Procedimiento de producción de un beta-aminoácido ópticamente activo.

Un procedimiento de producción de un ß-aminoácido ópticamente activo de fórmula (2),

**Fórmula**

en la que b es 0 o 1; el símbolo * denota que el átomo de carbono es un carbono quiral; R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido, un grupo aralquilo, un grupo aralquilo sustituido, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo heterocíclico alifático, un grupo heterocíclico alifático sustituido, un grupo heterocíclico aromático, un grupo heterocíclico aromático sustituido, un grupo alcoxi, un grupo alcoxi sustituido, un grupo aralquiloxi, un grupo aralquiloxi sustituido, un grupo ariloxi o un grupo ariloxi sustituido; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido, un grupo aralquilo, un grupo aralquilo sustituido, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo heterocíclico alifático, un grupo heterocíclico alifático sustituido, un grupo heterocíclico aromático, un grupo heterocíclico aromático sustituido, un grupo alcoxi, un grupo alcoxi sustituido, un grupo aralquiloxi, un grupo aralquiloxi sustituido, un grupo ariloxi, un grupo ariloxi sustituido, un grupo alquiloxicarbonilo o un grupo aralquiloxicarbonilo; R3 es un grupo alcoxi, un grupo alcoxi sustituido, un grupo aralquiloxi, un grupo aralquiloxi sustituido, un grupo ariloxi, un grupo ariloxi sustituido, un grupo amino o un grupo amino sustituido, X' es un ácido, y R1 y R2 o R2 y R3 pueden estar combinados conjuntamente para formar un anillo con la condición de que R1 y R2 no sean un átomo de hidrógeno simultáneamente, que comprende someter una enamina de fórmula (1) **Fórmula**

en la que R1, R2, R3 y X' tienen los mismos significados que los descritos anteriormente, y a es 0 o 1, a una hidrogenación asimétrica, en el que la hidrogenación asimétrica se lleva a cabo en presencia de un catalizador para la hidrogenación asimétrica, siendo el catalizador para la hidrogenación asimétrica un complejo de un metal de transición, siendo el complejo de un metal de transición un complejo de un metal que pertenece al grupo VIII de la tabla periódica y un ligando quiral, siendo el ligando quiral un ligando de fosfina quiral, y si a ≥ 0, la hidrogenación asimétrica se lleva a cabo en presencia de un ácido o de un alcohol alifático que contiene flúor.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E03016551.

Solicitante: TAKASAGO INTERNATIONAL CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 37-1, Kamata 5-chome Ohta-ku Tokyo 144-8721 JAPON.

Inventor/es: SAITO, TAKAO, MATSUMURA, KAZUHIKO, ZHANG,XIAOYONG.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07B53/00 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07B PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS (preparación de ésteres de ácidos carboxílicos por telomerización C07C 67/47; procesos para la preparación de compuestos macromoleculares, p.ej. telomerzación C08F, C08G). › Síntesis asimétricas.
  • C07C227/16 C07 […] › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 227/00 Preparación de compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › por reacciones que no implican a los grupos amino o carboxilo.
  • C07C227/32 C07C 227/00 […] › por síntesis estereoespecífica.
  • C07C229/08 C07C […] › C07C 229/00 Compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › estando el átomo de nitrógeno del grupo amino unido a átomos de hidrógeno.
  • C07D333/24 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.

PDF original: ES-2544579_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Procedimiento de producción de un ß-aminoácido ópticamente activo Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención La presente invención se relaciona con un nuevo procedimiento para producir un ß-aminoácido ópticamente activo 5 muy importante como intermedio para la producción de medicinas, productos químicos para la agricultura y sustancias fisiológicamente activas, y muy útil, por ejemplo, como intermedio para la síntesis de antibióticos.

2. Descripción de la técnica relacionada Hasta ahora se conocen diversos procedimientos para preparar ß-aminoácidos ópticamente activos; por ejemplo, 1) el procedimiento en el que se prepara en primer lugar el correspondiente ß-aminoácido racémico, seguido de la 10 resolución óptica del producto usando una enzima o un agente de resolución ópticamente activo, o 2) el procedimiento mediante síntesis asimétrica, y similares.

Ejemplos del procedimiento 1) incluyen la técnica en la que se usa una enzima para la resolución óptica del racemato, concretamente, por ejemplo, aquella en la que se usa la penicilina acilasa para hidrolizar selectivamente uno de los isómeros ópticos del derivado N-fenilacetilo de un ß-aminoácido (Synlett, 1993, 339) . Y ejemplos 15 conocidos del procedimiento 2) incluyen las técnicas descritas, por ejemplo, en "Enantioselective Synthesis of ß-Amino Acids", editado por Eusebio Juaristi, Wiley-VCH, Nueva York.

Sin embargo, una técnica que usa el procedimiento 1) , en la que se usa un agente de resolución ópticamente activo para la resolución óptica del racemato, requiere más de un equivalente molar del agente de resolución con respecto al ß-aminoácido que se ha de resolver y, además, operaciones problemáticas tales como la cristalización, la 20 separación, y la purificación para obtener un ß-aminoácido ópticamente activo. Y una técnica que usa el procedimiento 1) , en la que se usa una enzima para resolver un racemato, presenta inconvenientes en cuanto al sustrato al cual se puede aplicar el procedimiento y la configuración absoluta de los ß-aminoácidos producto que está limitada a los específicos, si bien la técnica da ß-aminoácidos de purezas ópticas relativamente elevadas.

El procedimiento 2) , que adopta la técnica de la síntesis asimétrica, presenta el problema de requerir un compuesto 25 ópticamente activo caro como reactante en una cantidad mayor que la estequiométrica con respecto al racemato que se ha de resolver. Como soluciones a estos problemas, se conocen diversos procedimientos para preparar ß-aminoácidos mediante síntesis asimétrica catalítica.

Ejemplos de la síntesis asimétrica catalítica conocida incluyen (1) la adición asimétrica de silil-enol-éteres a iminas usando un catalizador de ácido de Lewis de zirconio ópticamente activo (Chemistr y Today (GENDAI KAGAKU) , 30 2000, 348, 34) ; (2) la hidrogenación asimétrica catalítica de ésteres ß-acilamino-, ß-insaturados (WO 99/59721) , Tetrahedron: Asymmetr y 1991, 2, 543, Tetrahedron Lett., 19, 1119 (1978) y J. Am. Chem. Soc., 124, 4952 (2002) .

El documento WO 02/40491 desvela la hidrogenación asimétrica de una enamida protegida mediante un grupo acetilo usando un complejo de rutenio en el que un ligando quiral es el BINAPO 3, 3'-sustituido.

Asimismo, Heller y col. (J. Org. Chem. 2001, 66, 6816 - 6817) desvela la hidrogenación asimétrica de una enamida 35 protegida mediante un grupo acetilo usando un complejo en el que el ligando quiral es DuPHOS.

El documento JP 06271520 desvela un procedimiento para producir un ß-aminoácido ópticamente activo, que comprende la hidrogenación asimétrica del ácido (Z) -3-N-acilamino-alquil-3-sustitido acrílico con un complejo de rutenio-fosfina como catalizador para dar un ácido 3-N-acilamino-alquil-3-sustitido propiónico ópticamente activo que, posteriormente, se desacila. 40

Sin embargo, todas las síntesis asimétricas catalíticas mencionadas anteriormente requieren la protección del átomo de nitrógeno en el compuesto ópticamente activo con un sustituyente o un grupo protector que induce la asimetría apropiada, si bien la cantidad de compuesto ópticamente activo requerida para llevar a cabo la síntesis asimétrica catalítica es pequeña. Asimismo, los productos obtenidos mediante las síntesis asimétricas catalíticas todavía tienen los grupos protectores sobre los átomos de nitrógeno y son necesarios procedimientos para la desprotección y 45 similares para obtener los ß-aminoácidos ópticamente activos deseados. Esto puede causar otro problema al desproteger en condiciones en las que se elimina solamente el grupo protector.

La hidrogenación asimétrica catalítica del procedimiento (2) anteriormente mencionada requiere la introducción de un grupo protector, tal como un grupo acilo y similares, en el grupo amino del compuesto de partida y, además, en la etapa de introducción del grupo protector, tal como un grupo acilo, en los ésteres ß-amino-, ß-insaturados de 50 partida, se ha de producir selectivamente el isómero E o el isómero Z, o tras la introducción de un grupo acilo, se ha de purificar el éster ß-acilamino-, ß-insaturado obtenido.

Asimismo, los ß-aminoácidos ópticamente activos obtenidos mediante la hidrogenación asimétrica catalítica de ésteres ß-acilamino-, ß-insaturados están todavía en forma protegida en el grupo amino con, por ejemplo, un grupo acilo. Por tanto, el grupo acilo se ha de retirar en condiciones en las que, por ejemplo, el grupo éster no se hidrolice. Estos son problemas de los procedimientos conocidos.

Así pues, se ha deseado fervientemente desarrollar un procedimiento catalítico altamente eficaz y de aplicación 5 general para la producción de un ß-aminoácido ópticamente activo, que no requiera un procedimiento problemático tal como la introducción de un grupo protector en el compuesto de partida y la desprotección del grupo protector para obtener el ß-aminoácido ópticamente activo objetivo, .

El documento JP-A-H10-231286 desvela un procedimiento para producir derivados éster del ácido 2-fenil-2- (2-piperidinil) acético mediante la hidrogenación asimétrica catalítica de derivados del ácido 2-fenil-2- (2-10 piperidiniliden) acético que tienen un grupo amino secundario.

Sin embargo, los materiales de partida, los derivados éster del ácido 2-fenil-2- (2-piperidiniliden) acético anteriormente mencionados, tienen cada uno un grupo amino secundario que está formando también una estructura cíclica. No se conoce aún ningún procedimiento para obtener los ß-aminoácidos ópticamente activos con purezas ópticas elevadas mediante la hidrogenación asimétrica catalítica de ésteres ß-amino-, ß-insaturados que tienen un 15 grupo amino primario, concretamente, un grupo amino que no tienen sustituyentes en el átomo de nitrógeno.

Sumario de la invención La presente invención ha resuelto con esfuerzo resolver los problemas indicados anteriormente, y proporciona un procedimiento eficaz para producir un ß-aminoácido ópticamente activo, útil como material intermedio para la producción de medicinas, productos químicos para la agricultura y sustancias fisiológicamente activas, mediante una 20 síntesis asimétrica catalítica que no requiere procedimientos adicionales tales como la introducción y retirada del grupo protector y similares, y, por tanto, es de alto rendimiento y da un elevado exceso enantiomérico.

Los presentes inventores han efectuado un estudio intensivo sobre la síntesis asimétrica catalítica de ß-aminoácidos ópticamente activos y han descubierto que los ß-aminoácidos objetivo se pueden obtener en un proceso corto y con alta eficacia y exceso enantiomérico sometiendo enaminas no sustituidas en el átomo de N a una hidrogenación 25 asimétrica, y han completado la presente invención.

Concretamente, la presente invención comprende:

1) un procedimiento para producir un ß-aminoácido ópticamente activo de fórmula (2) ,

en el que b es 0 o 1; el símbolo * indica que el átomo de carbono es un carbono quiral; R1 es un átomo de 30 hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido, un grupo aralquilo, un grupo aralquilo sustituido, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo heterocíclico alifático, un grupo heterocíclico alifático sustituido, un grupo heterocíclico aromático, un grupo heterocíclico aromático sustituido, un grupo alcoxi, un grupo alcoxi sustituido, un grupo aralquiloxi, un grupo aralquiloxi sustituido, un grupo ariloxi o un grupo ariloxi sustituido; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo 35 alquilo sustituido, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento de producción de un ß-aminoácido ópticamente activo de fórmula (2) ,

en la que b es 0 o 1; el símbolo * denota que el átomo de carbono es un carbono quiral; R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido, un 5 grupo aralquilo, un grupo aralquilo sustituido, un grupo arilo, un grupo arilo sustituido, un grupo heterocíclico alifático, un grupo heterocíclico alifático sustituido, un grupo heterocíclico aromático, un grupo heterocíclico aromático sustituido, un grupo alcoxi, un grupo alcoxi sustituido, un grupo aralquiloxi, un grupo aralquiloxi sustituido, un grupo ariloxi o un grupo ariloxi sustituido; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo sustituido, un grupo aralquilo, un grupo aralquilo sustituido, un grupo arilo, un 10 grupo arilo sustituido, un grupo heterocíclico alifático, un grupo heterocíclico alifático sustituido, un grupo heterocíclico aromático, un grupo heterocíclico aromático sustituido, un grupo alcoxi, un grupo alcoxi sustituido, un grupo aralquiloxi, un grupo aralquiloxi sustituido, un grupo ariloxi, un grupo ariloxi sustituido, un grupo alquiloxicarbonilo o un grupo aralquiloxicarbonilo; R3 es un grupo alcoxi, un grupo alcoxi sustituido, un grupo aralquiloxi, un grupo aralquiloxi sustituido, un grupo ariloxi, un grupo ariloxi sustituido, un grupo amino o un grupo 15 amino sustituido, X' es un ácido, y R1 y R2 o R2 y R3 pueden estar combinados conjuntamente para formar un anillo con la condición de que R1 y R2 no sean un átomo de hidrógeno simultáneamente, que comprende someter una enamina de fórmula (1)

en la que R1, R2, R3 y X' tienen los mismos significados que los descritos anteriormente, y a es 0 o 1, a una 20 hidrogenación asimétrica, en el que la hidrogenación asimétrica se lleva a cabo en presencia de un catalizador para la hidrogenación asimétrica, siendo el catalizador para la hidrogenación asimétrica un complejo de un metal de transición, siendo el complejo de un metal de transición un complejo de un metal que pertenece al grupo VIII de la tabla periódica y un ligando quiral, siendo el ligando quiral un ligando de fosfina quiral, y si a = 0, la hidrogenación asimétrica se lleva a cabo en presencia de un ácido o de un alcohol alifático que contiene flúor. 25

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la hidrogenación asimétrica se lleva a cabo en presencia de un ácido.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la hidrogenación asimétrica se lleva a cabo en presencia de un alcohol alifático que contiene flúor.


 

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