Compuestos de biciclilaril-aril-amina y su uso.

Un compuesto seleccionado entre compuestos de la siguiente fórmula,

y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en la que:

cada uno de, -RC1, -RC2, -RC3, y, -RC4 es independientemente -H o -QC;

- RA3 es independientemente -H;

- RA6 es independientemente -H;

- RB3 es independientemente -H;

- RB5 es independientemente -QB5;

- RB6 es independientemente -QB6;

- QB5 es independientemente -CN;

- QB6 es independientemente -O-RQB6;

y en donde:

- RQB6 es independientemente:

- R4A1,

- L4A-OH, -L4A-OR4A1,

- L4A-NH2, -L4A-NHR4A1, -L4A-NR4A1 2, o -L4A-NR4A2R4A3;

en donde:

cada -L4A- es independientemente alquileno C2-6 alifático saturado;

-NR4A2R4A3 es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino, y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-3, -CF3, y -F; cada -R4A1 es independientemente:

- R4B1 -R4B4 -R4B6, -R4B7 -R4B8

- L4B-R4B4 -L4B-R4B6 -L4B-R4B7 o -L4B-R4BA;

cada -R4B1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado;

cada -R4B4 es independientemente cicloalquilo C3-6saturado;

cada -R4B6 es independientemente un anillo monocíclico no aromático de 4, 5, 6, o 7 miembros o un anillo bicíclico no aromático de 7, 8, o 9 miembros, teniendo dicho anillo exactamente 1 heteroátomo de anillo o exactamente 2 heteroátomos de anillo, en donde cada heteroátomo de dicho anillo es independientemente N, O, o S;

cada -R4B7 es independientemente fenilo;

cada -R4B8 es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo o piridazinilo;

cada -L4B- es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado;

en donde:

cada -R4B4, -R4B6, -R4B7 y -R4B8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -R4C1 y/o uno o más sustituyentes, -R4C2,

cada -R4B1 y -L4B- está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -R4C2 y en donde:

cada -R4C1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo;

cada -R4C2 es independientemente:

- F, -CI, -Br, -I,

- CF3, -OCF3,

- OH, -L4D-OH -O-L4D-OH.

Compuestos de biciclilaril-aril-amina y su uso

Campo técnico La presente invención pertenece generalmente al campo de compuestos terapéuticos, y más específicamente a determinados compuestos de biciclilaril-aril-amina (citados en el presente documento como compuestos de BCAA) , que, entre otras cosas, inhiben la función de cinasa de la cinasa de punto de control 1 (CHK1) . La presente invención también pertenece a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y el uso de dichos compuestos y composiciones, tanto in vitro como in vivo, para inhibir la función de cinasa de CHK1, y en el tratamiento de enfermedades y afecciones que están mediadas por CHK1, que se mejoran mediante la inhibición de la función de cinasa de CHK1, etc., incluyendo trastornos proliferativos, tales como cáncer, etc., opcionalmente en combinación con otro agente, por ejemplo, (a) un inhibidor de ADN topoisomerasa I o II; (b) un agente que dañe al ADN; (c) un antimetabolito o inhibidor de TS; (d) un agente dirigido a microtúbulos; y (e) radiación ionizante.

Antecedentes Se citan en el presente documento un número de patentes y publicaciones para describir en más detalle y divulgar la invención y el estado de la técnica al que la invención pertenece.

A lo largo de esta memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones que la siguen, a menos que el contexto indique lo contrario, se entenderá que la palabra "comprenden" y variaciones tales como “comprende” y “que comprende” implica la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros indicados o etapas, pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros.

Debe destacarse que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas del singular "un", "una" y "el" o "la" incluyen referencia en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "un vehículo farmacéutico" incluye mezclas de dos o más tales vehículoes, y similares.

Los intervalos se expresan normalmente como de "aproximadamente" un valor particular, y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando dicho intervalo se expresa, otra realización incluye desde el un valor particular y/o el otro valor particular. De manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", debe entenderse que el valor particular forma otra realización.

La divulgación incluye información que puede ser útil para entender la presente invención. No se admite que cualquier información proporcionada en el presente documento es técnica anterior relevante para la presente invención reivindicada, o que cualquier publicación citada específica o implícitamente sea técnica anterior.

Cinasa de punto de control 1 (CHK1)

El progreso a lo largo del ciclo de división celular es un proceso estrechamente regulado y se controla en varias posiciones conocidas como puntos de control del ciclo celular (véase, por ejemplo, Weinert y Hartwell, 1989; Bartek y Lukas, 2003) . Estos puntos de control se encuentran en todas las cuatro etapas del ciclo celular; G1 S (replicación de 45 ADN) , G2 y M (Mitosis) y aseguran que los sucesos clave que controlan la fidelidad de replicación de ADN y división celular se completen de manera correcta. Los puntos de control del ciclo celular se activan por varios estímulos, incluyendo daño en ADN y errores en ADN causados por una replicación defectuosa. Cuando esto sucede, se detendrá el ciclo celular, dando tiempo para que se repare el ADN o, si el daño es demasiado grave, para que se activen procesos celulares que conducen a la muerte celular controlada.

Todos los cánceres, por definición, tienen alguna forma aberrante de ciclo de división celular. Con frecuencia, las células cancerosas poseen uno o más puntos de control del ciclo celular defectuosos, o contiene defectos en una vía concreta de reparación de ADN. Estas células son por tanto a menudo más dependientes de los restantes puntos de control del ciclo celular y vías de reparación, en comparación con células no cancerosas (donde todos los puntos de 55 control y vías de reparación de ADN están intactas) . La respuesta de las células cancerosas al daño en el ADN es con frecuencia un determinante de si continúan proliferándose o activan procesos de muerte celular, y mueren. Por ejemplo, las células tumorales que contienen una forma (o formas) mutante del supresor tumoral p53 son defectuosas en el punto de control de daño en ADN de G1. Por lo tanto, se espera que los inhibidores de los puntos de control de etapa G2 o S deterioren adicionalmente la capacidad de la célula tumoral para reparar el ADN dañado.

Muchos tratamientos para el cáncer causan daño en el ADN mediante la modificación física del ADN de la célula o interrumpiendo procesos celulares vitales que puedan afectar a la fidelidad de replicación de ADN y a la división celular, tal como el metabolismo del ADN, síntesis de ADN, transcripción de ADN y formación del huso de microtúbulos. Dichos tratamientos incluyen, por ejemplo, radioterapia, que causa la rotura de hebras de ADN, y varios 65 agentes quimioterapéuticos que incluyen inhibidores de topoisomerasa, antimetabolitos, agentes alquilantes de ADN, y fármacos citotóxicos que contienen platino. Una limitación significativa de estos tratamientos genotóxicos es la

resistencia a fármacos. Uno de los mecanismos más importantes que conducen a esta resistencia se atribuye a la activación de puntos de control del ciclo celular, que dan tiempo al tumor para reparar ADN dañado. Abrogando un punto de control del ciclo celular concreto, o inhibiendo una forma concreta de reparación de ADN, puede ser posible esquivar la resistencia de las células tumorales a los agentes genotóxicos y aumentar la muerte de células tumorales inducida por daño en el ADN, de este modo aumentando el índice terapéutico de estos tratamientos para el cáncer.

CHK1 es una serina/treonina cinasa involucrada en la regulación de las señales de punto de control del ciclo celular que se activa en respuesta a daño en el ADN y errores en el ADN causados por una replicación defectuosa (véase, por ejemplo, Bartek y Lukas, 2003) . CHK1 transduce estas señales mediante la fosforilación de sustancias involucradas en 10 un número de actividades celulares, incluyendo la detención del ciclo celular y reparación del ADN. Dos sustratos clave de CHK1 son las fosfatasas Cdc25A y Cdc25C que desfosforilan a CDK1 causando su activación, que es necesaria para salir de G2 a mitosis (fase M) (véase, por ejemplo, Sanchez et al., 1997) . La fosforilación de Cdc25C y la relacionada Cdc25A por CHK1 bloquea su capacidad para activar a CDK1, evitando de este modo que la célula salga de G2 a la etapa M. El papel de CHK1 en el punto de control del ciclo celular de G2 inducido por daño en el ADN se ha demostrado en un número de estudios donde se ha inactivado la función de CHK1 (véase, por ejemplo, Liu et al., 2000; Zhao et al., 2002; Zachos et al., 2003) .

La dependencia del punto de control de G2 inducido por daño en el ADN de CHK1 proporciona un ejemplo de una estrategia terapéutica para el tratamiento del cáncer, que incluye la inhibición dirigida de CHK1. Tras el daño en el 20 ADN, la proteína supresora tumoral p53 se establece y activa para dar una detención de G1 dependiente de p53, que conduce a apoptosis o a reparación del ADN (Balaint y Vousden, 2001) . Más de la mitad de los cánceres son funcionalmente defectuosos para p53, que los puede hacer resistentes a tratamientos genotóxicos para el cáncer, tales como radiaciones ionizantes (RI) y determinadas formas de quimioterapia (véase, por ejemplo, Greenblatt et al., 1994; Carson y Lois, 1995) . Estas células deficientes en p53 no pueden detenerse en el punto de control de G1 o sufrir 25 apoptosis o reparar el ADN, y por consiguiente pueden ser más dependientes del punto de control de G2 de viabilidad y fidelidad de replicación. Por lo tanto, la abrogación del punto de control de G2 mediante la inhibición de la función de cinasa de CHK1 puede sensibilizar de manera selectiva a las células cancerosas deficientes en p53 a terapias genotóxicas para el cáncer, y esto se ha demostrado (véase, por ejemplo, Wang et al., 1996; Dixon y Norbur y , 2002) .

Además, también se ha demostrado que CHK1 está involucrada en los puntos de control del ciclo celular de etapa S y en la reparación de ADN mediante recombinación homóloga. Por tanto, la inhibición de CHK1 cinasa en aquellos cánceres dependientes de estos procesos después del daño en el ADN, puede proporcionar estrategias terapéuticas adicionales para el... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre compuestos de la siguiente fórmula, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en la que:

cada uno de, -RC1, -RC2, -RC3, y, -RC4 es independientemente -H o -QC;

-RA3 es independientemente -H; -RA6 es independientemente -H; -RB3 es independientemente -H; -RB5 es independientemente -QB5; -RB6 es independientemente -QB6;

-QB5 es independientemente -CN; -QB6 es independientemente -O-RQB6;

y en donde:

-RQB6 es independientemente:

R4A1

- , -L4A-OH, -L4A-OR4A1 , -L4A-NH2, -L4A-NHR4A1, -L4A-NR4A1 2, o -L4A-NR4A2R4A3;

en donde:

cada -L4A-es independientemente alquileno C2-6 alifático saturado; -NR4A2R4A3 es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino, y está opcionalmente sustituido 30 con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-3, -CF3, y -F; cada -R4A1 es independientemente:

- R4B1 -R4B4 -R4B6, -R4B7 -R4B8 -L4B-R4B4 -L4B-R4B6 -L4B-R4B7 o -L4B-R4BA;

cada -R4B1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado; cada -R4B4 es independientemente cicloalquilo C3-6saturado; cada -R4B6 es independientemente un anillo monocíclico no aromático de 4, 5, 6, o 7 miembros o un anillo bicíclico no aromático de 7, 8, o 9 miembros, teniendo dicho anillo exactamente 1 heteroátomo de anillo o exactamente 2 heteroátomos de anillo, en donde cada heteroátomo de dicho anillo es independientemente N, O, o S;

cada -R4B7 es independientemente fenilo; cada -R4B8 es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo o piridazinilo; cada -L4B-es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado;

en donde:

cada -R4B4, -R4B6, -R4B7 y -R4B8 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -R4C1 y/o uno o más sustituyentes, -R4C2 , cada -R4B1 y -L4B-está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -R4C2 y

en donde:

cada -R4C1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -R4C2 es independientemente:

-F, -CI, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -L4D-OH -O-L4D-OH,

OR4D1

- , -L4D-OR4D1, -O-L4D-OR4D1 , -SH, -SR4D1 , -CN, -NO2, -NH2, -NHR4D1, -NR4D1 2, -NR4D2R4D3 , -L4D-NH2, -L4D-NHR4D1 , -L4D-NR4D1 2, -L4D-NR4D2R4D3 , -C (=O) OH, -C (=O) OR4D1 , -C (=O) NH2, -C (=O) NHR4D1, -C (=O) NR4D1 2 o -C (=O) NR4D2R4D3 ,

en donde:

cada -R4D1 es independientemente alquilo C1-4alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -L4D-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado; y cada -NR4D2R4D3 es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino, o morfolino, y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-3, -CF3 y -F;

y en donde:

cada -QC se selecciona independientemente entre:

- R2A1, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -L2A-OH, -O-L2A-OH, -NH-L2A-OH, -OR2A1, -L2A-OR2A1, -O-L2A-OR2A1, -NH-L2A-OR2A1 , -NH2, -NHR2A1, -NR2A1 2, -NR2A2R2A3 , -L2A-NH2, -L2A-NHR2A1, -L2A-NR2A1 2, -L2A-NR2A2R2A3 , -O-L2A-NH2, -O-L2A-NHR2A1, -O-L2A-NR2A1 2, -O-L2A-NR2A2R2A3 , -NH-L2A-NH2, -NH-L2A-NHR2A1 , -NH-L2A-NR2A12, -NH-L2A-NR2A2R2A3 , -C (=O) NH2, -C (=O) NHR2A1, -C (=O) NR2A1 2, -C (=O) NR2A2R2A3 , -C (=O) NH-L2A-OH, -C (=O) NH-L2A-OR2A1 , -C (=O) NH-L2A-NH2, -C (=O) NH-L2A-NHR2A1 , -C (=O) NH-L2A-NR2A1 2, -C (=O) NH-L2A-NR2A2R2A3 , -NHC (=O) R2A1, -NR2A1C (=O) R2A1 , -NHC (=O) -L2A-OH, -NHC (=O) -L2A-OR2A1 , -NHC (=O) -L2A-NH2, -NHC (=O) -L2A-NHR2A1 , -NHC (=O) -L2A-NR2A1 2, y -NHC (=O) -L2A-NR2A2R2A3;

en donde:

cada -L2 A-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado; cada -NR2A2R2A3 es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-3, -CF3 y -F; cada -R2A1 es independientemente, -R2B1, -R2B7 o -L2B-R2B7 ; cada -R2B1 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado; cada -R2B7 es independientemente fenilo; cada -L2 B-es independientemente alquileno C1-3 alifático saturado;

en donde:

cada -R2B7 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -R2C1 y/o uno o más sustituyentes -R2C2 cada -R2B1 y -L2B-está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes -R2C2 y

en donde:

cada -R2C1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -R2C2 es independientemente:

- F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -L2D-OH, -O-L2D-OH,

OR2D1

- , -L2D-OR2D1, -O-L2D-OR2D1 , -SH, -SR2D1 , -CN, -NO2, -NH2, -NHR2D1, -NR2D1 2, -NR2D2R2D3 , -L2D-NH2, -L2D-NHR2D1, -L2D-NR2D1 2, -L2D-NR2D2R2D3 , -C (=O) OH, -C (=O) OR2D1 ,

-C (=O) NH2, -C (=O) NHR2D1, -C (=O) NR2D1 2 o -C (=O) NR2D2R2D3;

en donde:

cada -R2D1 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; cada -L2D-es independientemente alquileno C1-5 alifático saturado; y cada -NR2D2R2D3 es independientemente pirrolidino, piperidino, piperazino o morfolino, y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-3, -CF3 y -F.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -RC1 es independientemente -QC; y cada uno de, -RC2 , -RC3 y -RC4 es independientemente -H.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que -RQB6 es independientemente -L4A-NH2, -L4A-NHR4A1 ,

-L4A-NR4A1 2 o -L4A-NR4A2R4A3 . 15

4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que -RQB6 es independientemente, -R4A1 .

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde cada -R4A1 es

independientemente -R4B6 o -L4B-R4B6 . 20

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde cada -R4B6 es independientemente pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxazepanilo, 8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo o quinuclidinilo y está opcionalmente sustituido.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde cada -R4B6 es independientemente pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo y está opcionalmente sustituido.

8. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que, -RQB6 se selecciona independientemente de los grupos de las siguientes fórmulas, en donde p1 es independientemente 1, 2, 3 o 4; p2 es independientemente 1, 2, 3 o 30 4; p3 es independientemente 0, 1 o 2; y p4 es independientemente 1, 2, 3 o 4: en las que:

cada -RNN1 es independientemente -H, alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; o, el grupo -NRNN1RNN1 es independientemente azetidino, pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-3, -CF3 y -F; cada -RNN2 es independientemente -H o alquilo C1-4 alifático saturado; cada -RNN3 es independientemente -H, alquilo C1-4 alifático saturado, fenilo o bencilo; -RNN4 es independientemente alquilo C1-6 alifático saturado.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en la que:

- RQB6 es independientemente un grupo de fórmula (B6-1 B) ; p1 es independientemente 1; y cada -RNN1 es independientemente -H o alquilo C1-4 alifático saturado.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que:

- RQB6 es independientemente un grupo de fórmula (B6-4) ; p3 es independientemente 0; y -RNN4 es independientemente alquilo C1-4 alifático saturado.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en la que:

- RQB6 es independientemente un grupo de fórmula (B6-6) ; p3 es independientemente 0; y -RNN3 es independientemente -H o alquilo C1-4 alifático saturado.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que:

cada -QC se selecciona independientemente entre:

- R2A1, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -OH, -L2A-OH, -O-L2A-OH, -NH-L2A-OH, -OR2A1, -L2A-OR2A1, -O-L2A-OR2A1, -NH-L2A-OR2A1 , -NH2, -NHR2A1, -NR2A1 2, -NR2A2R2A3 , -L2A-NH2, -L2A-NHR2A1, -L2A-NR2A1 2, -L2A-NR2A2R2A3 , -O-L2A-NH2, -O-L2A-NHR2A1, -O-L2A-NR2A1 2, -O-L2A-NR2A2R2A3 , -NH-L2A-NH2, -NH-L2A-NHR2A1, -NH-L2A-NR2A1 2 y -NH-L2A-NR2A2R2A3; o

cada -QC se selecciona independientemente entre:

- R2A1, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -OCF3, -NH-L2A-OH, -NH-L2A-OR2A1 , -NH-L2A-NH2, -NH-L2A-NHR2A1, -NH-L2A-NR2A1 2 y -NH-L2A-NR2A2R2A3 .

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes compuestos y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes compuestos y sales, hidratos, y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para su uso en el tratamiento de:

una enfermedad o una afección que están mediadas por CHK1; o una enfermedad o una afección que se mejoran mediante la inhibición de la función de cinasa de CHK1; o un trastorno proliferativo; o cáncer; o cáncer de p53; o cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, melanoma o glioma;

opcionalmente en el que el tratamiento comprende además tratamiento con uno o más otros agentes 10 seleccionados entre: (a) un inhibidor de ADN topoisomerasa I o II; (b) un agente que dañe al ADN; (c) un antimetabolito o un inhibidor de TS; (d) un agente dirigido a microtúbulos; y (e) radiación ionizante.

18. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de:

una enfermedad o una afección que está mediada por CHK1; o una enfermedad o una afección que se mejora mediante la inhibición de la función de cinasa de CHK1; o un trastorno proliferativo; o cáncer; o cáncer de p53; o cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer colorrectal, melanoma, o glioma; opcionalmente en donde el tratamiento comprende además tratamiento con uno o más otros agentes seleccionados entre: (a) un inhibidor de ADN topoisomerasa I o II; (b) un agente que dañe al ADN; (c) un antimetabolito o inhibidor de TS; (d) un agente dirigido a microtúbulos; y (e) radiación ionizante.