Compuestos de acilguanidina antivirales.
Compuesto de fórmula I:
en la que
R1 es
n es1, 2, 3 ó 4;
Q se selecciona independientemente de cicloalquilo, tienilo, furilo, pirazolilo, pirazolilo sustituido, piridilo, piridilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido y heterociclo; y
X es hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/AU2006/000880.
Solicitante: Biotron Limited.
Nacionalidad solicitante: Australia.
Dirección: Level 2 66 Hunter Street Sydney, New South Wales 2000 AUSTRALIA.
Inventor/es: EWART, GARY, DINNEEN, BEST,WAYNE MORRIS.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/155 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Amidinas ( ), p. ej. Guanidina (H 2 N—C(=NH)—NH 2 ), isourea (HN=C(OH)NH 2 ), isotiourea (HN=C(SH)—NH 2 ).
- A61K31/341 A61K 31/00 […] › no condensados con otro ciclo, p. ej. ranitidina, furosemida, bufetolol, muscarina.
- A61K31/36 A61K 31/00 […] › Compuestos que contienen grupos metilendioxifenilo, p. ej sesamina.
- A61K31/381 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos de cinco eslabones.
- A61K31/415 A61K 31/00 […] › 1,2-Diazoles.
- A61K31/435 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
- A61P31/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
- A61P31/18 A61P 31/00 […] › para el VIH.
- C07C279/22 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 279/00 Derivados de guanidina, es decir, compuestos que contienen el grupo en que los átomos de nitrógeno unidos por enlaces sencillos no forman parte de grupos nitro o nitroso. › siendo Y un átomo de hidrógeno o de carbono, p. ej. benzoilguanidinas.
- C07D213/69 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Dos o más átomos de oxígeno.
- C07D231/12 C07D […] › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D307/54 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D317/60 C07D […] › C07D 317/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen dos átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a un halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D333/24 C07D […] › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
PDF original: ES-2491217_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Compuestos de acilguanidina antivirales Campo de invención
La presente invención se refiere a compuestos novedosos y a composiciones que tienen actividad antiviral. La invención también se refiere a métodos para retardar, reducir o inhibir de otro modo el crecimiento viral y/o la actividad funcional.
Antecedentes de la invención
Actualmente, existe la gran necesidad del desarrollo de nuevos tratamientos que sean eficaces frente a infecciones virales, particularmente frente a infecciones virales que se asocian con alta morbimortalidad, y que tienen un impacto sobre poblaciones importantes. Los tratamientos disponibles actualmente son inadecuados o ineficaces en grandes proporciones de pacientes infectados.
Un gran número de virus contribuye a la reserva de patógenos humanos significativos. Los ejemplos de éstos incluyen los virus de las familias de Lentivirus y Flavivirus, por ejemplo VIH, virus de la hepatitis C (VHC), virus del dengue.
Para mejorar la perspectiva de tratar y prevenir infecciones virales, y para ocuparse de la evolución viral en curso, existe la necesidad continuada de identificar moléculas que puedan inhibir diversos aspectos del ciclo de vida viral. Varios de tales compuestos se dan a conocer en el documento PCT/AU24/866 (WO 24/112687). Sin embargo, todavía existe la necesidad de composiciones novedosas y agentes con actividad antiviral adicionales.
Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 45, n.° 8. 1997, páginas 1282-1286 describe un método básico de síntesis para naftoilguanidina y halo o alcoxiderivados.
Arzneimittel-Forschung, vol. 25, n.° 1, 1975, páginas 1477-1482 describe la síntesis de una nueva serie de fenilacetilguanidinas. Varias de ellas mostraron alta actividad antihipertensiva en la rata. El miembro más potente de la serie es clorhidrato de N-amidino-2-(2,6-diclorofenil)acetamida [clorhidrato de 2,6-diclorofenilacetilguanidina, compuesto 19], Se analizan las relaciones estructura-actividad en esta clase de compuestos.
El documento WO 94/2679 A1 describe compuestos, en particular compuestos que tienen benzoil-guanidina como estructura original (véase la fórmula (I))
**(Ver fórmula)**(I)
El documento US 4.251.545 A describe principalmente benzoil-guanidinas, aunque también se describe alcoxi-naftil- como sustituyente de carbamil-guanidina primario. Se describe el uso de los compuestos para proteger plantas y partes de planta frente a un ataque fúngico.
**(Ver fórmula)**El documento JP 8 225513 A describe naftoilguanidinas del tipo: R en la que R
halógeno o alcoxilo. Los compuestos se dan a conocer para su uso frente a canales Iónicos celulares.
es
El documento DE 4421536 A1 describe compuestos que tienen grupos sustituyeles de per-fluoroalquilo en estructuras originales de benzoil-guanidina.
El documento EP 8126 A1 describe diversos compuestos de 2-naftoilguanidina sustituidos. El documento EP 744397 A2 describe diversos compuestos de fluoroclnamoll-guanldlna.
Un objeto de la presente invención es superar o mejorar al menos una de las desventajas de la técnica anterior, o proporcionar una alternativa útil.
Cualquier análisis de la técnica anterior en la totalidad de la memoria descriptiva no debe considerarse en modo alguno como un reconocimiento de que tal técnica anterior se conoce ampliamente o forma parte del conocimiento
general común en el campo.
Sumario de la invención
Los Inventores han encontrado sorprendentemente que determinados compuestos que se encuentran dentro de la clasificación de acilguanldlnas sustituidas tienen actividad antiviral frente a virus de una gama de diferentes familias 5 de virus. Varios de tales compuestos se dan a conocer en el documento PCT/AU24/866.
La presente invención se refiere a determinados compuestos antivirales novedosos que se encuentran dentro de la clasificación de acilguanidinas sustituidas.
Según un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:
n es 1, 2, 3 ó 4;
Q se selecciona independientemente de cicloalquilo, tienilo, furilo, pirazolilo, pirazolilo sustituido, piridilo, piridilo
sustituido, fenilo, fenilo sustituido y heterociclo y
X es hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En determinadas realizaciones de la invención, Q se selecciona independientemente de
O NH
**(Ver fórmula)**H
(I)
en la que
Ri es
**(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)**en la que R2 es alquilo de
**(Ver fórmula)**cadena lineal o ramificada,
y
en la que R3
**(Ver fórmula)**ch3 CH3
es
o
Preferiblemente, los compuestos de la invención incluyen los siguientes:
(6-(3-tien¡l)-2-naftoil)guanidina,
(5-fenil-2-naftoil)guanidina,
(5-(tien-2-¡l)-2-naftoil)guanidina,
(5-( 1,3,5-trimetilpirazol-4-il)-2-naftoil)guanidina,
(5-( 1 -isobutil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftoil)guanidina,
(5-(3-furil)-2-naftoil)guanidina,
(5-ciclopropil-2-naftoil)guanidina,
acetato de (6-(1-metilpirazol-4-il)-2-naftoil)guanidinio,
(5-(2,6-d¡metoxipiridin-3-il)-2-naftoil)guanidina,
(5-(2-clorofenil)-2-naftoil)guanidina,
(5-(4-(acetilamino)fenil)-2-naftoil)guanidina,
(5-(3-(acetilamino)fenil)-2-naftoil)guanidina,
(5-(4-((metilsulfonil)amino)fenil)-2-naftoil)guanidina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los grupos amina o imina de la parte de guanidilo de los compuestos de fórmula I pueden estar presentes en cualquier forma convencional usada para la provisión de tales compuestos. Por ejemplo, pueden estar presentes como la base libre, un hidrato, una sal orgánica o inorgánica o combinaciones de los mismos.
Preferiblemente, los compuestos de la Invención presentan actividad antiviral y pueden reducir, retardar o inhibir de otro modo el crecimiento viral y/o la replicación.
Ejemplos de virus preferidos frente a los que los compuestos de la presente invención son activos, son virus de las familias de Lentivirus y Flavivirus. Más preferiblemente, el virus es el virus de la hepatitis C (VHC), virus de la ¡nmunodeficiencia humana (VIH) o virus del dengue. Lo más preferiblemente, el virus es VHC, VIH-1 y VIH-2.
Según un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto según el primer aspecto, y opcionalmente uno o más portadores o derivados aceptables farmacéuticos. Los compuestos activos pueden estar presentes en forma de cualquier sal, aducto adecuados, en formas anhidras o solvatadas.
En una realización, las composiciones de la invención comprenden además uno o más compuestos o moléculas que tienen actividad antiviral conocidos. Los compuestos antivirales conocidos pueden seleccionarse del grupo que consiste en vidarabina, aciclovir, ganciclovir, valganciclovir, valaciclovir, cidofovir, famciclovir, ribavirina, amantadina, rimantadina, ¡nterferón, oseltamivir, palivizumab, rimantadina, zanamivir, inhibidores análogos de nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI) tales como zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina y abacavir, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI) tales como nevirapina, delavirdina y efavirenz, inhibidores de proteasa tales como saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir y otros compuestos y preparaciones antivirales conocidos.
Según un tercer aspecto, se proporciona un compuesto según el primer aspecto o una composición farmacéutica según el segundo aspecto para su uso en la reducción, el retardo o la inhibición de otro modo del crecimiento y/o la replicación de un virus.
Según un cuarto aspecto, se proporciona un compuesto según el primer aspecto o una composición farmacéutica según el segundo aspecto para su uso en la prevención de la infección de una célula expuesta a un virus.
Según un quinto aspecto de la invención, se proporciona un compuesto según el primer aspecto o una composición farmacéutica según el segundo aspecto para su uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de un sujeto expuesto a o infectado con un virus.
Preferiblemente, el virus es de las familias de Lentivirus y Flavivirus. Más preferiblemente, el virus es el virus de la hepatitis C (VHC), virus de la ¡nmunodeficiencia humana (VIH) o virus del dengue. Lo más preferiblemente, el virus es VHC, VIH-1 y VIH-2.
Preferiblemente, el sujeto que se somete al tratamiento terapéutico o profiláctico es un mamífero, tal como, pero no se limita a, un ser humano, primate, animal de ganado (por ejemplo, oveja, vaca, caballo, burro, cerdo), animal... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
(Q)n
(X)n:
n es1, 2, 3 ó 4;
Q se selecciona independientemente de clcloalquilo, tienilo, fu rilo, plrazolilo, plrazolllo sustituido, piridilo, piridilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido y heterociclo; y
X es hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuesto según la reivindicación 1, en el que Q se selecciona independientemente de
**(Ver fórmula)**en la que R3 es
Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
5-tiofen-3-il-2-naftoilguanidina,
5-(1-metilpirazol-4-il)-2-naftoilguanidina,
| (6-(3-tien¡l)-2-naftoil)guanidina, (5-fenil-2-naftoil)guanidina, (5-(t¡en-2-il)-2-naftoil)guanidina, (5-(1,3,5-tr¡metilpirazol-4-il)-2-naftoil)guanidina, (5-(1 -isobutil-1 H-pirazol-4-il)-2-naftoil)guan¡dina, (5-(3-furil)-2-naftoil)guanidina, (5-c¡cloprop¡l-2-naftoM)guanid¡na, (6-(1 -metilp¡razol-4-il)-2-naftoil)guanidina, (5-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-2-naftoil)guanid¡na, | |
| (5-(2-clorofenil)-2-nafto¡l)guan¡d¡na, (5-(4-(acetilamino)fen¡l)-2-nafto¡l)guanid¡na, (5-(3-(acetilamino)fen¡l)-2-nafto¡l)guanid¡na, (5-(4-((metilsulfonil)am¡no)fen¡l)-2-nafloil)guan¡dina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. | |
| 4. | Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los grupos amina o imina de la parte de guanidilo de los compuestos de fórmula I están presentes como la base libre, un hidrato, una sal orgánica o inorgánica o combinaciones de los mismos. |
| Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto en forma de una sal, un aducto o está en forma anhidra o solvatada. | |
| 6. | Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, opcionalmente en combinación con uno o más portadores o adyuvantes aceptables farmacéuticos. |
| 7. | Composición farmacéutica según la reivindicación 6, que comprende además uno o más agentes antivirales conocidos. |
| 8. | Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o composición farmacéutica según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, para su uso en la reducción, el retardo o la inhibición de otro modo del crecimiento y/o la replicación de un virus. |
| 9. | Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o composición farmacéutica según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, para su uso en la prevención de la infección de una célula expuesta a un virus. |
| 1. | Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o composición farmacéutica según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, para su uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de un sujeto expuesto a o infectado por un virus. |
| 11. | Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o composición farmacéutica según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en el que el compuesto o la composición farmacéutica está junto con |
| uno o más agentes antivirales conocidos, para su uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de un sujeto expuesto a o infectado por un virus. | |
| 12. | Compuesto o composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en los que el virus se selecciona de las familias de Lentivirus y Flavivirus. |
| 13. | Compuesto o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 12, en los que el virus se selecciona del grupo que consiste en el virus de la hepatitis C (VHC), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y virus del dengue. |
| 14. | Compuesto o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 13, en los que el virus se selecciona del grupo que consiste en VHC, VIH-1, VIH-2 y virus del dengue. |
| Compuesto o composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en los que el sujeto que se somete al tratamiento terapéutico o profiláctico es un mamífero seleccionado del |
grupo que consiste en ser humano, primates, animal de ganado, animal de compañía, animal para pruebas de laboratorio o animal salvaje en cautividad.
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