Compuesto bicíclico y uso del mismo para fines médicos.

3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-Difluorofenoxi)-3-hidroxi-1-buten-14]-7-hidroxioctahidro-2Hciclopenta[ b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo o un solvato del mismo.

Compuesto bicíclico y uso del mismo para fines médicos Campo técnico

La presente invención se refiere al compuesto 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-difiuorofenoxi)-3-hidrox¡-1- buten-1-il]-7-hidroxioctahidro-2H-ciclopenta[b]oxepln-3-il}butanoato de 2-propanilo o un solvato del mismo.

Antecedentes de la técnica

El glaucoma es una enfermedad ocular que tiene la característica de un trastorno funcional visual que provoca un defecto del campo de visión transitorio o permanente y disminución de la visión. Esto se deriva de que puesto que se acumula humor acuoso por un trastorno circulatorio del humor acuoso, y aumenta de manera continua la presión intraocular, se comprime el nervio óptico. La disminución de la presión intraocular es eficaz para el tratamiento de glaucoma y, con el fin de disminuir la presión intraocular, por ejemplo, se realiza tratamiento farmacológico (colirio, remedio interno, tratamiento por Infusión), tratamiento con láser o tratamiento mediante operación.

Previamente, entre las prostaglandinas (PG) que son sustancias fisiológicamente activas, como las que disminuyen la presión intraocular, se conocen PGF y PGI. El desarrollo de un fármaco para tratar glaucoma o hipertensión ocular está progresando usando derivados de las mismas, y hay algunos fármacos que se comercializan actualmente (por ejemplo latanoprost, etc.). Sin embargo, el fármaco de tratamiento del glaucoma existente solo es insuficiente en la acción de disminución de la presión intraocular y sostenibilidad de la eficacia farmacológica y, en el sitio de tratamiento de glaucoma, puesto que están realizándose administración a un tiempo frecuente o una alta concentración, o terapia de uso conjunto de fármacos que tienen diferentes mecanismos de acción buscando una acción de disminución de la presión intraocular más fuerte, se teme la manifestación de efectos secundarios. Por este motivo, se desean fármacos que tengan una acción de disminución de la presión intraocular más fuerte y sostenida, y alta seguridad.

Mientras tanto, como compuesto de la técnica anterior de la presente invención, se muestran a modo de ejemplo los siguientes derivados de PG.

Como derivado de PG que tiene un esqueleto bicíclico, por ejemplo, se conoce un compuesto de fórmula general (a) (véase la referencia de patente 1):

[Fórmula química 2]

£

o-c=ch-lb

i.

X*-C-R4*

ii.

Q

-R1#

(a)

(en la que,

[Fórmula química 3]

D

es

[Fórmula química 4]

HO

etc., La es -(CH2)da-C(R2a)2- (en el que da es de a 5, y R2a son hidrógeno, metilo o flúor, y son ¡guales o diferentes), etc., Qa es un átomo de oxigeno, etc., R1a es COOR3a (en el que R3a es hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de

carbono, etc.), etc., R4a es: [Fórmula química 5]

(en la que R5a y R6a son hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o flúor, y son iguales o diferentes, Za es un átomo de oxigeno, etc., Ta es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, flúor, cloro, etc., y sa es de a 3), etc., Va es un enlace de valencia o -CH2, Wa es -(CH2)h, h es 1 ó 2, Xa es trans-CH=CH-, etc. (Se extrajo una parte de las definiciones de grupos).

Además, se conoce un compuesto representado por la fórmula general (b) (véase la referencia de patente 2): [Fórmula química 6]

sp-CHwCHi-L-R

f vx *

( Ría*j"i(CHj)j

c-

,236

l2b

1t>

(b)

(en la que Lb representa -(CH2)db- (en el que db representa de 1 a 5), etc., Q2b representa O, etc., R1b representa -COOR9b (en el que R19b representa un grupo alquilo C1-C12 o un átomo de hidrógeno, etc.), etc., un anillo R22b representa:

[Fórmula química 7]

cJr4*

(en la que R4b representa un átomo de hidrógeno, etc.), etc., R25b representa: [Fórmula química 8]

(en la que R5b y R6b representan un átomo de hidrógeno, etc., Zb representa -O-, etc., Tb representa un grupo alquilo C1-4, flúor, cloro, trifluorometilo u -OR7b- (en el que R/b representa alquilo C1-4), sb representa , 1, 2 ó 3, y Xb representa:

[Fórmula química 9]

c=c ' esc c-C

cis o trans o H* H*

(se extrajo una parte de las definiciones de grupos)).

Además, se conoce un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula general (c) (véase la referencia de patente 3):

[Fórmula química 1]

o

Bc

Xe vCONHZc

OH

(c)

(en la que A° representa un grupo alquileno C1-2, B° representa un grupo alquileno C2-6, Xo representa C(O), etc., y Z° representa un grupo alquileno C1-4, etc. (Se extrajo una parte de las definiciones de grupos)).

Mientras tanto, se ha notificado que la actividad agonista sobre un receptor IP entre receptores de PG provoca hiperemia y elevación en una proteina del humor acuoso, y se ha temido la inducción de estimulación sobre los ojos (véanse las referencias de no patente 1 y 2). Por este motivo, puesto que el compuesto descrito en la referencia de patente 2 que es un derivado de PGI2 tiene actividad agonista sobre un receptor IP, hay una probabilidad de que se induzca la propiedad de estimulación de los ojos, etc.

Además, se ha mostrado también que la actividad agonista sobre un receptor EP1 entre receptores de subtipo PGE provoca picor de ojos (véase la referencia de no patente 3).

El compuesto de la presente invención es un compuesto que tiene baja actividad agonista sobre un receptor IP y un receptor EP1, y tiene actividad agonista selectiva sobre un receptor FP, pero en ninguna técnica anterior existe ni la descripción ni la sugerencia referente a tal (selectividad) característica.

Referencias de la técnica anterior

Referencias de patentes

Referencia de patente 1: Documento JP-A n.° 52-95644 del boletín Referencia de patente 2: Patente estadounidense n.° 4.49.548 Referencia de patente 3: Documento JP-A n.° 5-3778 del boletín Referencias no de patente

Referencia de no patente 1: Investigative Ophthalmology & Visual Science, vol. 28, págs.47-476, 1987

Referencia de no patente 2: Investigative Ophthalmology & Visual Science, vol. 23, págs. 383-392,1982

Referencia de no patente 3: The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 279, n.° 1, págs. 137- 142, 1996

Sumario de la invención

Problemas que van a solucionarse mediante la invención

Se desea un compuesto que tenga una acción de disminución de la presión infraocular fuerte y sostenida, y además que no provoque temor a efectos secundarios en los ojos.

Medios para solucionar los problemas

Con el fin de solucionar los problemas mencionados anteriormente, los presentes inventores estudiaron intensamente para encontrar un compuesto que tenga una selectividad mejorada en un subtipo de receptor de PG, es decir, un compuesto que tenga baja actividad agonista sobre un receptor IP y un receptor EP1, y que tenga actividad agonista selectiva sobre un receptor FP y, como resultado, completaron la presente invención.

Es decir, la presente invención se refiere a:

1. El compuesto 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1 E,3R)-4-(2,5-difluorofenoxi)-3-hidroxi-1 -buten-1 -ilj-7-hidroxioctahidro- 2H-ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propanilo o un solvato del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según 1, o un solvato del mismo,

3. El compuesto según 1, o un solvato del mismo, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad ocular y, 4

4. El compuesto para su uso según 1, en el que la enfermedad ocular es glaucoma, hipertensión ocular, edema macular, degeneración macular, elevación de la fuerza de tracción del nervio óptico y la retina, miopía,

hipermetropía, astigmatismo, ojo seco, desprendimiento de retina, cataratas, elevación de la presión intraocular debido a traumatismo o inflamación, elevación de la presión intraocular debido a un fármaco o elevación de la presión intraocular tras una operación.

Efecto de la invención

El compuesto de la presente invención tiene una acción de disminución de la presión intraocular fuerte y sostenida, y es útil como agente terapéutico para el glaucoma sin tener efectos secundarios sobre los ojos tales como propiedad de estimulación ocular (hiperemia, córnea turbia, etc.), elevación de proteínas del humor, etc.

[Breve descripción de los dibujos]

[Figura 1] Un gráfico que expresa la transición de la propiedad de estimulación ocular basándose en la puntuación de Draize tras la instilación ocular del compuesto de la presente invención y un compuesto... [Seguir leyendo]

1. 4-{(3S,5aR,6R,7R,8aS)-6-[(1E,3R)-4-(2,5-D¡fluorofenox¡)-3-h¡drox¡-1-buten-1-¡l]-7-hidrox¡octahidro-2H- ciclopenta[b]oxepin-3-il}butanoato de 2-propan¡lo o un solvato del mismo.

2. Composición farmacéutica que contiene el compuesto según la reivindicación 1 o un solvato del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o solvato del mismo, para su uso en la prevención y/o el tratamiento

de una enfermedad ocular.

4. Compuesto o solvato del mismo para su uso según la reivindicación 3, en el que la enfermedad ocular es glaucoma, hipertensión ocular, edema macular, degeneración macular, elevación de la fuerza de tracción de la retina y el nervio óptico, miopía, hipermetropía, astigmatismo, ojo seco, desprendimiento de retina, 1 cataratas, elevación de la presión infraocular debido a traumatismo o inflamación, elevación de la presión

intraocular debido a un fármaco o elevación de la presión intraocular tras una operación.