Composición farmacéutica que contiene ivabradina con liberación modificada.

Composición farmacéutica con liberación modificada, que comprende adipato de ivabradina y una combinación de un excipiente soluble en agua y un excipiente insoluble en agua,

en la que el excipiente soluble en agua tiene una solubilidad en agua de ≥ 33 mg / ml a 25 °C en agua y el excipiente insoluble en agua tiene una solubilidad de< 33 mg / ml a 25 °C en agua.

Composición farmacéutica que contiene ivabradina con liberación modificada La invención se refiere a una forma de administración oral con liberación modificada, que contiene (a) adipato de ivabradina y una combinación de (b) excipiente hidrosoluble y (c) excipiente insoluble en agua; y a un procedimiento para la preparación de la misma. La presente invención se refiere además a la sal de ivabradina con ácido adípico y a usos de la combinación de un excipiente hidrosoluble y un excipiente insoluble en agua.

La ivabradina tiene la composición química (S) -3-{3-[ (3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7ilmetil) metilamino]propil}-7, 8-dimetoxi-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-2-ona. La ivabradina tiene la fórmula estructural siguiente:

Se ha informado que en el documento en EP 534 859 se divulgan las vías de síntesis para la preparación de ivabradina y su uso para la prevención y el tratamiento de diversas afecciones clínicas de isquemia miocárdica, arritmias supraventriculares y episodios arterioscleróticos coronarios.

La ivabradina es un principio activo del que se ha señalado que tiene un efecto de bradicardia para el tratamiento de la angina de pecho estable, en particular en pacientes en los que los betabloqueantes están contraindicados o cuando hay intolerancia a los beta-bloqueantes. Se ha informado que la ivabradina inhibe de forma selectiva la corriente de iones IF que, como un marcapasos intrínseco en el corazón, controla la despolarización diastólica espontánea en el nodo senoauricular y, por lo tanto, regula la frecuencia cardíaca. En condiciones fisiológicas, se ha indicado que la ivabradina, el S-enantiómero de un racemato, tiene una muy buena solubilidad en agua (> 10 mg/ml) .

Aparentemente, la técnica anterior divulga formas de administración de ivabradina que liberan el principio activo sustancialmente sin un retraso de tiempo. La forma de administración Procoralan® (Servier) libera ivabradina rápida y casi completamente después de la ingesta oral. Aparentemente, el documento WO 2003-061662 da a conocer un comprimido dispersable oralmente que contiene ivabradina-, que libera el principio activo muy rápidamente en la boca.

Sin embargo, la administración de ivabradina con liberación inmediata tiene desventajas, ya que puede dar lugar a concentraciones plasmáticas muy altas demasiado rápido en ciertos pacientes.

En general, las formas de administración orales o parenterales no retardadas no dan como resultado la rápida acumulación de niveles en plasma después de una sola administración. Sin embargo, después del final de la resorción, hay una disminución más o menos rápida de la concentración plasmática del principio activo, en función de la magnitud de la constante de eliminación. En el caso de sustancias que tienen una rápida constante de eliminación, esto da lugar a considerables variaciones en el nivel en plasma de la administración repetida y puede provocar una disminución temporal del efecto y, si se requiere una dosis más alta, también la posible aparición de efectos secundarios.

Una forma de administración con liberación modificada puede evitar estos valores máximos de la concentración plasmática y asegurar una concentración uniforme del principio activo en la sangre. Formas de dosificación de liberación sostenida tienen la ventaja de que pueden evitar concentraciones plasmáticas o tisulares subterapéuticas y tóxicas y, en su lugar, mantener las concentraciones plasmáticas o tisulares adecuadas durante un período más largo. Una ventaja de una forma de administración con liberación modificada es que con frecuencia la dosis total se puede reducir al tiempo que se consigue un efecto comparable o la duración de la acción se prolonga. Además, el cumplimiento del paciente generalmente mejora y la frecuencia de la ingesta se puede disminuir

Por tanto, la liberación modificada de ivabradina permitiría proporcionar un índice terapéutico mejorado. Sin embargo, es necesario para este propósito asegurar una liberación del principio activo que se modifica con el tiempo.

Una posibilidad para lograr la liberación modificada del principio activo se basa en la incorporación del principio activo en una matriz que se forma a partir de un polímero. Hay una multiplicidad de polímeros conocidos que pueden usarse para la formación de dicha matriz. Sin embargo, en el caso de ivabradina, la preparación de composiciones farmacéuticas con liberación modificada se complica por problemas específicos de preparación. En particular, se ha encontrado que la estabilidad del principio activo en el curso del proceso de preparación es un factor sustancial. Por otra parte, en el caso de sustancias activas muy solubles en agua, tales como las sales de ivabradina, la preparación de fármacos con liberación modificada no es fácil y con frecuencia se producen dificultades, tales como, por ejemplo -un proceso de preparación complicado, -la estabilidad de las sustancias activas y los excipientes, -el establecimiento correcto del perfil de liberación deseado, -la reproducibilidad de los lotes.

Estos y otros problemas se discuten en el documento WO 2002/051387.

El documento WO 2002/051387 reivindica la divulgación de un proceso para la preparación de formulaciones farmacéuticas sólidas para la liberación controlada de ivabradina a través del uso de técnicas de termoformado específicas. Como excipientes solo se usan polimetacrilatos, no estando permitido ningún plastificante o agente que module la liberación del principio activo. Sin embargo, las técnicas de termoformado descritas son extremadamente complicadas y requieren un alto consumo de material y necesitan un control muy exacto de la temperatura. La desventaja más complicada es el necesario aumento de la temperatura que, dependiendo de la sal o polimorfo de ivabradina utilizado, conduce a la descomposición más o menos pronunciada de los mismos. En esta publicación no se da a conocer ninguna composición que comprenda una combinación de excipientes solubles en agua e insolubles en agua.

La ivabradina puede estar presente en diversas formas polimórficas, que, además, complican el desarrollo de formulaciones de ivabradina. Se ha informado que en la técnica anterior se describen varias formas polimórficas de clorhidrato de ivabradina. Aparentemente, el documento WO 2005/110993 A1 da a conocer polimorfo alfa, el documento WO 2006/092493 A1 aparentemente divulga el polimorfo beta y el documento WO 2006/092491 A1 aparentemente da a conocer polimorfo beta d (deshidratado) . Además, aparentemente, en la técnica anterior se divulgan el polimorfo gamma, el polimorfo gamma D, el polimorfo delta y el polimorfo delta d. Además, en el documento WO2008/065681 aparentemente se informa sobre la denominada Forma I l de la ivabradina HCl. El

documento WO 2008/146308 A2 divulga ivabradina amoría.

Aparentemente, en la técnica anterior también se divulgan diversas sales de ivabradina. El documento WO 2008/146308 A2 aparentemente divulga oxalato de ivabradina y el documento WO 2009/124940 A1 aparentemente da a conocer bromhidrato de ivabradina.

El documento CN 101028518 A da a conocer aparentemente formulaciones que contienen nitratos y ivabradina.

En el caso de las sales y polimorfos de la ivabradina, en particular, los polimorfos del clorhidrato, existe el problema de que estas formas de sal no son suficientemente estables en todas las condiciones. Esto, a su vez, puede conducir a problemas en el procesamiento y almacenamiento y a reacciones no deseadas con los excipientes usados en la preparación de la composición farmacéutica.

Los diferentes perfiles de solubilidad de las formas polimórficas conducen a una captación no uniforme indeseable del principio activo en el paciente. Por lo tanto, era también un objeto de la presente invención proporcionar formas 45 estables de ivabradina, que se pueden procesar para dar una forma de administración que permita una captación tan uniforme como sea posible en el paciente. Deben evitarse sustancialmente las desviaciones tanto entre individuos como intraindividuales.

Por tanto, existe una necesidad de formulaciones que contengan ivabradina con liberación modificada, que puedan 50 proporcionar tanto un rápido inicio de acción como un liberación de larga duración. Existe en particular una necesidad de un control definido de la velocidad de liberación y de la biodisponibilidad del principio activo. Además, es deseable mejorar la estabilidad química del principio activo y la estabilidad de los polimorfos, en particular, la degradación hidrolítica y bajo carga térmica. Un problema adicional consiste en la mejora de la procesabilidad de ivabradina a composiciones... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica con liberación modificada, que comprende adipato de ivabradina y una combinación de un excipiente soluble en agua y un excipiente insoluble en agua, en la que el excipiente soluble en agua tiene una solubilidad en agua de ≥ 33 mg / ml a 25 °C en agua y el excipiente insoluble en agua tiene una solubilidad de < 33 mg / ml a 25 °Cen agua.

2. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el excipiente soluble en agua tiene una solubilidad en agua de ≥ 100 mg / ml a 25 °C en agua y/o el excipiente insoluble en agua tiene una solubilidad de < 10 10 mg / ml a 25 °Cen agua.

3. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el excipiente soluble en agua es un derivado soluble en agua de celulosa polimérica, preferentemente hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, acetato ftalato de celulosa y/o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, o polivinilpirrolidona o un copolímero de los mismos o PEG.

4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el excipiente insoluble en agua es un derivado insoluble en agua de celulosa polimérica, preferentemente etilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, celulosa microcristalina o polvo de celulosa, o acetato de polivinilo, almidón, estearato de glicerilo palmitato o una resina de intercambio de iones, preferentemente polacrilina de potasio, poliestirenosulfonato de sodio y/o resinato de colestiramina.

5. Composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que está presente como un comprimido. 25

6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, estando el principio activo presente en una matriz que controla la liberación, y conteniendo la matriz la combinación de un excipiente insoluble en agua y un excipiente soluble en agua.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, comprendiendo la matriz adipato de ivabradina, HPMC soluble en agua, lactosa, celulosa microcristalina, un deslizante y un agente de liberación, en donde el agente de liberación es sílice coloidal o estearato de magnesio.

8. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende un núcleo que tiene el

principio activo en mezcla con una combinación de un excipiente soluble en agua y un excipiente insoluble en agua y un recubrimiento que controla la liberación del principio activo soluble en agua.

9. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, teniendo la composición farmacéutica un núcleo que consiste en adipato de ivabradina, celulosa microcristalina, sorbitol, un deslizante y un agente de liberación, y un recubrimiento de polimetacrilato en el núcleo, en donde el agente de liberación es sílice coloidal o estearato de magnesio.

10. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende las etapas de mezclar adipato de ivabradina con una combinación de un 45 excipiente soluble en agua y un excipiente insoluble en agua y opcionalmente presionando la composición para dar un comprimido.

11. Sal de ivabradina con ácido adípico.

12. Uso no terapéutico de una combinación de un excipiente soluble en agua y un excipiente insoluble en agua en una composición farmacéutica que contiene adipato de ivabradina para controlar la liberación del principio activo, en donde el excipiente soluble en agua tiene una solubilidad en agua de ≥ 33 mg / ml a 25 °C en agua y el excipiente insoluble en agua tiene una solubilidad de < 33 mg / ml a 25 °C en agua.

13. Uso no terapéutico de una combinación de un excipiente insoluble en agua y un excipiente soluble en agua como una mezcla con el principio activo adipato de ivabradina en una composición farmacéutica con liberación modificada, para la estabilización del principio activo, en donde el excipiente soluble en agua tiene un solubilidad en agua ≥ 33 mg / ml a 25 °C en agua y el excipiente insoluble en agua tiene una solubilidad de < 33 mg / ml a 25 °C en agua.