD (Uller et al., Respir Res. 27, 8:16; Lukacs et al., Am. J. Phisiol. Lung Cell Mol. Phisiol. 28, 295: L767-79; Stearns, Bioorg. Med. Chem. Lett. 29, 19: 4647-51; Nomiya, J Immunol, 28, 18: 568-5688; Boehme et al., Int. Immunol., 29, 21: 1-17; Boehme et al., Int Immunol, 29, 21: 81-93; Takeshita et al., Int Immunol, 24, 16: 947-59; Stebbins et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 29). Por otra parte, la deleción genética de CRTH2 en ratones disminuía las respuestas inflamatorias en modebs animales de alergia (Shiraishi et al., J. Immunol. 28; 18: 541-549; Oiwa, Clin Exp Allergy, 28, 38:1357-66; Satoh et al., J. Immunol., 26, 177: 2621-9). Por contraste, el agonista BW245C de DP1 selectivo no fomenta respuestas inflamatorias, como la migración o activación de linfocitos Th2, basófilos o eosinófilos (Yoshimura-Uchiyama et al., Clin. Exp. Allergy, 24, 34: 1283-9; Xue et al., Immunol, 25, 175: 6531-6; Gervais et al., J. Allergy Clin. Immunol., 21, 18: 982-8). Por lo tanto, los agentes que antagonizan los efectos de PGD2 en el receptor de CRTH2 deberían ser útiles para el tratamiento de enfermedades respiratorias o gastrointestinales, así como enfermedades inflamatorias de las articulaciones y enfermedades alérgicas de la nasofaringe, ojos y piel.

La patente internacional WO 24/96777 explica derivados de pirimidina de fórmula (a) y sales de los mismos,

en los que Rb es carboxi, carboxamida, nitrilo o tetrazolilo, teniendo dichos derivados actividad antagonista de CRTH2 y se pueden usar para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades asociadas a la actividad deCRTH2.

La patente internacional WO 29/42138 reivindica compuestos de pirimidina sustituidos con alquiltio de fórmula

(a)

(b),

teniendo dichos compuestos actividad antagonista de CRTH2.

La patente internacional WO 29/42139 reivindica compuestos de 2-S-bencilpirimidina de fórmula (c).

teniendo dichos compuestos actividad antagonista de CRTH2.

(c)

La patente europea EP 48 659 reivindica compuestos de fórmula general (d),

Z1Z2

(d)

en los que Z entre otros pueden ser carboxil-Ci-Cio-alquil-C= e Y puede ser bencilo sustituido, siendo útiles dichos compuestos para el tratamiento de hiperuricemia.

La patente Internacional WO 25/4128 reivindica compuestos de fórmula general (e)

N >ís

X;

'Y

(e)

siendo útiles dichos compuestos para el tratamiento de afecciones tales corro el dolor o una enfermedad inflamatoria, inmunológica, ósea, neurodegenerativa o renal.

La patente internacional WO 1/38325 reivindica compuestos de fórmula general (f),

X'-R?

R lX(ch2) y (CH2) N EMW- (C=) -R

(f)

en los que A es un anillo aromático y B es un heteroanillo de 5 miembros que contiene nitrógeno que puede estar sustituido además, teniendo dichos compuestos actividad hipoglucémica e hipolipidémica

Es un objeto de la presente invención proporcionar más compuestos con actividad antagonista de CRTH2.

Preferiblemente, los compuestos de la presente invención presentan estabilidad química mejorada, propiedades farmacocinéticas mejoradas (FC) y/o actividad mejorada en un ensayo de células completas

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en los que:

Ra y Rb se seleccionan independientemente de: hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi C1-C6 y cicloalquilo C3-C8 o Ra y Rb junto al átomo de carbono al que están unidos pueden formar un grupo carbonilo o Ra y Rb junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de 3 a 8 miembros, en los que dicho anillo puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S como miembro del anillo y en los que los miembros del anillo de dicho anillo pueden estar opcionalmente independientemente sustituidos por hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi Ci-Ce, haloalcoxi C-i-Ce y cicloalquilo C3-C8;

Rc y Rd se seleccionan Independientemente de: hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo Ci-Ce, haloalquilo C1-C6, alcoxi C-i-Ce, haloalcoxi Ci-C6 y cicloalquilo C3-C8 o Ra y Rb junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un grupo carbonilo o Ra y Rb junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de 3 a 8 miembros, en los que dicho anillo puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S como miembro del anillo y en los que los miembros del anillo de dicho anillo pueden estar opcionalmente independientemente sustituidos por hidroxi, halógeno, alquilo CrCe, haloalquilo CrCe, alcoxi Ci-Ce, haloalcoxi CrCe y cicloalquilo C3-C8;

Y1, Y2,... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en los que:

Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo Ci-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxl C-i-Ce, haloalcoxl Ci-C6 y cicloalquilo C3-C8 o Ra y Rb junto al átomo de carbono al que están unidos pueden formar un grupo carbonilo o Ra y Rb junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de 3 a 8 miembros, en los que dicho anillo puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S como miembro del anillo y en los que los miembros del anillo de dicho anillo pueden estar opcionalmente independientemente sustituidos por hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi Ci-Ce, haloalcoxl Ci-C6 y cicloalquilo C3-C8;

Rc y Rd se seleccionan independientemente de: hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6, haloalcoxl CrCe y cicloalquilo C3-C8 o Ra y Rb junto con el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un grupo carbonilo o Ra y Rb junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de 3 a 8 miembros, en los que dicho anillo puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S como miembro del anillo y en los que los miembros del anillo de dicho anillo pueden estar opcionalmente independientemente sustituidos por hidroxi, halógeno, alquilo CrCe, haloalquilo Ci-C6, alcoxl Ci-C6, haloalcoxl Ci-C6 y cicloalquilo C3-C8;

Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 se seleccionan independientemente de N y CRy, en los que cada Ry se selecciona

Independientemente de H, hidroxi, halógeno, ciano, nitro,

SF5, C()NRfRg, alquilo Ci-C6, hidroxi-alquilo Ci-C6, [alcoxl Ci-Ce]alqu¡lo Ci-Ce, cicloalquilo C3-C8, haloalquilo Ci-Ce, alcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6-alcox¡ Ci-C6, haloalcoxl CrCe, clcloalcoxl C3-C8, alqullamlno Ci-Ce, dl-alqullamlno Ci-C6, alquilsulfonilo Ci-C6, fenilo, fenoxl, heteroclclllo de 5 ó 6 miembros y heteroclcllloxl de 5 ó 6 miembros, en los que Rf y Rg se seleccionan Independientemente entre sí de H, alquilo Ci-Ce, haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenllo C3-C8 y heteroclclllo de 5 ó 6 miembros o Rf y Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una amina cíclica, que puede comprender un heteroátomo más seleccionado de O, N y S como un miembro del anillo;

Z se selecciona de O, S y NRZ, en los que Rz es H, alquilo C1-C6 o bencilo;

R1 y R2 se seleccionan independientemente entre sí de H, halógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, alquiltio Ci-C6, -NRfR9, cicloalquilo C3-C8, [cicloalquil C3-C8]alquilo Ci-C6, [cicloalquil C3-C8]-alquenilo C2-C6, cicloalquenilo C3-C8, [cicloalquenil C3-C8]alquilo Ci-C6, [cicloalquenil C3-C8]alquenilo C2-C6, fenilo, fenil-alquilo Ci-C6, fenil-alquenilo C2-C6, naftilo, naftil-alquilo Ci-C6, naftil-alquenilo C^-Ce, heterociclilo, heterociclil-alquilo Ci-C6 y heterociclil-alquenilo C2-C6, en los que

los restos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 en los radicales mencionados R1 y R2 son no sustituidos o portan al menos un sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alcoxi Ci-C6, haloalcoxl Ci-Ce, alqullamlno Ci-C6, dialquilamino Ci-C6 y alquilsulfonilo Ci-C6 y/o

en los que dos radicales unidos al mismo átomo de carbono de dichos restos alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 en los radicales mencionados R1 y R2 junto con dicho átomo de carbono pueden formar un grupo carbonilo, y en los que

los restos cicloalqullo C3-C8, cicloalquenllo, fenllo, naftllo y heteroclclllo en los radicales mencionados R1 y R2 son no sustituidos o portan al menos un sustituyente seleccionado de hidroxi, halógeno, daño, nitro, alquilo Ci-C6, clcloalquilo C3-C8, haloalqullo C1-C6, alcoxl C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alqullamlno Ci-C6, dl-alquilamino C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, fenllo y hetarllo de 5 ó 6 miembros y/o

en los que dos radicales unidos al mismo átomo de carbono de dichos restos cicloalqullo C3-C8, cicloalquenllo C3-C8 y heterociclilo de los radicales R1 y R2 junto con dicho átomo de carbono pueden formar un grupo carbonilo, y en los que

Rf y R9 se seleccionan independientemente entre si de H, alquilo C1-C6, haloalqullo C1-C6, cicloalqullo C3-C8, cicloalquenllo C3-C8 y heteroclclllo o

Rf y R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una amina cíclica, que puede comprender un heteroátomo más seleccionado de O, N y S como miembro del anillo;

n es un número entero seleccionado de , 1, 2 ó 3; y

R3 si están presentes se seleccionan independientemente entre sí de halógeno, alcoxl C1-C6 y haloalcoxi Ci-C6.

2. Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según la reivindicación 1, en los que Ra y Rb son ambos hidrógeno.

3. Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que Rc y Rd son ambos hidrógeno.

4. Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que Y1 es CRy1 o N, en los que Ry1 presenta uno de los significados como se definió para Ry en la reivindicación 1.

5. Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según la reivindicación 4, en los que Y1 es CRy1.

6. Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según la reivindicación 5, en los que Ry1 se selecciona de H,

alquilo Ci-C6, [alcoxi C-i-Cejalquilo Ci-C6 y haloalquilo C1-C6.

7. Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que Y2 es CRy2, Y3 es CRy3, Y4 es CRy4 e Y5 es CRy5, en los que Ry2, Ry3, Ry4 y Ry5 independientemente entre sí tienen uno de los significados que se definen para Ry en la reivindicación 1.

8. Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según la reivindicación 7, en los que Ry2, Ry3, Ry4 y Ry5 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alcoxi C1-C6, [alcoxi Ci-Ce]alcox¡ C1-C6 y haloalcoxi C1-C6.

9. Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que Z es O.

1. Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en los que Z es S.

11. Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en los que Z es

y NRZ.

12. Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que R1 y R2 independientemente entre sí se seleccionan de H, alquilo C1-C6, clcloalquilo C3-C8, fenilo y naftilo.

13. Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según la reivindicación 12, en los que R1 y R2 independientemente entre sí se seleccionan de H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 y fenilo.

14. Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según la reivindicación 13, en los que R1 y R2se seleccionan de alquilo C1-C4.

15. Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que n es ó 1.

16. Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que R3, si están presentes, se seleccionan independientemente de halógeno.

17. Compuestos de pirazol de fórmula (la) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que los compuestos de pirazol se seleccionan de compuestos de fórmula (la1),

en los que Z, R1, R"2, R3, Ryl, Ry, R73, Ry4 y R73 presentan uno de los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones precedentes y n es ó 1.

18. Compuestos de pirazol de fórmula (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en los que los compuestos de pirazol se seleccionan de compuestos de fórmula general (Ib1),

Dv5

en los que Z, R , R , R , Ry , Ry , Ry , Ry y Ry presentan uno de los significados dados en cualquiera de las reivindicaciones precedentes y n es ó 1.

19. Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para uso como medicamentos.

2. Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para uso para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de CRTH2.

21. Compuestos de pirazol de fórmula (la) o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para uso para la prevención y/o el tratamiento de trastornos inflamatorios, infecciosos e inmunorreguladores, enfermedades o dolencias respiratorias o gastrointestinales, enfermedades inflamatorias de las articulaciones y enfermedades alérgicas de la nasofaringe, ojos y piel.

22. Formulaciones farmacéuticas, que contienen uno o más de los compuestos de pirazol de fórmula (la) y/o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18.

23. Formulaciones farmacéuticas, que contienen uno o más compuestos de pirazol de fórmula (la) y/o (Ib) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en combinación con una o más sustancias activas seleccionadas de entre betamiméticos, anticolinérgicos, corticoesteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, antagonistas de CCR3, antagonistas de CCR5, antagonistas de CCR9, inhibidores de 5-LO, antagonistas de receptores de histamina, inhibidores de SYKy sulfonamidas.