Compuestos de bis-arilamida y métodos de uso.

Compuesto de formula I: **Fórmula** N /R2 A, 0 A2 83 o estereoisomero,

solvato o sal farmaceuticannente aceptable del mismo, en la que

A1 es CR4;

A2 es CR5;

A3 es CR6;

A4 es CR7;

siempre que cuando L sea -NHC(0)-, entonces R6 sea H;

L es -C(0)NR7-, -NR7C(0)-, -NR7C(0)NR7-, -NR7C(0)0-, -S(0)2NR7-, -NR7S(0)2NR7- o 10 NR7S(0)2-;

R1 es pirimidilo o pirazinilo, cada anillo de los cuales esta opcionalmente sustituido - 8-R9, independientemente con uno o mas sustituyentes de R8, NREIR8, NR OR8, OR9, SR8, SR9, C(0)R8, C(0)R9, OC(0)R8, C(0)0R8, C(0)NR8R8, C(0)NR8R9, NR8C(0)R8, NR8C(0)R9, NR8C(0)NR8R8, NR8C(0)NR8R9, NR8C(0)0R8, NR8C(0)0R9, S(0)2R8, S(0)2R9, S(0)2NFeR8, S(0)2NR8R9, NR8S(0)2NR8R8, NR8S(0)2NR8R9, NR8S(0)2R8 o NR8S(0)2R9;

R2 es H o alquilo C1-10;

Compuestos de bis-arilamida y metodos de uso

La presente invencion se refiere de manera general a compuestos de bis-arilamida, a composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos y al uso para el tratamiento de trastornos mediados por cinasas.

Las enfermedades autoinrnunitarias inflamatorias, tales como artritis reumatoide, poliartritis esclerodermia, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes tipo I, esclerosis multiple, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Sjogren, polimiositis, dermatomiositis, vasculitis, miastenia grave, psoriasis y lupus, normalmente activan diversos factores inflamatorios, incluyendo celulas T. Las celulas T desempenan un papel central en la regulacion de respuestas inmunitarias y son importantes para establecer la inmunidad frente a patogenos. La

activacion de celulas T tambien es un componente importante de rechazo del trasplante de organos, reacciones alergicas y asma.

Las celulas T se activan mediante antigenos especificos a traves de receptores de celulas T (TCR) que se expresan en la superficie celular. Esta activacien desencadena una serie de cascadas de serializacion intracelular mediadas por enzimas expresadas en el interior de la celula (Kane, LP etal.Current Opinion in lmmunol. 2000, 12, 242) . Estas

cascadas conducen a acontecimientos de regulacion genica que dan como resultado la produccien de citocinas, que incluyen interleucina-2 (IL-2) . IL-2 es una citocina critica en la activacion de celulas T, que conduce a la proliferacien y amplificacion de respuestas inmunitarias especificas.

Se ha mostrado que las enzimas cinasa son importantes en la transducción de senales intracelulares. Una clase de enzimas cinasa implicadas en la transduccion de sefiales es la familia de Src de proteina tirosina cinasas (PTK) , que incluye, por ejemplo: Lck, Fyn (B) , Fyn (T) , Lyn, Src, Yes, Hck, Fgr y Blk (para revision vease: Bolen, JB, y Brugge, JS Annu. Rev. Immunol 1997, 15, 371) . Los estudios de alteracion genica sugieren que la inhibición de algunos miembros de la familia de Src de cinasas conduciria posiblemente a beneficio terapeutico. Los ratones Src (-/-) tienen anomalias en osteoporosis o remodelacion osea (Soriano, P. Cell 1991, 64, 693) , lo que sugiere que la inhibición de la cinasa Src puede ser ON en enfermedades de resorcion ósea, tales como osteoporosis. Los ratones Lck (-/-) tienen

defectos en la maduración y activacion de celulas T (Anderson, SJ et al. Adv. Immunol. 1994, 56, 151) , lo que sugiere que la inhibicion de la cinasa Lek puede ser Otil en enfermedades de inflamacion nnediada por celulas T. Ademas, se han identificado pacientes humanos con mutaciones que afectan a la actividad de la cinasa Lck (Goldman, FD et al. J. Clin. Invest-1998, 102, 421) . Estos pacientes padecen un trastorno de inmunodeficiencia combinada grave (SCID) .

Las cinasas de la familia de Src tambien son importantes para la senalizacion posterior de otros receptores de celulas inmunitarias. Fyn, al igual que Lek, esta implicada en sefializacion de TCR en celulas T (Appleby, MW et al. Cell 1992, 70, 751) . Hck y Fgr estan implicadas en la serializacion del receptor de Fey que conduce a la activacien de neutrofilos (Vicentini, L. etal. J. Immunol. 2002, 168, 6446) . Lyn y Src tambien participan en la senalizacion del

receptor de Fey que conduce a la liberacion de histamina y otros mediadores alergicos (Turner, H. y Kinet, J-P Nature 1999, 402, B24) . Estos hallazgos sugieren que los inhibidores de cinasas de la familia de Src pueden ser Utiles en el tratamiento de asma y enfermedades alergicas.

Tambien se ha encontrado que las cinasas Src estan activadas en tumores que incluyen sarcoma, melanoma, canceres de mama y de colon lo que sugiere que los inhibidores de cinasa Src pueden ser agentes anticancerigenos Utiles (Abram, CL y Courtneidge, SA Exp. Cell Res. 2000, 254, 1) . Tambien se ha notificado que los inhibidores de

cinasa Src son eficaces en un modelo animal de isquemia cerebral (R. Paul etal. Nature Medicine 2001, 7, 222) , lo que sugiere que los inhibidores de cinasa Src pueden ser eficaces limitando el dafio cerebral tras accidente cerebrovascular.

Otra proteina cinasa que se cree que provoca enfermedad autoinmunitaria es c-Kit. C-kit es una tirosina cinasa receptora expresada en la superficie de mastocitos, para la que el factor de celulas madre (SCF) es un ligando. Se cree que la senalizacion de c-kit aberrante es un mediator de determinadas enfermedades autoinmunitarias. La union de SCF al receptor de c-kit media en diversas funciones de mastocitos. Como mediador importante de la funcion de mastocitos, se cree que c-kit tambien desempefia un papel en patologias asociadas con mastocitos (MC) .

C-kit funciona a traves de generación de mastocitos, que desempefia un papel importante en el desencadenamiento de enfermedades autoinmunitarias. Los mastocitos son elementos tisulares derivados de un subconjunto particular

decelulas madre hematopoyeticas que expresan antigenos de CD34, c-kit y CD13 (Kirshenbaum et al, . Blood 94:2333-2342, 1999 y lshizaka etal, Curr. Opinion lmmunol. 5:937-943, 1993) . Los mastocitos se caracterizan por su heterogenia, no solo con respecto a la ubicación tisular y estructura si no que tambien a niveles funcional e

histoquimico (Aldenberg y Enerback, Histochem. J. 26:587-596, 1994; Bradding et al. , J. lmmunol. 155:297-307, 1995; Irani etal. , J. Immunol. 147:247-253, 1991) .

Se cree que los mastocitos participan en la destrucción de tejidos liberando diversas proteasas y mediadores clasificados en tres grupos: mediadores asociados a granulos preformados (histamina, proteoglicanos y proteasas neutras) , mediadores derivados de lipidos (prostaglandinas, tromboxanos y leueotrienos) y diversas citocinas, incluyendo IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNFa, GM-CSF, MIP-1 a, MIP-1b, MIP-2 e IFNy. La liberacien de

estos mediadores induce y active diversos componentes de respuesta inmunitaria implicados en enfermedades autoinmunitarias, y tambien promueve el procedimiento de destrucciOn tisular.

Se postula que la activacion de la respuesta autoinmunitaria este provocada por, o estimulada a partir de, la desgranulaciOn de mastocitos. Progenitores de MC inmaduros circulan en el torrente sanguineï y se diferencian en los tejidos. Estos procesos de diferenciaciOn y proffered& estan influidos por diversas citocinas. El factor de celulas madre (SCF) e IFNy son dos citocinas que son importantes influyendo en tales procesos. El receptor de SCF este codificado por el proto-oncogen c-kit, que pertenece a la subfamilia de tirosina cinasa receptora tipo III (Boissan y Arock, J. Leukoc. Biol. 67:135-148, 2000) , junto con PDGF y cFMS. La ligacion del receptor de c-kit mediante SCF induce su dimerización seguido por su transfosforilacion, que conduce al reclutamiento y activaciOn de diversos

sustratos intracitoplasmaticos. IFNy es otra citocina secretada por mastocitos. Se ha notificado que IFNy es responsable del complejo mayor de histocompatibilidad asociado con enfermedades autoinmunitarias (Hooks etal. , New England J. de Med., 301:5-8, 1979) . Estos sustratos activados inducen mOltiples rutas de serialized intracelular responsables de la proffered& y activacion celular (Boissan y Arock, 2000) .

TNF es otra citocina producida por mastocitos. Mas recientemente, se ha notificado que el TNF producido por mastocitos este implicado en la patogenia de vasculitis mediada por auto-anticuerpos (Watanabe et al. , Blood 11: 3855-3866, 1994) . Tambien se mostro que los mastocitos controlan el reclutamiento de neutrofilos durante reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado mediadas por celulas T a traves de TNF y proteina inflamatoria de macrófagos 2 (MIP-2) . Por consiguiente, la regulaciOn de c-kit puede ser util en diversos tipos de inflamación que

incluyen sin limitaciOn, artritis reumatoide, asma grave, rinitis crónica asociada a alergia, y similares.

Tambien se han implicado los mastocitos en el rechazo de aloinjerto de higado (Yammaguchi etal. , Hematology 29:133-139, 1999) y en fibrosis hepatica, en la que celulas estrelladas hepaticas producen el SCF que recluta los mastocitos (Gaca etal. , J.Hematology 30:850-858, 1999) . Estas observaciones sugieren que los inhibidores de la cinasa c-kit pueden ayudar a prevenir el rechazo y la fibrosis de organos. Algunas posibles indicaciones terapeuticas mediadas por c-kit relacionadas incluyen fibrosis pulmonar idiopatica (IPF) y esclerodermia. Los mastocitos tambien

se han implicado en la patologia de esclerosis mOltiple (Secor et al. , J. Experimental Medicine 191: 813-822, 1999) y lesiOn por isquemia-reperfusi& (Andoh et al, Clinical... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de formula I:

/R2

N

A,

A2

o estereoisomero, solvato o sal farmaceuticannente aceptable del mismo, en la que

A1es CR4;

A2 es CR5;

A3 es CR6;

A4 es CR7; siempre que cuando L sea -NHC (0) -, entonces R6 sea H;

L es -C (0) NR7-, -NR7C (0) -, -NR7C (0) NR7-, -NR7C (0) 0-, -S (0) 2NR7-, -NR7S (0) 2NR7-o 10 NR7S (0) 2-;

R1 es pirimidilo o pirazinilo, cada anillo de los cuales esta opcionalmente sustituido NREIR8, -8-9,

independientemente con uno o mas sustituyentes de R8, NR ROR8, OR9, SR8, SR9, C (0) R8, C (0) R9, OC (0) R8, C (0) 0R8, C (0) NR8R8, C (0) NR8R9, NR8C (0) R8, NR8C (0) R9, NR8C (0) NR8R8, NR8C (0) NR8R9, NR8C (0) 0R8, NR8C (0) 0R9, S (0) 2R8, S (0) 2R9, S (0) 2NFeR8,

S (0) 2NR8R9, NR8S (0) 2NR8R8, NR8S (0) 2NR8R9, NR8S (0) 2R8 o NR8S (0) 2R9;

R2 es H o alquilo C1-10;

R3

es alquilo C1_10, alquenilo C2_10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3_10, sistema de anillos heterociclico no aromaticï monociclico de 5-6 miembros o biciclico de 9-10 miembros, o un sistema de anillos aromaticï monociclico de 5-6 miembros o biciclico de 9-10 miembros, incluyendo opcionalmente

dichosistema de anillos aromaticï formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos Si es monociclico o 1-6 heteroatomos si es biciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, en el que dichos alquilo C1_10, alquenilo C2-10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3_10, sistema de anillos heterociclico no aromaticï y sistema de anillos aromaticï esta opcionalmente sustituido

R12, R13, NR11R11, NR11R12, 0R11, sR11,

independientemente con uno o mas sustituyentes de R c (0) . -1, k

OR12, SR12, C (0) R11, C (S) R11, CN (CN) R C (S) R12, CN (CN) R12, C (0) C (0) R11, OC (0) R11, COOR'1, C (0) SR11, C (0) C (0) R12, OC (0) R12, C00R12, C (0) SR12, C (0) NR1 R11, C (S) NR11R11, C (0) NR11R12, C (S) NR11R12, OC (0) NR11R12, NR11C (0) R11, NR11C (0) R12, NR11C (S) R11, NR11C (S) R1`, NR11C (0) NR11R11, NR11C (0) NR11R12, NR11C (S) NR1 IR11,

R12,

NR11C (S) NRI1 NR11C (0) 0R11, NR11C (0) 0R12, NR11C (0) C (0) R1 NR11C (0) C (0) R12, 11, 02, S (0) 2NR11R11,

NR11C (0) C (0) NRS (012R11, S (0) 2R12, S (0) 2NFV1R1, NR11S (0) 2NR1IR12, NR11s (0) 2R11 NR11s (D) 2R1 ;

cada uno de R4, R5, R6 y R7, independientemente, es H, halo, haloalquilo, NO2, CN, NR8R8, NR8R9, OR8, OR9, SR8, SR9, C (0) R8, C (0) R9, OC (0) R8, C (0) 0R8, C (0) NR8R8, C (0) NR8R9, NWC (0) R8, NR8C (0) R9, NR8C (0) NRïR8, NRïC (0) NRïFe, NR8C (0) 0R8, NR8C (0) 0R9, S (0) 2R8, S (0) 2R9, 35 S (0) 2NR8Fe, S (0) 2NR8R9, NR8S (0) 2NR8R8, NR8S (0) 2NWR9, NR8S (0) 2R8, NR8S (0) 2R9, alquilo C1

10, alquenilo C2_10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3_10 o cicloalquenilo C4-10, comprendiendo cada uno del alquilo C1_10, alquenilo C2-10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3_10 y cicloalquenilo C4_10 opcionalmente 1-4 heteroatomos seleccionados de N, OySy opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes de R9 o R10;

alternativamente, R5 y R6 tomados juntos forman un anillo saturado o parcial o completamente insaturado monociclico de 5-6 miembros de atomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroatomos seleccionados de 0, N o S, y el anillo esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R8, 8 R9 o R10;

Rs

es H, halo, haloalquilo, CN, NO2, acetilo, alquilo Ciio, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o cicloalquilo Co, comprendiendo cada uno del alquilo C110, alquenilo C2_10, alquinilo C2-10 y cicloalquilo Co opcionalmente 1-4 heteroatomos seleccionados de N, 0 yS y opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C (0) R8, OC (0) R8, COOR8, OC (0) R9, COOR9, C (0) NR8R9, C (0) NR9W, NR9C (0) R8, NR9C (0) R9, NR9C (0) NR8W, NR9C (0) NR9R9, NR9 (COOR8) , NR9 (COOR) , OC (0) NR8R9, OC (0) NRIR9, S (0) 2R8, S (0) 2NR8R9, S (0) 2R9, S (0) 2NR9R9, NR9S (0) 2NR8R , NR9S (0) 2NR9R9, NR9S (0) 2R8, NR9S (0) 2R9 o R9;

R9 es un sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monociclico de 3-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o triciclico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es monociclico, 1-6 heteroatomos si es biciclico o 1-9 heteroatomos si es triciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, y en el que cada anillo de dicho sistema de anillos esta opcionalmente

oRio, 0R10

sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R10, oxo, NR1SR10, C (0) R1ï C (0) NR10R10, NR10c (0) R10, NR10c (0) NR10-10, ioRid

COOR10, OC (0) NR10R10, S (0) 2R10, S (0) 2NR

o NR10S (0) 2R10;

R1ï es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1.10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10,

cicloalquilo C310, cicloalquenilo C410, alquilamino dialquilamino C1-10-, alcoxilo

tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillos saturado o parcial o completamente insaturado monociclico

de 5-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o triciclico de 7-14 miembros, incluyendo

opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es

monociclico, 1-6 heteroatomos si es biciclico o 1-9 heteroatomos si es triciclico, seleccionandose

dichos heteroatomos de 0, N o S, en los que cada uno del alquilo C1_10, alquenilo C210, alquinilo

C2_10, cicloalquilo Co, cicloalquenilo C4-10, alquilamino dialquilamino C1_10-, alcoxilo

tioalcoxilo C1-10 y anillo de dicho sistema de anillos esta opcionalmente sustituido

independientmente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo,

metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo,

metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina,

diisopropilamina, bencilo o fenilo;

R11 es H, halo, haloalquilo, CN, NO2, acetilo, alquilo C110, alquenilo C210, alquinilo C2-10 o cicloalquilo C310, comprendiendo cada uno del alquilo C1_10, alquenilo C2-10, alquinilo C2_10 y cicloalquilo C3_10 opcionalmente 1-4 heteroatomos seleccionados de N, 0 y S y opcionalmente

12R13, NRisRis, 0R12, sR12, sRis c (0) R12,

sustituidos con uno o mas sustituyentes de NR

C (0) NR12R13 3

090) R12, C00R12, C (0) R13, OC (0) R13, COOR13, C (0) NR13R15, NR1 C (0) R12, NR13C (0) NR12R13,

NR 3C (0) R13, NR13C (0) NR13R13, NR1JC (0) 0R12, NR13C (0) 0R13, OC (0) NR12R13

OC (0) NR13R13, S (0) 2R12, S (0) 2NR12R13, S (0) 2R13, S (0) 2NR13R13, NRI3S (0) 2NR1.13, 135 (0) 2NR13R13, NR13s (0) 2

NR NR13S (0) 2R13 o R13;

R12 es un sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monociclico de 3-8 miembros, biciclico de 6-12 miembros o triciclico de 7-14 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es monociclico, 1-6 heteroatomos si es biciclico o 1-9 heteroatomos si es triciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, y en el que cada anillo de dicho sistema de anillos esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R13, oxo, NR13R13, OR13, SR13, C (0) R13,

C (0) NR13R13, , 13

C00R13, NRi3c (0) . 1-‹ NR13C (0) NR13R13, OC (0) NR13R13, S (0) 2RI3, S (0) 2NR13R1'

o NR13S (0) 2R13;

alternativamente, R11 y R12 tomados juntos forman un anillo parcial o totalmente saturado o

insaturado de 5-6 miembros de atomos de carbono que incluye opcionalmente 1-3 heteroatomos

seleccionados de 0, N o S, y el anillo esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-5

sustituyentes de R13; y

R13 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo,

propoxilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, oxo, acetilo, bencilo, ciclopropilo, ciclobutilo o un sistema de anillos parcial o completamente saturado o insaturado monociclico de 3-8 miembros o biciclico de 6-12 miembros, incluyendo opcionalmente dicho sistema de anillos formado por atomos de carbono 1-3 heteroatomos si es monociclico o 1-6 heteroatomos si es biciclico, seleccionandose dichos heteroatomos de 0, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino, bencilo o fenilo.

2. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que

A1 es CR4, en el que R4 es halo, haloalquilo, NO2, CN, NR8R8, OR8, SR8, C (0) R8 o alquilo

A2 es CH;

A3 es CH; y

A4 es CH.

3. Compuesto segOn la reivindicacion 1 en el que

N

N ss,

R1 es , en la que Z es H, CN, NH2, acetilo, alquilo C1_10, alquenilo C2_10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3-10, alquilamino dialquilamino cicloalquilamino C3.10-, aril-amino-, heteroarilamino-o heterociclilamino-, en los que cada uno del alquilo Ciio, alquenilo C2-10, alquinilo Co, cicloalquilo C3-10, alquilamino C1_10, dialquilamino C1_10-, cicloalquilamino C3-10, aril-amino, 10 heteroarilamino-y heterociclilamino-esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo, R9, NR8R8, NR8R9, OR8, OR9, SR8, SR, C (0) R8, C (0) W, OC (0) R8, C (0) 0R8, C (0) NR8R8, C (0) NR8R9,

NR8C (0) R8, NR8C (0) R9, NR8C (0) NR8R8, NR8CSO) NR8R9, NR8C (0) 0R8, NR8C (0) 0R9, S (0) 2R8, S (0) 2R9, S (0) 2NR8R8, S (0) 2NR8W, NR8S (0) 2NRI5Ru, NR8S (0) 2NRI5W, NR8S (0) 2R8 o NRïS (0) 2R9.

4. Compuesto segOn la reivindicacion 1, en el que R3 es alquilo C1_10, cicloalquilo C3_10, fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo,

benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo o benzotiazolilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente segun la reivindicacion 1.

5. Compuesto segun la reivindicacion 1 en el que

A1 es CR4, en el que R4 es halo, haloalquilo, CN, NR8R8, OR8, SR8, C (0) R8 o alquilo

A2 es CH;

A3es CH;

A4 es CH;

L es -C (0) NR7-, -NR7C (0) -, -NR7C (0) NR7-, -NR7C (0) 0-, -S (0) 2NR7-, -NR7S (0) 2NR7-o -NR7S (0) 2-

ZN

N

R1 es , en la que Z es H, CN, NH2, acetilo, alquilo C110, alquenilo C2-10, alquinilo

C2-10, cicloalquilo C3_10, alquilamino dialquilamino cicloalquilamino C3_10-, aril-amino-, heteroarilamino-o heterociclilamino-, en los que cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2_10, cicloalquilo C3_10, alquilamino dialquilamino C1-10-, cicloalquilamino C3-10-, aril-amino, heteroarilamino-y heterociclilamino-esta opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo,

propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo, R9 (anillo) , NR8R8, NR8R9, OR8, OR9, SR8, SR9, C (0) R8, C (0) R9, OC (0) R8, C (0) 0R8, Co (0) NR8W, C (0) NR8R9, NR8C (0) R8, NR8C (0) R9, NR8C (0) NR8R8, NR8C (0) NR8R9, NRI5C (0) 0R8, NR8C (0) 0R9, S (0) 2R8, S (0) 2R9, S (0) 2NR8R8, S (0) 2NR8R9, NR8S (0) 2NR8R8, NR8S (0) 2NR8R9,

NR8S (0) 2R8 o NR8S (0) 2R9;

R2 es H o alquilo C1-6; y

R3 es alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo,

3. yodo-N- (4-metil-3- ( ( (2- ( (4- (4-metil-1-piperazinil) fenil) amino) -5-pirimidinil) amino) carbonil) fenil) benzamida;

3. bromo-N- (4-metil-3- ( ( (2- ( (4- (4-metil-1-piperazinil) fenil) amino) -5-pirimidinil) amino) carbonil) fenil) benzamida;

3. cloro-N- (4-metil-3- ( ( (2- ( (4- (4-metil-1-piperazinil) fenil) amino) -5-pirimidinil) amino) carbonil) fenil) benzamida;

4. cloro-N- (4-metil-3- ( ( (2- ( (4- (4-metil-1-piperazinil) fenil) amino) -5-pirimidinil) amino) carbonil) fenil) -3

(trifluorometil) benzamida; 4-nnetil-N3- (2- (4- (4-metilpiperazin-1-il) fenilamino) pirimidin-54) -N1- (naftalen-1-ipisoftalamida; 5- (isoquinolin-1-ilamino) -2-metil-N- (2- (4- (4-metilpiperazin-1-il) fenilamino) pirimidin-5-il) benzamida; 2-metil-5- ( ( (24 (1-metil-4-piperidinil) oxi) -5- (trifluorometil) fenil) carbonipamino) -N- (2- (fenilamino) -5

pirinnidinil) benzamida;

4. metil-N-3-5-pirimidinil-N-1-- (3- (trifluorometil) feni1) -1, 3-bencenodicarboxamida; 4-metil-N-3--2-pirimidinil-N-1-- (3- (trifluorometil) feniI) -1, 3-bencenodicarboxamida; 4-metil-N-3--2-pirazinil-N-1-- (3- (trifluorometil) feniI) -1, 3-bencenodicarboxamida; N-3-- (2-amino-5-pirimidini1) -4-metil-N-1-- (3- (trifluorometil) feni1) -1, 3-bencenodicarboxamida; N-3-- (2- (acetilamino) -5-pirimidini1) -4-metil-N-1-- (3- (trifluorometil) feni1) -1, 3-bencenodicarboxamida;

N-1-- (2-ciclopentiletil) -4-metil-N-3--5-pirimidini1-1 , 3-bencenodicarboxamida; 4-metil-N-3-5-pirimidinil-N-1 -- (4- (trifluorometil) feni1) -1, 3-bencenodicarboxamida; 4-metil-N-1-- (4- (metiloxi) -3- (trifluorometil) feni1) -N-3--5-pirimidini1-1, 3-bencenodicarboxamida; N-3-- (2-amino-5-pirimidini1) -N-1-- (2-ciclopentiletil) -4-nnetil-1, 3-bencenodicarboxamida; N-3-- (2- (acetilamino) -5-pirimidiniI) -N-1-- (2-ciclopentiletil) -4-metil-1, 3-bencenodicarboxamida;

4. cloro-N-3--5-pirimidinil-N-1-- (3- (trifluorometil) feniI) -1, 3-bencenodicarboxamida.

7. ComposiciOn farmaceutica que comprende un portador farmaceuticamente aceptable y un compuesto segOn cualquiera de as reivindicaciones 1-6.

25 30 8. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteoporosis, mieloma multiple, uveitis, leucemia mielOgena aguda o oh:mica, destrucción de celulas f3 pancreaticas, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, sindrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS) , psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alergica, colitis ulcerosa, anafilaxia, dermatitis por contacto, asma, degeneraciOn muscular, caquexia, sindrome de Reiter, diabetes tipo 1, diabetes tipo II, enfermedades de resorcion Osea, reaccion de injerto contra huesped, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, lesiOn de isquemia-reperfusion, aterosclerosis, traumatismo craneal, esclerosis multiple, malaria cerebral, septicemia, choque septicemico, sindrome de choque toxicï, fiebre, mialgias debidas a VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, los virus del herpes, infeccion por herpes zoster o una combinación de los mismos en un sujeto.

35 9. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en el tratamiento de enfermedad fibrotica, mastocitosis, la presencia de uno o mas tumores de mastocitos, asma grave, artritis reumatoide, esclerodermia, esclerosis multiple y rinitis crónica asociada a alergia.

1 0. Compuesto segOn cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopatica.

40 45 1 1 . Uso del compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteoporosis, mieloma multiple, uveltis, leucemia mielogena aguda o crOnica, destruccion de celulas 13 pancreaticas, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, sindrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS) , psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alergica, colitis ulcerosa, anafilaxia, dermatitis por contacto, asma, degeneracian muscular, caquexia, sindrome de Reiter, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorción osea, reaccion de injerto contra huesped, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, lesiOn de isquemia-reperfusion, aterosclerosis, traumatismo craneal,

esclerosis mOltiple, malaria cerebral, septicemia, choque septicernico, sindrome de choque tOxico, fiebre, mialgias debidas a VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, los virus del herpes, infección por herpes zoster o una combinación de los mismos en un sujeto.

12. Usodel compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para la preparacion de un medicamento

para el tratamiento de enfermedad fibrotica, mastocitosis, la presencia de uno o mas tumores de mastocitos, asma grave, artritis reumatoide, esclerodermia, esclerosis multiple y rinitis cronica asociada a alergia.

13. Usodel compuesto segOn cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopatica.

14. Metodo de preparación de un compuesto segOn la reivindicacion 1, comprendiendo el metodo la etapa de hacer reaccionar un compuesto 51

R1

R2

N

A2

A3

A2, A3, 4

en el que Al, kk., R 1 y R2 son tat como se definieron en la reivindicaciOn 1 y L1 es NH2, C001-12 C (0) CI, SO2CI, OC (0) 0H u OC (0) CI, con un compuesto que tiene una formula general L2-R3, en la que L' 15 esNH2, COON, C (0) CI, SO2CI, OC (0) 0H u OC (0) CI, para preparar un compuesto segOn la reivindicacion

1.