Compuestos carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína.

Un compuesto de carboxamida de la fórmula I**fórmula**

donde

R1 es alquilo C1-C10,

alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, donde los últimos 3 radicales mencionados pueden estar parcial o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a,

cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, donde un grupo CH2 en el resto cicloalquilo de los dos últimos radicales mencionados pueden estar reemplazados por O, NH o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, donde el resto cicloalquilo puede tener además 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, aril-alquilo C1-C6, aril-alquenilo C2-C6, hetaril-alquilo C1-C4 o hetaril-alquenilo C2-C6, donde arilo y hetarilo en los últimos 6 radicales mencionados puede estar sin sustituir o portar 1, 2, 3 o 4 radicales R1c idénticos o diferentes; donde

R1a se selecciona independientemente entre sí de OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi C1-C6, cicloalquiloxi C3-C7, alquiltio C1-C6, haloalquiltio C1-C6, COORa1, CONRa2Ra3, SO2NRa2Ra3, -NRa2-SO2- Ra4, NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4 y NRa6Ra7,

R1b se selecciona independientemente entre sí de OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halógeno, fenilo que tiene opcionalmente 1, 2 o 3 sustituyentes R1d,

alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, donde los restos alquilo en los últimos 3 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, COORb1, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CO-Rb5, SO2-Rb4 y NRb6Rb7, además dos radicales R1b radicales pueden formar juntos un grupo alquileno C1-C4, o 2 radicales R1b enlazados a átomos de C adyacentes de cicloalquilo pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos también un anillo de benceno,

R1c se selecciona independientemente entre sí de OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, COOH, OCH2COOH, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, alquiltio C1-C6, donde los restos alquilo en los últimos 4 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, cicloalquiloxi C3-C7, donde el resto cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, arilo, hetarilo, O-arilo, O-CH2-arilo, donde los últimos tres radicales mencionados están sin sustituir en el resto arilo o pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales R1d,

COORc1, CONRc2Rc3, SO2NRc2Rc3, NRc2-SO2-Rc4, NRc2-CO-Rc5, SO2-Rc4, -(CH2)p-NRc6Rc7 con p ≥ 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y O-(CH2)q-NRc6Rc7 con q ≥ 2, 3, 4, 5 o 6; donde

Ra1, Rb1 y Rc1 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados están sin sustituir o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d,

Ra2, Rb2 y Rc2 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados están sin sustituir o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y

Ra3, Rb3 y Rc3 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados están sin sustituir o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra2 y Ra3, o Rb2 y Rb3 o Rc2 y Rc3 forman junto con el átomo de N un heterociclo de nitrógeno opcionalmente sustituido, de 3 a 7 miembros que puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos adicionales del grupo de O, N, S como miembros del anillo,

Ra4, Rb4 y Rc4 son independientemente entre sí alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1- C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-5 alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados están sin sustituir o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y

Ra5, Rb5 y Rc5 tienen independientemente entre sí uno de los significados mencionados para Ra1, Rb1 y Rc1;

Ra6, Rb6 y Rc6 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, C1-C6-alcoxi, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, CO-alquilo C1-C6, CO-O-alquilo C1-C6, SO2-alquilo C1-C6, arilo, hetarilo, O-arilo, OCH2-arilo, aril-alquilo C1-C4, hetaril-alquilo C1-C4, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(aril-alquilo C1-C4), CO-(hetaril-alquilo C1-C4), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-O-(aril-alquilo C1-C4), COO-(hetaril-alquilo C1-C4), SO2-arilo, SO2-hetarilo, SO2-(aril-alquilo C1-C4) o SO2-(hetaril-alquilo C1-C4), donde arilo y hetarilo en los últimos 18 radicales mencionados están sin sustituir o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y

Ra7, Rb7 y Rc7 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados están sin sustituir o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra6 y Ra7, o Rb6 y Rb7 o Rc6 y Rc7 forman junto con el átomo de N un heterociclo de nitrógeno opcionalmente sustituido, de 3 a 7 miembros que puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos adicionales del grupo de O, N y S como miembros del anillo.

Compuestos carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína

La presente invención se relaciona con compuestos carboxamida novedosos y su uso para la elaboración de un medicamento. Los compuestos carboxamida son inhibidores de calpaína (cisterna proteasas dependientes del calcio). Por lo tanto, la invención también se refiere al uso de dichos compuestos carboxamida para tratar un trastorno asociado con una actividad elevada de calpaína.

Las calpaínas son enzimas proteolíticas intracelulares del grupo de cisterna proteasas y se encuentran en muchas células. La enzima calpaína es activada por una concentración alta de calcio, debiendo distinguirse entre la calpaína I o p-calpaína, que es activada por concentraciones p-molares de iones calcio, y la calpaína II o m-calpaína, que es activada por concentraciones m-molares de iones calcio. Actualmente, también se proponen otras ¡soenzimas de la calpaína (M. E. Saez et al.; Drug Discovery Today 26, 11 (19/2), páginas 917-923; K. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe-Seiler, 1995, 376 (9), páginas, 523-9).

Las calpaínas desempeñan un importante papel en diversos procesos fisiológicos. Dichos procesos incluyen la ruptura de diferentes proteínas reguladoras tales como la proteína quinasa C, proteínas citoesqueléticas tales como MAP 2 y espectrina y proteínas musculares, degradación de proteínas en artritis reumatoide, proteínas en la activación de plaquetas, metabolismo de neuropéptidos, proteínas en mitosis y otros cuyo listado figura en: M. J. Barrett et al., Life Sci. 1991, 48, páginas, 1659-69; K. Wang et al., Trends in Pharmacol. Sci.. 1994, 15, páginas 412- 419.

Se han medido niveles altos de calpaína en diversos procesos fisiopatológicos, por ejemplo: isquemias cardíacas (por ejemplo infarto de miocardio), de riñón, de pulmón, de hígado o del sistema nervioso central (por ejemplo accidente cerebrovascular), inflamaciones, distrofias musculares, cataratas oftalmológicas, diabetes, trastornos de VIH, lesiones al sistema nervioso central (por ejemplo traumatismo cerebral), enfermedades de Alzheimer, Huntington, Parkinson, esclerosis múltiple, etc. (véase K. K. Wang, citado anteriormente) y enfermedades infecciosas tal como malaria (I. M. Medana et al., Neuropath. and Appl. Neurobiol. 27, 33, páginas 179-192). Se presume que hay una conexión entre dichas enfermedades y elevan de manera general o persistente los niveles intracelulares de calcio. Esto hace que se hiperactiven los procesos dependientes del calcio y ya no estén sujetos al control fisiológico normal. La correspondiente hiperactivación de las calpaínas también puede desencadenar procesos fisiopatológicos.

Por esta razón, se postuló que los inhibidores de calpaína podrían ser útiles para tratar dichas enfermedades. Este postulado fue confirmado por una variedad de investigaciones. Por lo tanto, Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25 (3), páginas 663-669, y R. T. Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, páginas 249-258, demostraron que los inhibidores de calpaína tienen un efecto neuroprotector en deterioros neurodegenerativos agudos o isquemias tales como los que se observan después de un accidente cerebrovascular. K. E. Saatman et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1996, 93, páginas 3428-3433 describen que después de traumatismos cerebrales experimentales, los inhibidores de calpaína también mejoraban la recuperación de los déficits del rendimiento de la memoria y los deterioros neuromotores. C. L. Edelstein et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1995, 92, páginas 7662-6, descubrieron que los inhibidores de calpaína tienen un efecto protector sobre los riñones dañados por hipoxia. Yoshida, Ken Ischi et al., Jap. Ciro. J. 1995, 59 (1), páginas 4-48, señalaron que los inhibidores de calpaína tienen efectos favorables después de daño cardíaco producido por isquemia o reperfusión. El inhibidor de calpaína BDA-41 demoró el avance de una infección de malaria en un modelo de ratón de patogénesis de malaria como se demuestra en X. Li et al., Mol. Biochem. Parasitol. 27, 155 (1), páginas 26-32.

Estudios más recientes han demostrado en animales transgénicos para calpastatina que la expresión del inhibidor natural de calpaína atenúa significativamente los efectos fisiopatológicos de la calpaína activada en la glomerulonefritis experimental como demostraron J. Peltier et al., J A, Soc Nephrol 26, 17, páginas 3415-3423, en la remodelación cardiovascular en la hipertensión inducida por angiotensina II, en la transmisión sinóptica deteriorada en el síndrome miasténico congénito de canales lentos como demostraron Groshong JS et al., J Clin Invest 27, 117 (1), páginas 293-2912, en la fragmentación de ADN excitotóxico por las vías mitocondriales como demostraron J Takano et al., J Biol Chem 25, 28 (16) páginas 16175-16184, y en los procesos necróticos de la musculatura distrófica como lo demuestran M J Spencer et al., Hum Mol Gen, 22, 11(21), páginas 2645-2655.

En años recientes se ha mostrado que tanto la función como el metabolismo de varias proteínas importantes relacionadas con el desarrollo del mal de Alzheimer son moduladas por la calpaína. Diversas influencias externas tales como, por ejemplo, excitotoxinas, estrés oxidativo o bien la acción de la proteína amiloide causa la hiperactivación de la calpaína en la célula nerviosa, causando, como cascada, una alteración de la regulación de la quinasa cdk5 específica para el CNS y subsiguientemente una hiperfosforilación de la denominada proteína tau. Aunque en realidad la tarea de la proteína tau consiste en estabilizar los microtúbulos y por lo tanto el citoesqueleto, la tau fosforilada ya no puede completar esta función; el citoesqueleto colapsa, empeora el transporte axonal de materia y por lo tanto eventualmente la célula nerviosa degenera (G. Patrick et al., Nature 1999, 42, páginas 615- 622; E. A. Monaco et al.; Curr. Alzheimer Res. 24, 1 (1), páginas 33-38). La acumulación de tau fosforilado

conduce además a la formación de los denominados ovillos neurofibrilares (NFT) que, junto con las bien conocidas placas amiloides, representan una característica patológica del mal de Alzheimer. También se observan cambios similares en la proteína tau, conocidos en general como características importantes de las tauopatías, en otros trastornos (neuro)degenerativos tales como, por ejemplo, después de un accidente cerebrovascular, inflamaciones del cerebro, Parkinsonismo, en la hidrocefalia de presión normal y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.

El involucramiento de la calpaína en los procesos neurodegenerativos fue demostrado en ratones transgénicos con la ayuda de la calpastatina, un inhibidor específico y natural de las calpaínas (Higuchi et al.; J. Biol. Chem. 25, 28 (15), páginas 15229-15237). Con la ayuda de un inhibidor de calpaína fue posible reducir mucho las señales clínicas de encefalomielitis autoinmune aguda en un modelo de esclerosis múltiple en ratón (F. Mokhtarian et al.; J. Neuroimmunology 26, Vol. 18, páginas 135-146). También se mostró que los inhibidores de calpaína por un lado bloquean la degeneración de neuronas inducida por Ab (Park et al.; J. Neurosci. 25, 25, páginas 5365-5375), y además reduce la liberación del precursor de la proteína p-amiloide (P APP) (J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14, páginas 651-659). Con estos antecedentes, los inhibidores de calpaína con suficiente disponibilidad en el CNS representan un novedoso principio terapéutico para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos en general y también del mal de Alzheimer en particular.

Asimismo, la liberación de la interleucina-la es inhibida por los inhibidores de calpaína (N. Watanabe et al., Cytokine 1994, 6(6), páginas 597-61).También se descubrió que los inhibidores de calpaína muestran efectos citotóxicos sobre células tumorales (E. Shiba et al. 2th Meeting Int. Ass. Breast Cáncer Res., Sendai Jp, 1994, 25.-28 de septiembre., Int. J. Oncol. S(Supl.), 1994, 381).

Sólo recientemente se ha detectado la relación de la calpaína con los trastornos de VIH. Así, se demostró que la neurotoxicidad inducida por VIH está mediada por la calpaína (O'Donnell et al.; J. Neurosci. 26, 26 (3), páginas 981-99). También se ha mostrado la relación de la calpaína con la replicación del VIH (Teranishi et al.; Biochem. Biophys. Res. Comm. 23, 33 (3), páginas 94-946).

Las investigaciones recientes Indican que la calpaína desempeña un papel en la denominada nocicepción, la percepción del dolor. Los inhibidores de calpaína mostraron un marcado efecto beneficioso en diversos modelos de dolor con relevancia preclínica, por ejemplo en la hlperalgesia inducida por calor en ratas (Kunz et al.; Pain 24, 11, páginas, 49-418), en la neuropatía Inducida... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de carboxamida de la fórmula I

O

R O

donde

R1 es alquilo C1-C1, alquenilo C2-C1, alquinilo C2-C1, donde los últimos 3 radicales mencionados pueden estar parcial o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyeles R1a,

clcloalquilo C3-C7, clcloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, donde un grupo CH2 en el resto cicloalqullo de los dos últimos radicales mencionados pueden estar reemplazados por O, NH o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, donde el resto cicloalquilo puede tener además 1, 2, 3 o 4 radicales R1b, arllo, hetarilo, arll-alqullo Ci-C6, arll-alquenilo C2-C6, hetarll-alqullo C1-C4 o hetaril-alquenllo C2-C6, donde arilo y hetarilo en los últimos 6 radicales mencionados puede estar sin sustituir o portar 1, 2, 3 o 4 radicales R1c Idénticos o diferentes; donde

R1a se selecciona independientemente entre sí de OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, alcoxi C1-C6-, haloalcoxi Ci-C6, cicloalqulloxl C3-C7, alquiltio Ci-C6, haloalqulltio C1-C6, COORa1, CONRa2Ra3, S2NRa2Ra3, -NRa2-S2- Ra4, NRa2-CO-Ra5, S2-R34 y NRa6Ra7,

R1b se selecciona independientemente entre si de OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halógeno, fenilo que tiene opcionalmente 1, 2 o 3 sustituyentes R1d,

alquilo Ci-Ce, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, donde los restos alquilo en los últimos 3 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R , COORb1, CONRb2Rb3, S2NRb2Rb3, NR-S2-Rb4, NRb2-CO-Rb5, S2-Rb4 y NRbeRb7, además dos radicales R1b radicales pueden formar juntos un grupo alquileno C1-C4, o 2 radicales R1b enlazados a átomos de C adyacentes de cicloalquilo pueden formar junto con los átomos de carbono a los que están unidos también un anillo de benceno,

R1c se selecciona independientemente entre si de OH, SH, halógeno, N2, NH2, CN, COOH, OCH2COOH, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, alcoxi Ci-C6-alquilo C1-C4, alquiltio Ci-C6, donde los restos alquilo en los últimos 4 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, cicloalquiloxi C3-C7, donde el resto cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales R , arilo, hetarilo, O-arilo, -CH2-arilo, donde los últimos tres radicales mencionados están sin sustituir en el resto arilo o pueden portar 1, 2, 3 o 4 radicales R1d,

COORc1, CONRc2Rc3, S2NRc2Rc3, NRc2-SO2-R4, NRc2-CO-Rc5, S2-Rc4, -(CH2)p-NRc6Rc7 con p = , 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y -(CH2)q-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 o 6; donde

Ra1, Rb1 y Rc1 son independientemente entre si H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados están sin sustituir o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d,

Ra2, Rb2 y Rc2 son independientemente entre si H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados están sin sustituir o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y

Ra3, Rb3 y Rc3 son independientemente entre sí H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados están sin sustituir o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra2 y Ra3, o Rb2 y Rb3 o Rc2 y Rc3 forman junto con el átomo de N un heterociclo de nitrógeno opcionalmente sustituido, de 3 a 7 miembros que puede tener

opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos adicionales del grupo de O, N, S como miembros del anillo,

Ra4, Rb4 y Rc4 son independientemente entre si alquilo C1-C6, haloalquilo Ci-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1- C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados están sin sustituir o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y

Ra5, RbS y RcS tienen independientemente entre si uno de los significados mencionados para Ra1, Rb1 y Rc1;

Ra6, Rbe y RcS son independientemente entre si H, alquilo C1-C6, Ci-C6-alcoxi, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C6-alquilo C1-C4, CO-alquilo C1-C6, CO-O-alquilo Ci-C6, SO^alquilo Ci-C6, arilo, hetarilo, O-arilo, OCH2-arilo, aril-alquilo C1-C4, hetaril-alquilo C1-C4, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(aril-alquilo C1-C4), CO-(hetaril-alquilo C1-C4), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO--(aril-alquilo C1-C4), COO-(hetaril-alquilo C1-C4), SO^arilo, S2-hetarilo, S2-(aril-alquilo C1-C4) o S2-(hetaril-alquilo C1-C4), donde arilo y hetarilo en los últimos 18 radicales mencionados están sin sustituir o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes R1d, y

Ra7, Rb7 y Rc7 son independientemente entre si H, alquilo Ci-C6, haloalquilo C1-C6, alquilo Ci-C6 que tiene 1, 2 o 3 sustituyentes R1a, o alquenilo C2-C6, alquinilo C^Ce, cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, heterocicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C6-alquilo C1-C4, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados están sin sustituir o tienen 1,2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra6 y Ra7, o Rbe y Rb7 o Rc6 y Rc7 forman junto con el átomo de N un heterociclo de nitrógeno opcionalmente sustituido, de 3 a 7 miembros que puede tener opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos adicionales del grupo de O, N y S como miembros del anillo,

o dos radicales R1b o dos radicales R1c enlazados a átomos de C adyacentes forman junto con los átomos de C a los que están enlazados un heterociclo opcionalmente sustituido o un carbociclo opcionalmente sustituido de 4, 5, 6 o 7 miembros, que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos idénticos o diferentes del grupo de O, N y S como miembros del anillo;

R1d se selecciona entre halógeno, OH, SH, N2, COOH, C()NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, alquilo C1- Ce, haloalquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, haloalcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, haloalquiltio Ci-C6, CO-alquilo Ci-C6, CO- O-alquilo Ci-C6, NH-alquilo Ci-C6, NHCHO, NH-C()alquilo C1-C6 y S2-alquilo Ci-C6;

R2 es cicloalquilo C3-C7, cicloalquil C3-C7-alquilo C1-C4, donde un grupo CH2 en el resto cicloalquilo los dos últimos radicales mencionados pueden estar reemplazados por O, NH o S, o dos átomos de C adyacentes pueden formar un doble enlace, donde el resto cicloalquilo puede tener adicionalmente 1, 2, 3 o 4 radicales R, arilo, O-arilo, -CH2-arilo, hetarilo, aril-alquilo C1-C6, aril-alquenilo C2-C6, hetaril-alquilo C1-C4 o hetaril-C2-C6- alquenilo, donde arilo y hetarilo en los últimos 8 radicales mencionados puede estar sin sustituir o portar 1, 2, 3 o 4 radicales R2c idénticos o diferentes; donde

R2b tiene uno de los significados indicados para R1 b, y R2c tiene uno de los significados indicados para R1c;

R3 es haloalquilo C1-C4 o alquilo Ci-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6- alquilo C1-C2, heterocicloalquil C3-C6-alquilo C1-C2, alcoxi Ci-C4-alquilo Ci-C2, donde alquilo, alquenilo, alcoxi, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo en los últimos 7 radicales mencionados están sin sustituir o tienen 1, 2 o 3 sustituyentes Rxa, arilo, aril-alquilo C1-C4, hetarilo o hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados están sin sustituir o tienen 1,2 o 3 sustituyentes Rxd,

donde Rxa tiene uno de los significados indicados para R1a, y Rxd tiene uno de los significados indicados para R1d; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre sí de halógeno, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, -CF3, -CHF2, -CH2F, COOH, OCH2COOH, alquilo C1-C2, alcoxi C1-C2, alcoxi C-i-C^alquilo Ci-C2, alquiltio C1-C2, CH2NRR', donde

R y R se seleccionan independientemente entre sí de hidrógeno y alquilo C1-C4; m es , 1 o 2; n es , 1 o 2; y

los tautómeros de los mismos, los hidratos de los mismos, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde los profármacos son compuestos de la fórmula I, donde n, m, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente y donde el átomo de oxígeno del grupo ceto en posición a con respecto al resto amida está reemplazado por un grupo O-Alq-O, S-Alq-O o S-Alq-S, donde Alq es alcanodiilo C2-C5 lineal, que puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3 o 4 radicales seleccionados entre alquilo C1-C4 y halógeno o el grupo ceto en posición a con respecto al resto amida está reemplazado por un grupo C=NR , donde R6 se selecciona entre H, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1- C4, alqueniloxi C2-C6, cicloalquiloxi C3-C6 y cicloalquil C3-C6-alquiloxi C1-C4.

2. El compuesto carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1, donde m es o 1 y, cuando m = 1, R5 se selecciona entre F, Cl, CN, CF3, alquilo Ci-C2y alcoxi C1-C2.

3. El compuesto carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde n es o 1 y, cuando n = 1, R4 se selecciona entre F, Cl, CN, CF3, alquilo C1-C2 y alcoxi Ci-C2.

4. El compuesto carboxamida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R3 se selecciona entre alquilo Ci-C6, haloalquilo C1-C3, alquenilo C3-C5, alquinilo C3-C5, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3- C6-alqu¡lo C1-C2, heterocicloalquil C3-C6-alquilo C1-C2, alcoxi Ci-C2-alqu¡lo C1-C2, arilo y aril-alquilo Ci-C3.

5. El compuesto carboxamida de acuerdo con la reivindicación 4, donde R3 se selecciona entre metilo, etilo, n- propilo, ¡sopropilo, propenilo, but-2-enilo, but-3-enilo, propinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropil-metilo y 2-(morfol¡n-4-il)etilo.

6. El compuesto carboxamida de acuerdo con la reivindicación 4, donde R3 se selecciona entre alquilo Ci-C3, haloalquilo Ci-C3, alquenilo C3-C5, alquinilo C3-Cs, cicloalquilo C3-C6, alcoxi Ci-C2-alquilo C1-C2, arilo y aril-alquilo C1-

C3.

7. El compuesto carboxamida de acuerdo con la reivindicación 6, donde R3 se selecciona entre metilo, etilo, propenilo, but-2-enilo, but-3-enllo, propinilo, ciclopropanilo, ciclopropanll-metllo, fenllo y bencllo.

8. El compuesto carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R1 se selecciona entre alquilo C1-C1 que pueden estar parcial o completamente halogenados y/o tener 1, 2 o 3 sustituyeles R1a, cicloalquil C3-C7-metilo, donde el resto cicloalquilo puede tener 1, 2, 3 o 4 radicales R1b,

bencllo y hetaril-metilo, donde fenilo y hetarilo en los últimos 2 radicales mencionados pueden estar sin sustituir o portar 1,2, 3 o 4 radicales R1c Idénticos o diferentes.

9. El compuesto carboxamida de acuerdo con la reivindicación 8, donde R1 es bencllo, que puede estar sin sustituir o portar 1 o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C2 y alcoxi Ci-C2.

1. El compuesto carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R2 se selecciona entre arilo, hetarilo, aril-alquilo C1-C6, aril-alquenilo C2-C6 y hetaril-alquilo C1-C4, donde arilo y hetarilo en los últimos 5 radicales mencionados puede estar sin sustituir o portar 1, 2, 3 o 4 radicales R2c idénticos o diferentes.

11. El compuesto carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1, donde R2 es fenilo, que puede estar sin sustituir o portar 1 o 2 radicales R2c idénticos o diferentes.

12. El compuesto carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1, donde R2 es fenilo, que puede estar sin sustituir o portar 1 o 2 radicales idénticos o diferentes seleccionados entre halógeno, alquilo Ci-C2, alcoxi Ci-C2 y -(CH2)p-NRc6Rc7 con p = , 1 o 2, donde

RcS se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 y

Rc7 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 o

los dos radicales RcS y Rc7 forman junto con el átomo de N un heterociclo de nitrógeno saturado de 5, 6 o 7

miembros, que puede tener opcionalmente un heteroátomo adicional diferente o idéntico del grupo de O, N y S como

miembro del anillo y donde el heterociclo de nitrógeno está sin sustituir o porta 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C4.

13. El compuesto carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene la configuración S en el átomo de carbono que porta el grupo R1.

14. Un compuesto carboxamida que se selecciona entre el grupo que consiste en 2-[3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]-N-[4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]piridin-3-carboxamida, (2R)-2-[3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]-N-[4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]piridin-3-carboxamida, (2S)-2-[3-(4-Fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]-N-[4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]piridin-3-carboxamida, N-(4-(Metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2R)-N-(4-(Metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2S)-N-(4-(Metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, 2-(4-Fluoro-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)nicotinamida, (2R)-2-(4-Fluoro-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)nicotinamida, (2S)-2-(4-Fluoro-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)nicotinamida, N-[4-(Metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-2-(4-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida, (2R)-N-[4-(Metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-2-(4-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida, (2S)-N-[4-(Metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il]-2-(4-metil-3-fenil-1H-pirazol-1-il)piridin-3-carboxamida, N-(1-(4-Fluorofenil)-4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-butan-2-il)-2-(3-fenil-1 H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2R)-N-(1-(4-Fluorofenil)-4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-butan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, (2S)-N-(1-(4-Fluorofenil)-4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-butan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

N-(1-(3-Fluorofenil)-4-(metoxiamino)-3,4-dioxobutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2R)-N-(1-(3-Fluorofenil)-4-(metoxiamino)-3,4-dioxobutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2S)-N-(1-(3-Fluorofenil)-4-(metoxiamino)-3,4-dioxobutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

N-(4-(Etoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2R)-N-(4-(Etoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2S)-N-(4-(Etoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

N-(4-(Aliloxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2R)-N-(4-(Aliloxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2s)-N-(4-(Aliloxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

N-(4-(Metoxiamino)-1-(4-metoxifenil)-3,4-dioxo-butan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2R)-N-(4-(Metoxiamino)-1-(4-metoxifenil)-3,4-dioxo-butan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2S)-N-(4-(Metoxiamino)-1-(4-metoxifenil)-3,4-dioxo-butan-2-il)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

2-(4-Cloro-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)nicotinamida,

(2R)-2-(4-Cloro-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)nicotinamida,

(2S)-2-(4-Cloro-3-fenil-1H-pirazol-1-il)-N-(4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)nicotinamida,

N-[4-(lsopropoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2R)-N-[4-(lsopropoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2S)-N-[4-(lsopropoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

N-[3,4-Dioxo-1-fenil-4-(propoxiamino)-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2R)-N-[3,4-Dioxo-1-fenil-4-(propoxiamino)-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2S)-N-[3,4-Dioxo-1-fenil-4-(propoxiamino)-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

N-[4-(Metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-[4-(4-morfolinil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida,

(2R)-N-[4-(Metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-[4-(4-morfolinil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida,

(2s)-N-[4-(Metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-[4-(4-morfolinil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida,

N-[4-(Metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida,

(2R)-N-[4-(Metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida,

(2S)-N-[4-(Metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida,

2-(3-{4-[(Dietilamino)metil]fenil}-1H-pirazol-1-il)-N-[4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]nicotinamida,

(2R)-2-(3-{4-[(Dietilamino)metil]fenil}-1H-pirazol-1-il)-N-[4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-buta-nil]nicotinamida,

(2S)-2-(3-{4-[(Dietilamino)metil]fenil}-1H-pirazol-1-il)-N-[4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-buta-nil]nicotinamida,

N-(4-{[(2-Metil-2-propanil)oxi]amino}-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2R)-N-(4-{[(2-Metil-2-propanil)oxi]amino}-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2s)-N-(4-{[(2-Metil-2-propanil)oxi]amino}-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

N-{4-[(Cidopentiloxi)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2R)-N-{4-[(Cidopentiloxi)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2S)-N-{4-[(Cidopentiloxi)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

N-[4-(Etoxiamino)-1-(4-fluorofenil)-3,4-dioxo-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2R)-N-[4-(Etoxiamino)-1-(4-fluorofenil)-3,4-dioxo-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2s)-N-[4-(Etoxiamino)-1-(4-fluorofenil)-3,4-dioxo-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

N-[4-(Etoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-(4-fluoro-3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2R)-N-[4-(Etoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-(4-fluoro-3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2S)-N-[4-(Etoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-(4-fluoro-3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

N-{4-[(Cidobutiloxi)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2R)-N-{4-[(Cidobutiloxi)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2S)-N-{4-[(Cidobutiloxi)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

N-{4-[(2,2-Dimetilpropoxi)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2R)-N-{4-[(2,2-Dimetilpropoxi)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2S)-N-{4-[(2,2-Dimetilpropoxi)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

N-(4-{[2-(4-Morfolinil)etoxi]amino}-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2R)-N-(4-{[2-(4-Morfolinil)etoxi]amino}-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2s)-N-(4-{[2-(4-Morfolinil)etoxi]amino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil)-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

N-{4-[(Cidopropilmetoxi)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2R)-N-{4-[(Cidopropilmetoxi)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2S)-N-{4-[(Cidopropilmetoxi)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

N-[4-(Etoxiamino)-1-(4-metoxifenil)-3,4-dioxo-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2R)-N-[4-(Etoxiamino)-1-(4-metoxifenil)-3,4-dioxo-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

(2S)-N-[4-(Etoxiamino)-1-(4-metoxifenil)-3,4-dioxo-2-butanil]-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida,

2-[3-(2-Fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]-N-[4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]nicotinamida,

(2R)-2-[3-(2-Fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]-N-[4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]nicotinamida,

(2S)-2-[3-(2-Fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]-N-[4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]nicotinamida,

N-[4-(Metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida,

(2R)-N-[4-(Metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida,

(2s)-N-[4-(Metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il}nicotinamida,

N-[4-(Metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-(2-piridinil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida,

(2R)-N-[4-(Metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-(2-piridinil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida,

(2s)-N-[4-(Metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil]-2-[3-(2-piridinil)-1H-pirazol-1-il]nicotinamida,

1-Benc¡l-N-(4-(etox¡am¡no)-3,4-d¡oxo-1-fen¡lbutan-2-¡l)-5-oxopirrol¡d¡n-2-carboxam¡da,

(2R)-1-benc¡l-N-(4-(etox¡am¡no)-3,4-dioxo-1-fen¡lbutan-2-¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da,

(2S)-1-benc¡l-N-(4-(etox¡am¡no)-3,4-d¡oxo-1-fenilbutan-2-¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxamida,

1-benc¡l-N-(4-(¡sopropox¡amino)-3,4-d¡oxo-1-fen¡lbutan-2-¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxamida,

(2R)-1-benc¡l-N-(4-(¡sopropox¡amino)-3,4-d¡oxo-1-fen¡lbutan-2-¡l)-5-oxop¡rrolidin-2-carboxam¡da,

(2S)-1-benc¡l-N-(4-(¡sopropoxiam¡no)-3,4-d¡oxo-1-fen¡lbutan-2-¡l)-5-oxopirrol¡d¡n-2-carboxam¡da,

1-benc¡l-N-(4-(c¡cloprop¡lmetoxiam¡no)-3,4-d¡oxo-1-fen¡lbutan-2-¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da,

(2R)-1-benc¡l-N-(4-(c¡cloprop¡lmetox¡am¡no)-3,4-dioxo-1-fen¡lbutan-2-¡l)-5-oxop¡rrolidin-2-carboxam¡da,

(2S)-1-benc¡l-N-(4-(c¡cloprop¡lmetox¡am¡no)-3,4-dioxo-1-fen¡lbutan-2-¡l)-5-oxop¡rrolidin-2-carboxam¡da,

1-(2-fluorobenc¡l)-N-(4-(metox¡am¡no)-3,4-d¡oxo-1-fenilbutan-2-¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da,

(2R)-1-(2-fluorobenc¡l)-N-(4-(metox¡amino)-3,4-dioxo-1-fen¡lbutan-2-¡l)-5-oxop¡rrolidin-2-carboxam¡da,

(2-S)-1-(2-fluorobencil)-N-(4-(metox¡am¡no)-3,4-dioxo-1-fen¡lbutan-2-¡l)-5-oxop¡rrolidin-2-carboxam¡da,

1-(2-clorobencil)-N-(4-(metox¡amino)-3,4-d¡oxo-1-fenilbutan-2-¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da,

(2R)-1-(2-clorobenc¡l)-N-(4-(metox¡am¡no)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-¡l)-5-oxop¡rrol¡din-2-carboxam¡da,

(2S)-1-(2-clorobenc¡l)-N-(4-(metox¡amino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-¡l)-5-oxop¡rrol¡din-2-carboxam¡da,

los tautómeros de los mismos, los hidratos de los mismos, los profármacos de los mismos y las sales

farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde los profármacos son compuestos donde el átomo de

oxígeno del grupo ceto en posición a con respecto al resto amida está reemplazado por con un grupo O-Alq-O,

S-Alq-O o S-Alq-S, donde Alq es alcanodiilo C2-C5, que puede estar sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3 o 4

radicales seleccionados entre alquilo C1-C4 y halógeno o el grupo ceto en posición a con respecto a resto amida

está reemplazado por un grupo C=NR6, donde R6 se selecciona entre H, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, alquenilo C2-

Ce, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C4, alqueniloxi C2-C6, cicloalquiloxi C3-C6 y cicloalquil C3-C6-

alquiloxi C1-C4.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 que es N-(4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3- fenil-1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida, los tautómeros del mismo, los hidratos del mismo, los profármacos del mismo y las sales farmacéuticamente adecuadas del mismo.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 que es 2-(4-fluoro-3-fenil-1 H-pirazol-1-il)-N-(4-(metoxiamino)-

3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)nicotinamida, los tautómeros del mismo, los hidratos del mismo, los profármacos del mismo y las sales farmacéuticamente adecuadas del mismo.

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 que es N-(4-(etoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-fenil- 1 H-pira-zol-1-il)nicotinamida, los tautómeros del mismo, los hidratos del mismo, los profármacos del mismo y las sales farmacéuticamente adecuadas del mismo.

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 que es N-[3,4-dioxo-1-fenil-4-(propoxiamino)-2-butanil]-2-(3- fenil-1 H-pirazol-1-il)nicotinamida, los tautómeros del mismo, los hidratos del mismo, los profármacos del mismo y las sales farmacéuticamente adecuadas del mismo.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 que es N-{4-[(ciclopropilmetoxi)amino]-3,4-dioxo-1-fenil-2- butanil}-2-(3-fenil-1H-pirazol-1-il)nicotinamida, los tautómeros del mismo, los hidratos del mismo, los profármacos del mismo y las sales farmacéuticamente adecuadas del mismo.

2. El compuesto carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso en terapia.

21. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y un vehículo.

22. El compuesto carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para uso en el tratamiento de un trastorno, una deficiencia o una afección que se selecciona entre el grupo que consiste en trastornos o deficiencias neurodegenerativas, trastorno neurodegenerativo que sucede como resultado de un déficit de suministro crónico al cerebro, de una isquemia o de un traumatismo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple y daño concomitante al sistema nervioso central, epilepsia, dolor, daños en el corazón después de una isquemia cardiaca, daños en la musculatura esquelética, distrofias musculares, daños resultantes de la proliferación de células de la musculatura lisa, vasoespasmos coronarios, vasoespasmos cerebrales, degeneración macular, cataratas oftalmológicas, restenosis de los vasos sanguíneos después de angioplastia, daños en el riñón, enfermedades renales crónicas, trastorno o deficiencia asociada con un nivel elevado de interleucina-l, TNF o AB, seleccionado entre reumatismo y artritis reumatoide, trastorno o deficiencia asociada con una infección por protozoos, tales como malaria o toxoplasmosis, para el tratamiento de pacientes con VIH y para quimioterapia de tumores y metástasis de los mismos.