Composiciones de biarilo y métodos para modular una cascada de quinasas.

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula IA**Fórmula**

o una sal,

solvato, o hidrato del mismo, en la que:

T es un enlace;

Xy es-CY, N, o N-O;

Xz es CZ;

Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior-arilo, y O-bencilo;

Xa es CRa, N, o N-O;

Xb es CRb, N, o N-O;

Xc es CRc, N, o N-O;

Xd es CRd, N, o N-O;

Xe es CRe, N, o N-O;

Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R4, R5, y R6 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, P, alquilo C1, C2, C3, C4, C5, o C6, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior-arilo, O-bencilo, alquil C1, C2, C3, C4, C5, o C6-OH, COOH, COO-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior, SO2H, SO2-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior,**Fórmula**

en las que W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5, o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5, o C6-arilo;

P es SO3H, OSO3H, PO3H2, OPO3H2, NH2, NHR19, NR20R21,**Fórmula**

tetrazol, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior-K, O-C(O)-alquil (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior-L, NH-alquil (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior-M, u O-aril-Q, en los que además alquilo (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior es alquilo lineal o ramificado;

K es arilo, C(O)NH2, COOH, SO3H, OSO3H, PO3H2, OPO3H2, NH2, NHR19, NR19R20, SO2R21, glicósido, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, C6 inferior, o**Fórmula**

L es arilo, heteroarilo, OH, C(O)NH2, COOH, SO3H, OSO3H, PO3H2, OPO3H2, NH2, NHR19, NR19R20, SO2R21, glicósido, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, C6 inferior, o **Fórmula**

M es arilo, heteroarilo, OH, C(O)NH2, COOH, SO3H, OSO3H, PO3H2, OPO3H2, NH2, NHR19, NR19R20, SO2R21, glicósido, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, C6 inferior.

Composiciones de biarilo y métodos para modular una cascada de quinasas

Antecedentes de la invención La transducción de señal es cualquier proceso mediante el que una célula convierte un tipo de señal o estímulo en otro. Los procesos denominados de transducción de señal a menudo implican una secuencia de reacciones bioquímicas en el interior de la célula, que se llevan a cabo mediante enzimas y se conectan a través de segundos mensajeros. En numerosos procesos de transducción, se llegan a acoplar un número de enzimas y de otras moléculas en aumento en los sucesos que transcurren desde el estímulo inicial. En tales casos, la cadena de etapas se denomina "cascada de señalización" o "segunda ruta mensajera" y a menudo el resultado es que un pequeño estímulo provoca una gran respuesta. Una clase de moléculas implicadas en la transducción de señal es la familia de enzimas de las quinasas. El grupo más grande de las quinasas son las proteínas quinasas, que actúan sobre, y

modifican la actividad de, proteínas específicas. Estas se usan ampliamente para transmitir señales y controlar procesos complejos en las células.

Las proteínas quinasas son una gran clase de enzimas que catalizan la transferencia del fosfato γ desde el ATP al grupo hidroxilo de la cadena lateral de Ser/Thr o Tyr de proteínas y péptidos y están íntimamente implicadas en el control de diversas funciones celulares importantes, siendo quizá las más importantes: transducción de señal, diferenciación, y proliferación. Se estima que hay aproximadamente 2000 proteínas quinasas distintas en el cuerpo humano y, aunque cada una de ellas fosfororila sustratos de proteína/péptido particulares, todas se unen al mismo segundo sustrato, ATP, en un bolsillo altamente conservado. Las proteínas fosfatasas catalizan la transferencia de fosfato en la dirección opuesta.

Una tirosina quinasa es una enzima que puede transferir un grupo fosfato desde el ATP a un resto de tirosina de una proteína. La fosforilación de proteínas mediante quinasas es un mecanismo importante en la transducción de señal para la regulación de la actividad enzimática. Las tirosina quinasas se dividen en dos grupos; las que son proteínas citoplasmáticas y las quinasas unidas a receptor transmembrana. En los seres humanos, hay 32 proteínas tirosina quinasas citoplasmáticas y 58 proteínas tirosina quinasas unidas a receptor. Las hormonas y factores de crecimiento que actúan sobre los receptores unidos a tirosina quinasa de la superficie celular son generalmente estimulantes del crecimiento y funcionan para estimular la división celular (por ejemplo, insulina, factor de crecimiento 1 insulínico, factor de crecimiento epidérmico) .

Los inhibidores de diversas proteínas quinasas o proteínas fosfatasas conocidas tienen una diversidad de aplicaciones terapéuticas. Un uso terapéutico potencial prometedor de los inhibidores de proteína quinasa o de proteína fosfatasa es como agentes anticancerígenos. Aproximadamente un 50 % de los productos conocidos de los oncogenes son proteínas tirosina quinasas (PTK) y se ha mostrado que su actividad de quinasa conduce a la transformación de la célula.

Las PTK se pueden clasificar en dos categorías, las PTK receptoras de membrana (por ejemplo, las PTK receptoras de factor de crecimiento) y las PTK no receptoras (por ejemplo, la familia Src de productos de protooncogenes) . Existen al menos 9 miembros de la familia Src de las PTK no receptoras siendo pp60c-Src (en lo sucesivo en el presente documento denominada simplemente "Src") la PTK prototipo de la familia en la que los dominios catalíticos 45 de aproximadamente 300 aminoácidos están altamente conservados. La hiperactivación de Src se ha informado en numerosos cánceres humanos, incluyendo los de colon, mama, pulmón, vejiga, y piel, así como en cáncer gástrico, tricoleucemia, y neuroblastoma. La sobreestimulación de señales de proliferación celular desde receptores transmembrana (por ejemplo, EGFR y p185HER2/Neu) al interior celular también parece pasar a través de Src. Por lo tanto, se ha propuesto recientemente que Src sea un objetivo universal para la terapia de cáncer, debido a que su hiperactivación (sin mutación) está implicada en la iniciación, desarrollo, y metástasis tumoral en numerosos tipos de tumor humano importantes.

Debido a que las quinasas están implicadas en la regulación de una gran diversidad de rutas celulares normales de transducción de señal (por ejemplo, crecimiento celular, diferenciación, supervivencia, adhesión, migración, etc.) , se 55 piensa que las quinasas desempeñan un papel en una diversidad de enfermedades y trastornos. Por lo tanto, la modulación de las cascadas de señalización de quinasas puede ser una importante vía para tratar o prevenir tales enfermedades y trastornos. Los documentos de Patente WO 03/078404 y WO 02/079197 desvelan inhibidores de diversas proteínas quinasas.

Sumario de la invención Los compuestos de la invención son útiles en la modulación de un componente de la cascada de señalización de quinasas. Algunos compuestos pueden ser útiles en la modulación de más de un componente de una cascada de señalización de quinasas. Los compuestos de la presente invención son útiles como agentes farmacéuticos. Los 65 compuestos de la invención pueden ser útiles para modular la regulación de una quinasa que puede estar implicada en una ruta celular normal de transducción de señal (por ejemplo, crecimiento celular, diferenciación, supervivencia,

adhesión, migración, etc.) , o de una quinasa implicada en una enfermedad o trastorno. Tales enfermedades y trastornos incluyen, sin limitación, cánceres, osteoporosis, trastornos cardiovasculares, disfunción del sistema inmune, diabetes de tipo II, obesidad, y rechazo a transplante.

Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos que se modulan por inhibición de tirosina quinasa. Por ejemplo, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos que se modulan por una quinasa Src. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos que se modulan por una quinasa de adhesión focal (FAK) .

Por ejemplo, los compuestos pueden ser útiles como agentes antiproliferativos, para el tratamiento de mamíferos, tal como para el tratamiento de seres humanos y animales. Los compuestos se pueden usar, sin limitación, por ejemplo, como agentes anticancerígenos, antiangiogénicos, antimetastásicos, antimicrobianos, antibacterianos, antifúngicos, antiparasitarios y/o antivirales. Los compuestos de la invención son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de cáncer de pulmón. Los compuestos de la invención también son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de cáncer de colon.

Los compuestos de la invención también son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de cáncer de mama.

Los compuestos de la invención incluyen compuestos de Fórmula I, y sales, solvatos o hidratos de los mismos y al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento o modulación de un trastorno mediado por quinasas seleccionado entre osteoporosis, pérdida de audición, edema macular, un trastorno cardiovascular (preferentemente apoplejía o artrosclerosis) , diabetes de tipo II, obesidad, disfunción del sistema inmune, dolor neuropático crónico, y rechazo a transplante, en la que donde: T es un enlace; Xy es CY, N, o N-O;

Xz es CZ;

Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior-arilo, y O-bencilo; 35 Xa es CRa, N, o N-O;

Xb es CRb, N, o N-O;

Xc es CRc, N, o N-O;

Xd es CRd, N, o N-O;

Xe es CRe, N, o N-O; 45 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R4, R5, y R6 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, P, alquilo C1, C2, C3, C4, C5,

o C6, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior-arilo, O-bencilo, alquil C1, C2, C3, C4, C5, o C6-OH, COOH, COO-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior, SO2H, SO2-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior, o

donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5, o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5, o C6-arilo;

P es SO3H, OSO3H, PO3H2, OPO3H2, NH2, NHR19, NR20R21,

tetrazol, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior-K, O-C (O) -alquil (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior-L, NH-alquil (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior-M, u O-aril-Q, en los que además alquilo (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior es alquilo lineal o ramificado; K es C (O) NH2, COOH, SO3H, OSO3H, PO3H2, OPO3H2, NH2, NHR19,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula IA

o una sal, solvato, o hidrato del mismo, en la que: T es un enlace; Xy es-CY, N, o N-O; Xz es CZ;

Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior-arilo, y O-bencilo; Xa es CRa, N, o N-O; Xb es CRb, N, o N-O; Xc es CRc, N, o N-O;

Xd es CRd, N, o N-O; Xe es CRe, N, o N-O; Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R4, R5, y R6 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, P, alquilo C1, C2, C3, C4, C5,

o C6, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior-arilo, O-bencilo, alquil C1, C2, C3, C4,

C5, o C6-OH, COOH, COO-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior, SO2H, SO2-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) 20 inferior,

en las que W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5, o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5, o C6-arilo; P es SO3H, OSO3H, PO3H2, OPO3H2, NH2, NHR19, NR20R21,

tetrazol, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior-K, O-C (O) -alquil (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior-L, NH-alquil (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior-M, u O-aril-Q, en los que además alquilo (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior es alquilo lineal o ramificado; K es arilo, C (O) NH2, COOH, SO3H, OSO3H, PO3H2, OPO3H2, NH2, NHR19, NR19R20, SO2R21, glicósido, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, C6 inferior, o L es arilo, heteroarilo, OH, C (O) NH2, COOH, SO3H, OSO3H, PO3H2, OPO3H2, NH2, NHR19, NR19R20, SO2R21, glicósido, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, C6 inferior, o M es arilo, heteroarilo, OH, C (O) NH2, COOH, SO3H, OSO3H, PO3H2, OPO3H2, NH2, NHR19, NR19R20, SO2R21, glicósido, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, C6 inferior, o Q es arilo, heteroarilo, OH, C (O) NH2, COOH, SO3H, OSO3H, PO3H2, OPO3H2, NH2, NHR19, NR19R20, SO2R2, glicósido, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, C6 inferior, o R19, R20 y R21 son independientemente alquilo C1, C2, C3, C4, C5, o C6 o R19 y R20 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de cinco miembros; 10 V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-u -OCH2CH2CH2-; Z es donde R7, R8, R9, R10, y R11 se seleccionan entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1, C2, C3, C4, C5, o C6, 15 alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior-arilo, O-bencilo, alquil C1, C2, C3, C4, C5, o C6-OH, alquil C1, C2, C3, C4, C5, o C6-O-alquilo C1, C2, C3, C4, C5, o C6,

donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5, o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5, o C6-arilo; R1 es H o alquilo C1, C2, C3, C4, C5, o C6; R2 y R3 soncada uno H, y n y m son cada uno 1, con la condición de que al menos uno de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R4, R5, y R6 es P.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que al menos uno de Xa, Xb, Xc, Xd, Xe y Xy es N.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que al menos uno de R7, R8, R9, R10 y R11 es halógeno, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, o C6, u O-bencilo.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R4 y R6 son cada uno H.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre los Compuestos

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho compuesto es un solvato, hidrato, una sal farmacéuticamente aceptable o una sal de adición de ácido, en el que dicha sal de adición de ácido es preferentemente una sal clorhidrato.

7. Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en la prevención o el tratamiento de un trastorno de proliferación celular. 10

9. El compuesto para el uso de la reivindicación 8, en el que el trastorno de proliferación celular es a) un trastorno hiperproliferativo seleccionado entre psoriasis, retinopatía diabética y degeneración macular; b) cáncer, en el que dicho cáncer es preferentemente un tumor sólido; o 15 c) un quiste epidérmico, quiste dermoide, lipoma, adenoma, hemangioma capilar, o hemangioma cutáneo.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno seleccionado entre a) cáncer, precáncer, un trastorno hiperproliferativo, o una infección microbiana, preferentemente una infección bacteriana, fúngica, parasitaria y viral; y b) osteoporosis, pérdida de audición, enfermedad oftálmica, edema macular, un trastorno cardiovascular, apoplejía, artrosclerosis, diabetes de tipo II, obesidad, disfunción del sistema inmune, dolor neuropático crónico,

y rechazo a transplante.

11. El compuesto para el uso de la reivindicación 9, en el que dicho cáncer es cáncer de pulmón, mama, colon, ovarios, cerebro, hígado, páncreas, o próstata, melanoma maligno, o cáncer de piel no melanómico o en el que dicho cáncer es un tumor hematológico, neoplasia hematológica, leucemia infantil, linfoma, mieloma múltiple,

enfermedad de Hodgkin, linfoma de origen linfocítico o cutáneo, leucemia aguda o crónica, leucemia linfoblástica, leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crónica, neoplasia de células plasmáticas, neoplasia linfoide o un cáncer asociado con el SIDA.

12. El compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11 en el que el medicamento se 35 va a administrar por vía oral o tópica.

13. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I Fórmula I:

o una sal, solvato, o hidrato del mismo, en la que: T es un enlace;

XyesCY, N, oN-O;

Xz es CZ;

Y se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior, alcoxi C1, C2, C3, C4,

C5, o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior-arilo, y O-bencilo;

Xa es CRa, N, o N-O; 50 Xb es CRb, N, o N-O;

Xc es CRc, N, o N-O;

Xd es CRd, N, o N-O;

Xe es CRe, N, o N-O;

Ra, Rb, Rc, Rd, Re, R4, R5, y R6 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, P, alquilo C1, C2, C3, C4, C5,

o C6, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior-arilo, O-bencilo, alquil C1, C2, C3, C4, C5, o C6-OH, COOH, COO-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior, SO2H, SO2-alquilo (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior,

donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5, o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5, o C6-arilo; P es SO3H, OSO3H, PO3H2, OPO3H2, NH2, NHR19, NR20R21,

tetrazol, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior-K, O-C (O) -alquil (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior-L, NH-alquil (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior-M, u O-aril-Q, en los que además alquilo inferior es alquilo lineal o ramificado;

K es arilo, C (O) NH2, COOH, SO3H, OSO3H, PO3H2, OPO3H2, NH2, NHR19, NR19R20, SO2R21, glicósido, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, C6 inferior, o L es arilo, heteroarilo, OH, C (O) NH2, COOH, SO3H, OSO3H, PO3H2, OPO3H2, NH2, NHR19, NR19R20, SO2R21, glicósido, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, C6 inferior, o M es arilo, heteroarilo, OH, C (O) NH2, COOH, SO3H, OSO3H, PO3H2, OPO3H2, NH2, NHR19, NR19R20, SO2R21, glicósido, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, C6 inferior, o Q es arilo, heteroarilo, OH, C (O) NH2, COOH, SO3H, OSO3H, PO3H2, OPO3H2, NH2, NHR19, NR19R20, SO2R21, glicósido, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, C6 inferior, o R19, R20 y R21 son alquilo C1, C2, C3, C4, C5, o C6 o R19 y R20 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de cinco miembros; V es un enlace, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -O-CH2-, -OCH2CH2-u -OCH2CH2CH2-; Z es donde R7, R8, R9, R10, y R11 se seleccionan entre hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1, C2, C3, C4, C5, o C6, alcoxi C1, C2, C3, C4, C5, o C6, O-alquil (C1, C2, C3, C4, C5, o C6) inferior-arilo, O-bencilo, alquil C1, C2, C3, C4, C5, o C6-OH, alquil C1, C2, C3, C4, C5, o C6-O-alquilo C1, C2, C3, C4, C5, o C6,

donde W es H, o alquilo C1, C2, C3, C4, C5, o C6, alquil C1, C2, C3, C4, C5, o C6-arilo; y n y m son cada uno 1; R1 es H o alquilo C1, C2, C3, C4, C5, o C6;

R2 y R3 son cada uno H, y al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento o la modulación de un trastorno mediado por quinasas seleccionado entre osteoporosis, pérdida de audición, edema macular, un trastorno cardiovascular, diabetes de tipo II, obesidad, disfunción del sistema inmune, dolor neuropático crónico, y rechazo a transplante.

14. El compuesto para el uso de la reivindicación 13, en el que el trastorno cardiovascular se selecciona entre apoplejía y artrosclerosis.

15. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 13 o 14, en el que al menos uno de Xa, Xb, Xc, Xd, Xe, 15 yXyesN.

16. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 13 o 15, en el que al menos uno de R7, R8, R9, R10 y R11 es halógeno, alquilo C1, C2, C3, C4, C5, o C6, u O-bencilo.

17. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el compuesto se selecciona entre 18. Un compuesto seleccionado entre o una sal, solvato, o hidrato del mismo.