Compuesto de alquinilbenceno 3,5-disustituido y sal del mismo.

Compuesto representado por la Fórmula (I)

o una sal del mismo,

en la que R1 son iguales o diferentes, y representan cada uno alquilo C1-C6;

X1 y X2 representan independientemente N o CH;

Y es un grupo representado por la Fórmula (A)

en la que el resto divalente representado por

es un grupo heterocicloalquileno C3-C10 que contiene nitrógeno,

un grupo representado por la Fórmula (B)

en la que el resto divalente representado por

es un grupo cicloalquileno C3-C10, o

un grupo representado por la Fórmula (C)

en la que el resto divalente representado por

es un grupo arileno C6-C12;

R2 es hidrógeno, alquinilo C2-C6, -C(≥O)ORx, -C(≥O)N(Rx)(Ry), hidroxi-alquilo C1-C6, di(alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6, o heteroarilo C2-C9 que presenta opcionalmente R3; y

R3 es alquilo C1-C6 o di(alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6.

Compuesto de alquinilbenceno 3,5-disustituido y sal del mismo Campo técnico

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de alquinilbenceno 3,5-disustituido y a una sal del mismo que tiene efectos inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos; a una composición farmacéutica, a un inhibidor de FGFR, y a un agente antitumoral, comprendiendo cada uno el compuesto de alquinilbenceno 3,5- disustituido o una sal del mismo como principio activo; a un método para tratar un tumor; y a la utilización del compuesto en el tratamiento de un tumor.

Antecedentes de la técnica

Los factores de crecimiento de fibroblastos (FGFs) están Implicados en la regulación de diversos procesos fisiológicos, tales como la proliferación, quimiotaxia y diferenciación celulares. La actividad fisiológica de los FGFs está mediada por receptores de los factores de crecimiento de fibroblastos (FGFRs), que son receptores específicos de la superficie celular. Los FGFRs pertenecen a una familia de proteína tlroslna clnasas receptoras, y comprenden un dominio de unión a ligando extracelular, un único dominio transmembránlco, y un dominio de tlroslna clnasa intracelular. Flasta ahora se han identificado cuatro tipos de FGFRs (FGFR1, FGFR2, FGFR3, y FGFR4). Los FGFRs se unen a FGFs para formar dímeros, y son activados por fosforilación. La activación de los receptores induce movilización y activación de moléculas de transducción de señales aguas abajo específicas, desarrollando de ese modo funciones fisiológicas.

Se han realizado muchos informes sobre la relación entre la señalización aberrante de FGF/FGFR y diversos cánceres humanos (por ejemplo, NPL 1, NPL 2, y NPL 3). La activación aberrante de la señalización de FGF/FGFR en cáncer humano se considera que es atribuible a un mecanismo autocrlno o paracrino mediante sobreexpresión de FGFRs y/o amplificación génica, mutación génlca, translocallzaclón cromosómlca, o sobreproducción de FGFs (ligandos). Además, se considera que tal señalización aberrante es parcialmente responsable de la resistencia terapéutica a fármacos quimioterapéuticos contra el cáncer u otros inhibidores de tirosina cinasas receptoras en cáncer humano (NPL 4). Además, es conocido que la señalización aberrante está asociada con diversas enfermedades provocadas por procesos angiogénicos anormales, tales como tumor sólido, artritis reumatoide, psoriasis, retinopatía, y degeneración macular relacionada con la edad (NPL 5).

En consecuencia, las terapias dirigidas para la señalización de FGF/FGFR no sólo tienen un efecto antitumoral directo sobre células tumorales que son muy dependientes de la señalización de FGF/FGFR, sino también muestran un efecto inhibidor sobre angiogénesis tumoral inducida por la señalización de FGF/FGFR; de este modo, se espera que tales terapias sean terapias específicas prometedoras que tienen efectos antltumorales suficientes. Además, se espera que tales terapias proporcionen potenciadores del efecto farmacéutico para fármacos contra el cáncer quimioterapéuticos existentes u otros inhibidores de tirosina clnasas receptoras, o proporcionen remedios terapéuticos eficaces para tipos de cánceres que son resistentes o insensibles a estos fármacos.

El PTL 1 describe un amplio intervalo de compuestos bicíclicos condensados que tienen actividad Inhibidora de mTOR; sin embargo, los compuestos descritos específicamente son todos ellos compuestos de ¡mldazoplrazlna, y la actividad inhibidora de FGFR no se menciona en ninguna parte en PTL 1. El PTL 2 describe compuestos Inhibidores de BTK que tienen un sustituyente característico en la posición 3 del anillo de plrazoloplrimldlna, pero no dice nada sobre la actividad inhibidora de FGFR. El PTL 3 describe compuestos inhibidores de HSP9 que tienen un sustituyente característico en la posición 5 del anillo de pirrolopirimidina, pero no dice nada sobre la actividad inhibidora de FGFR.

Listado de citas

Bibliografía de patentes

PTL 1: WO 27/87395 PTL 2: WO 28/121742 PTL 3: WO 21/43865 Bibliografía no de patentes

NPL 1: J. Clin. Oncol. 24, 3664-3671 (26)

NPL 2: Mol. Cáncer Res. 3, 655-667 (25)

NPL 3: Cáncer Res. 7, 285-294 (21)

NPL 4: Clin. Cáncer Res. 17, 613-6139 (211)

NPL 5: Nat. Med. 1, 27-31 (1995)

Sumario de la invención Problema técnico

Aunque se espera que los inhibidores de FGFR tengan efectos terapéuticos sobre diversos carcinomas como se describe anteriormente, todavía no se ha encontrado un inhibidor potente y muy selectivo de FGFR.

Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto que tenga actividad inhibidora de FGFR y que sea útil como un agente contra el cáncer.

Solución al problema

Se ha realizado una investigación amplia para lograr el objetivo anterior, y se ha descubierto que un compuesto de alquinilbenceno que contiene un sustituyente específico tiene actividad inhibidora de FGFR excelente y efectos inhibidores sobre el crecimiento de células cancerosas, y es útil como un medicamento para el tratamiento de un cáncer. La presente invención se ha logrado basándose en este hallazgo.

La presente invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula (I)

FtiQ

OR

Z

(I)

en la que R-i es igual o diferente, y cada uno representa alquilo de Ci-C6; Xi y X2 representan independientemente N o CH;

Y es un grupo representado por la Fórmula (A)

Ravr-N

<ch2)i-QÍ'N (A)

(CHj),-

(en la que el resto divalente representado por

6Ín

es heteroclicloalquileno de C3-C1 que contiene nitrógeno),

un grupo representado por la Fórmula (B)

(B)

(en la que el resto divalente representado por

es cicloalquileno de C3-C1), o

un grupo representado por la Fórmula (C)

(en la que el resto divalente representado por

es arileno de C6-C12);

R2 es hidrógeno, alquinilo de C2-C6, -C(=)ORx, -C(=)N(Rx)(Ry), hidroxi-alqullo de Ci-C6, dl(alquil Ci-C6)amino- alquilo de C1-C6, o heteroarilo de C2-Cg que tiene opcionalmente R3;

R3 es alquilo de C1-C6 o di(alquil Ci-C6)amino-alquilo de C1-C6;

Z es -C(R4)=C(R5)(R6) o -CeC-R7;

R4i R5, y R6 son iguales o diferentes, y representan cada uno hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-C6 que tiene opcionalmente Rs, o un grupo representado por la Fórmula (D)

es heterocicloalquilo de C3-C1 que contiene nitrógeno),

R7 es hidrógeno, alquilo de C1-C6, o hidroxi-alquilo de C1-C6;

Rs es -ORx o -N(Rx)(Ry);

Rg es alquilo de Ci-C6, halógeno, o -ORx;

Rx y Ry son iguales o diferentes, y representan cada uno hidrógeno, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3-C1, di(alquil Ci-C6)amino-alquilo de C1-C6, o alcoxi Ci-C6-alquilo de Ci-C6;

I es un número entero de a 3;

m es un número entero de 1 a 3; y

n es un número entero de a 2; o

una sal del mismo.

La presente invención proporciona un inhibidor de FGFR que comprende el compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo como principio activo.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo y un vehículo farmacológicamente aceptable.

La presente invención proporciona un agente antitumoral que comprende el compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo como principio activo.

La presente invención proporciona además un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo para la utilización en el tratamiento de un tumor.

Además, la presente invención proporciona el uso del compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo en la preparación de un agente antitumoral.

(D)

(en la que el resto monovalente representado por

Efectos ventajosos de la invención

Según la presente invención, se puede proporcionar un nuevo compuesto representado por la Fórmula (I) anterior o una sal del mismo, que es útil como un inhibidor de FGFR.

Se ha aclarado que el compuesto o una sal del mismo de la presente invención tiene excelente actividad inhibidora de FGFR, y muestra efectos inhibidores sobre el crecimiento de células cancerosas. En consecuencia, el compuesto o una sal del mismo de la presente Invención es útil para prevenir y/o tratar un cáncer.

Descripción de las formas de realización

El compuesto de la presente Invención representado por la Fórmula (I) anterior es un compuesto de alquinilbenceno 3,5-disustituido que contiene un grupo heteroarilo condensado sustituido con... [Seguir leyendo]

1. Compuesto representado por la Fórmula (I)

o una sal del mismo,

en la que R1 son iguales o diferentes, y representan cada uno alquilo C1-C6 X1 y X2 representan independientemente N o CH;

Y es un grupo representado por la Fórmula (A)

(A)

en la que el resto divalente representado por

ÍB)

es un grupo heterocicloalquileno C3-C1 que contiene nitrógeno, un grupo representado por la Fórmula (B)

en la que el resto divalente representado por

es un grupo cicloalquileno C3-C1, o un grupo representado por la Fórmula (C)

en la que el resto divalente representado por

es un grupo arileno C@-C12;

R2 es hidrógeno, alquinilo C2-C6, -C(=O)ORx, -C(=O)N(Rx)(Ry), hidroxi-alquilo C1-C6, di(alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6, o heteroarilo C2-C9 que presenta opcionalmente R3; y

R3 es alquilo C1-C6 o di(alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6;

(C)

Z es -C(R4)-C(R5)(R6) o -C=C-R7í

R4i Rs, y R6 son ¡guales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6 que presenta opcionalmente R8, o un grupo representado por la Fórmula (D)

(D)

en la que el resto monovalente representado por

es un grupo heterocicloalqullo C3-C1 que contiene nitrógeno,

R7 es hidrógeno, alquilo C1-C6, o hidroxi-alquilo Ci-C6;

Rs es -ORx o -N(Rx)(Ry);

Rg es alquilo C1-C6, halógeno, o -ORx;

Rx y Ry son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C1, di(alquil C-i- C6)amino-alquilo Ci-C6, o alcoxi Ci-C6-alquilo CrCe;

I es un número entero de a 3;

m es un número entero de 1 a 3; y

n es un número entero de a 2.

2. Compuesto o sal del mismo según la reivindicación 1, en el que en la Fórmula (I), (1) cuando X2 es N, X1 es N o CH, y (2) cuando X2 es CH, X! es CH.

3. Compuesto o una sal del mismo según la reivindicación 1 o 2, en el que en la Fórmula (I), I es o 1.

4. Compuesto o sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que en la Fórmula (I), (1) cuando Y es un grupo representado por la Fórmula (A), el grupo representado por

(^HeV1

es azetidinileno, pirrolidinileno, piperidinileno, piperazinileno, o morfolinileno, y (2) cuando Y es un grupo representado por la Fórmula (B), el grupo representado por

es ciclopropileno o ciclobutileno, y (3) cuando Y es un grupo representado por la Fórmula (C), el grupo representado por

-(gr

es fenlleno.

5. Compuesto o sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que en la Fórmula (I), (1) cuando Y es un grupo representado por la Fórmula (A), Z es -C(R4)=C(Rs)(R6) o CEC-R7, y (2) cuando Y es un grupo representado por la Fórmula (B) o (C), Z es C(R4)=C(R5)(R6).

6. Compuesto o sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que en la Fórmula (I), R1 es metilo o etilo.

7. Compuesto o sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que en la Fórmula (l), R2 es alqulnllo C2-C6, -C(=)Rx, hidroxi-alquilo Ci-C4, o heteroarilo C2-Cg que presenta opclonalmente R3.

8. Compuesto o sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto se selecciona de entre el grupo de compuestos siguiente:

(1) (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona,

(2) (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-in-1-ona,

(3) (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dietoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona,

(4) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)prop-2-en-1-ona,

(5) 1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1 -il)-4-hidroxibut-2-in-1 -ona,

(6) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-2- en-1-ona,

(7) 1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pi razolo[3,4-d]pi rimidin-1 -il)azetidin-1 -il)-4-(ciclopropilamino)but- 2-en-1-ona,

(8) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(isopropilamino)but-2- en-1-ona,

(9) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(etil(metil)amino)but-2- en-1-ona,

(1) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(ciclobutilamino)but- 2-en-1-ona,

(11) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(dietilamino)but-2-en-

1- ona,

(12) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(terc-butilamino)but-

2- en-1-ona,

(13) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4- (isopropil(metil)amino)but-2-en-1-ona,

(14) 1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(piperidin-1-il)but-2- en-1-ona,

(15) (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidin-1-il)-4-(3-fluoropirrolidin-

1- il)but-2-en-1-ona,

(16) (R)-1 -(3-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il)azetidin-1-il)-4-(3-fluoropirrolidin- 1 -il)but-2-en-1 -ona,

(17) 1 -((2S,4S)-4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidi n-1 -il)-2-(hidroxi metil)pi rrolidin-1- ¡l)prop-2-en-1-ona,

(18) 1 -(2S,4S)-4-(4-amino-3-((3,5-dimetoxifenil)eti nil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidi n-1 -il)-2-etinilpirrolidi n-1 -il)prop-2- en-1-ona,

(19) (S)-1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1-il)-4-(dimetilamino)but-

2- en-1-ona,

(2) (S)-1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona,

(21) (S)-1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1 -il)-4-(pirrolidin-1 -il)but- 2-en-1-ona,

(22) (S)-1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1 -il)-4-(4-hidroxipiperidin- 1-il)but-2-en-1-ona,

(23) (S)-1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidin-1 -il)but-2-in-1 -ona,

(24) (S)-1 -(3-(4-am¡ no-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-il)pirrolidin-1 -il)-4-hidroxi-4- met¡lpent-2-¡n-1-ona,

(25) 1 -((S)-3-(4-am¡ no-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-p¡ rrolo[2,3-d]pirimid¡ n-7-il)pirrolidin-1 -il)-4-((S)-3- fluoropi rrolidin-1 -il)but-2-en-1 -ona,

(26) (S)-1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-7-M)p¡rrol¡din-1 -il)-4-(piperidin-1 -il)but- 2-en-1-ona,

(27) 1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetox¡fenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-7-il)azetid¡n-1 -il)prop-2-en-1-ona,

(28) 1-(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etin¡l)-7H-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡din-7-il)azet¡din-1-M)-4-(dimetilamino)but-2-en- 1-ona,

(29) 1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetox¡fenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-il)azetid¡n-1 -il)-4-(pirrolidin-1 -il)but-2-en- 1-ona,

(3) 1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenM)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-il)azetid¡n-1 -il)-4-(azetidin-1 -il)but-2-en- 1-ona,

(31) 1 -(3-(4-am¡no-5-((3,5-dimetox¡fenil)etinil)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-il)azetid¡n-1 -il)-4-(etil(metil)amino)but-2- en-1-ona,

(32) 1 -(3-(4-am¡no-5-((3,5-dimetox¡fenil)etinil)-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rinn¡d¡n-7-il)azetid¡n-1 -il)-4-(¡sopropilami no)but-2- en-1-ona,

(33) 1 -(3-(4-am¡no-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-7-il)azetid¡n-1 -il)-4-(dietilamino)but-2-en-1 - ona,

(34) 1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenM)et¡n¡l)-7H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-M)azetidin-1-¡l)-4-((2- metoxiet¡l)(met¡l)am¡no)but-2-en-1-ona,

(35) 1 -(3-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1 -il)-4-(4-h¡drox¡ p¡perid¡n-1- il)but-2-en-1-ona,

(36) (S)-1 -(3-(4-am¡no-5-((3,5-d¡metox¡fenil)etin¡l)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1 -il)-4-(3-hidrox¡pi rrolidin- 1-¡l)but-2-en-1-ona,

(37) (R)-1 -(3-(4-am¡no-5-((3,5-dimetox¡fenil)et¡n¡l)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidin-1-il)-4-(3-hidrox¡pi rrolidin- 1-¡l)but-2-en-1-ona,

(38) (2S,4S)-metil-1-acriloil-4-(4-amino-5-((3,5-dimetoxifenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-¡l)p¡rrol¡d¡n-2- carboxilato,

(39) 1-((2S,4S)-4-(4-amino-5-((3,5-dimetox¡fen¡l)et¡nil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(1,3,4-oxad¡azol-2- il)pirrolidin-1 -il)prop-2-en-1 -ona, y

(4) (S)-1-(3-(4-amino-3-((3,5-dimetox¡fen¡l)etinil)-1H-p¡rrolo[3,2-c]piridin-1-il)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona.

9. Inhibidor de FGFR que comprende el compuesto o una sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 como principio activo.

1. Composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un vehículo farmacológicamente aceptable.

11. Agente antitumoral que comprende el compuesto o una sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 como principio activo.

12. Compuesto o sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la utilización en el tratamiento de un tumor.

13. Utilización del compuesto o una sal del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la preparación de un agente antitumoral.