DERIVADOS AMÍDICOS COMO LIGANDOS DE CANALES IÓNICOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y MÉTODOS DE USO DE LOS MISMOS.

Derivados amidicos como ligandos de canales ionicos y composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos Campo de la invención Esta invención se relaciona con novedosos compuestos y con las composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos. Esta invención también se relaciona con su uso en métodos de prevención y/o tratamiento del dolor y condiciones relacionadas con la inflamación en mamíferos, tales como (pero no limitadas a) artritis, enfermedad de parkinson, enfermedad de alzheimer, accidente cerebro vascular, uveitis, asma, infarto del miocardio, tratamiento y profilaxis de los síndromes del dolor (agudo y crónico o neuropático), daño cerebral traumático, daño agudo en médula espinal, enfermedad neurodegenerativa, alopecia (pérdida de cabello), enfermedad inflamatoria intestinal, incontinencia urinaria, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de intestino irritable, osteoartritis, y trastornos autoinmunes, usando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención. Antecedentes de la invención Los estudios de rutas de señalización en el cuerpo, han revelado la existencia de canales iónicos y han tratado de explicar sus roles. Los canales iónicos son proteínas integrales de membranas con dos características distintivas: ellas están reguladas (abiertas y cerradas) mediante señales especificas tales como potenciales de membrana o enlaces directos de ligandos químicos y una vez abiertos, ellas conducen los iones a través de la membrana celular a altas velocidades. Existen muchos tipos de canales iónicos. Basados en su selectividad a los iones, estos pueden ser divididos en canales de calcio, potasio, sodio, etc. El canal de calcio es más permeable a los iones de calcio que otros tipos de iones, el canal de potasio selecciona iones de potasio sobre otros iones, y así sucesivamente. Los canales iónicos también pueden ser clasificados de acuerdo a sus mecanismos de regulación. En un canal iónico regulado por el potencial, la probabilidad de apertura depende del potencial de la membrana, mientras que en un canal iónico regulado por el ligando, la probabilidad de apertura está regulada por la ligadura de pequeñas moléculas (los ligandos). Desde que los canales iónicos regulados por el ligando reciben las señales a partir del ligando, estas también pueden ser consideradas como "receptores" para ligandos. Ejemplos de canales iónicos regulados por ligandos incluyen al canal nAChR (receptor nicotínico de la acetilcolina), canal GluR (receptor glutamato), canal de potasio sensible a ATP, canal activado de la proteína G, canal regulado por el nucleótido cíclico, etc. Las proteínas del canal receptor del potencial transitorio (TRP) constituyen una gran y diversa familia de proteínas que se expresan en muchos tejidos y tipos celulares. Esta familia de canales median las respuestas en los factores de crecimiento nervioso, feromonas, olfato, tono de vasos sanguíneos y estrés metabólico et al., y los canales se encuentran en una variedad de organismos, tejidos y tipos celulares incluyendo, células no excitables, células del músculo liso y células neuronales. Además, las proteínas de canal TRP relacionadas están implicadas en diferentes enfermedades, tales como diferentes tumores y enfermedades neurodegenerativas y similares. Ver, por ejemplo, Minke, et al., APStracts 9:0006P (2002). Los nociceptores son neuronas primarias aferentes especializadas y las primeras células de una serie de neuronas que conducen a la sensación del dolor. Los receptores en estas células, pueden ser activados mediante diferentes químicos nocivos o estímulos físicos. Las funciones esenciales de los nociceptores, incluyen la transducción de estímulos nocivos en las despolarizaciones que provocan los potenciales de acción, la conducción de los potenciales de acción desde sitios sensoriales primarios a las sinapsis en el sistema nervioso central, y a la conversión de potenciales de acción en la liberación del neurotransmisor hacia los terminales pre sinápticos, todas las cuales dependen de los canales iónicos. Una proteína de canal TRP de particular interés es el receptor vanilloide. También conocido como VR1, el receptor vanilloide es un canal catiónico no selectivo el cual se activa o sensibiliza mediante una serie de diferentes estímulos incluyendo la capsaicina, el calor y la estimulación ácida y los productos de metabolismo de doble capa lipídica (anandamida), y metabolitos de lipooxigenasa. Ver, por ejemplo Smith, et al., Nature, 418:186-190 (2002). El VR1 no discrimina entre los cationes monovalentes, sin embargo, este exhibe una notable preferencia hacia los cationes divalentes con una secuencia de permeabilidad de Ca 2+ > Mg 2+ > Na + = K + = Cs + . El Ca 2+ es especialmente importante en la función del VR1, como el Ca 2+ extracelular sirve de intermediario en la desensibilización, un proceso en el cual permite a una neurona adaptarse a los estímulos específicos mediante la disminución en conjunto de las respuestas a una señal química particular o señal física. El VR1 se expresa altamente en las neuronas primarias sensoriales de ratas, ratones y humanos, e inerva muchos órganos viscerales, incluyendo la dermis, huesos, vejiga, tracto gastrointestinal y pulmones. Este también se expresa en otros tejidos neuronales y no neuronales que 2 E08850350 24-11-2011   incluyen el SNC, núcleos, riñón, estómago y células T. El canal del VR1 es un miembro de la superfamilia de canales iónicos con seis dominios de expansión de la membrana, con la más alta homología a la familia TRP de los canales iónicos. Los ratones carentes del gen VR1 han mostrado tener reducida sensibilidad sensorial a los estímulos térmicos y ácidos. Ver, por ejemplo, Caterina, et al. Science, 14:306-313 (2000). Esta soporta el concepto que el VR1 no contribuye solamente a la generación de las respuestas del dolor sino también al mantenimiento de la actividad basal de los nervios sensoriales. Los agonistas y antagonistas del VR1, se han empleado como analgésicos en el tratamiento del dolor de varias génesis o etiologías, por ejemplo, dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor dental y dolor de cabeza (tales como migraña, dolor de cabeza en racimos y dolor de cabeza tensional). Ellos también son útiles como agentes antiinflamatorios en el tratamiento de la artritis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebro vascular, uveitis, asma, infarto de miocardio, tratamiento y profilaxis de síndromes del dolor (agudo y crónico o neuropático), daño cerebral traumático, daño agudo en la médula espinal, enfermedad neurodegenerativa, alopecia (pérdida de cabello), enfermedad inflamatoria intestinal, y enfermedades autoinmunes, enfermedades renales, obesidad, trastornos alimenticios, cáncer, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, cognoscitivo, depresión, ansiedad, presión sanguínea, trastorno lipídico, osteoartritis, y arterosclerosis. Los compuestos, tales como aquellos de la presente invención, que interaccionan con el receptor vanilloide pueden así jugar un rol en el tratamiento o prevención o mejoramiento de estas condiciones. Una amplia variedad de compuestos Vanilloides de diferentes estructuras son conocidos en el oficio, por ejemplo aquellos revelados en European Patent Application Numbers, EP 0 347 000 y EP 0 401 903, UK Patent Application Number GB 2226313 e International Patent Application, Publication Number WO 92/09285. Ejemplos particularmente notables de los compuestos vanilloides o moduladores de receptor vanilloide son la capsaicina o el trans 8-metil-N-vanillil-6-nonenamida el cual es aislado a partir de la planta pimienta, capsazepina (Tetrahedron, 53, 1997, 4791) y olvanil o- N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)oleamida (J. Med. Chem., 36, 1993, 2595). International Patent Application, Publication Number WO 02/08221 revela que la diaril piperazina y los compuestos relacionados se unen con alta selectividad y alta afinidad a los receptores vanilloides, especialmente los receptores Vanilloides tipo I, también conocidos como capsaicina o receptores VR1. Los compuestos mencionados son útiles en el tratamiento de condiciones de dolor agudo y crónico, picazón, (prurito) e incontinencia urinaria. International Patent Application, Publication Numbers WO02/16317,WO02/16318 y WO02/16319 sugiere que los compuestos que presentan una alta afinidad por el receptor vanilloide son útiles para el tratamiento de ulceras de estómago y duodeno. International Patent Application, Publication No. WO2005/046683, publicada en Mayo 26, 2005, de propiedad común, revela una serie de compuestos que han demostrado actividad como antagonistas VR-1, y sugieren su uso para el tratamiento de condiciones asociadas con la actividad VR-1. U.S. Patent Numbers US 3,424,760 y US 3,424,761 describen una serie de 3-Ureidopirrolidinas... [Seguir leyendo]

o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y las variantes isotópicas de este, los estereoisómeros y los tautómeros de este; en donde: W representa O, CR 8a R 8b , o NR 8c ; X representa N, O, CR 8a , CR 8a R 8b , o NR 8c ; Y representa CR 8d R 8c ; W, X, Y y Z cada uno independientemente representa CR 8 o N; a condición que W, X y Y no sean todos N al mismo tiempo; R 1 y R 2 cada uno independientemente representa un hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alquiltio, alquisulfinilo o alquilsulfonilo; R 3 representa un hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, acilo, amino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R 4 y R 5 cada uno independientemente representa un hidrógeno o alquilo sustituido o no sustituido; R 7 representa alquilo (C1-C6); cada R 8 independientemente representa un hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, acilo, amino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquiltio, alquisulfinilo o alquilsulfonilo; cada R 8a , R 8b , R 8d , R 8e y R 8f independientemente representa hidrógeno, halo, hidroxi, o alquilo sustituido o no sustituido; a condición que cuando el enlace punteado es un enlace doble R 8f esté ausente; R 8c representa un hidrógeno, o alquilo sustituido o no sustituido; y el enlace punteado representa un enlace sencillo o uno doble; a condición que i) cuando W y X ambos sean O, y Y sea CR 8 ; a continuación al menos uno de R 3 y R 8 sea diferente de H; y ii) cuando W y X ambos sean CH2, W sea N, y Y sea CR 8 ; a continuación al menos uno de R 3 y R 8 sea diferente de H. 71   2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto está de acuerdo con las fórmulas IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh o Hi: o una sal farmacéuticamente aceptable, y las variantes isotópicas de este, estereoisómeros y tautómeros de este, en donde W, X, Y, Z, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8a y R 8c son como en la reivindicación 1. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es de acuerdo con las fórmulas IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe, IIIf, IIIg, IIIh o IIIi: 72   o una sal farmacéuticamente aceptable, y las variantes isotópicas de este, los estereoisómeros y los tautómeros de este, en donde Z, R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , y R 8c son como en la reivindicación 1. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto está de acuerdo con las fórmulas IVa, IVb, IVc, IVd, IVe, IVf, IVg, IVh o IVi : o una sal farmacéuticamente aceptable, y variantes isotópicas de este, estereoisómeros y tautómeros de este, en donde Z, R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , y R 8c son como en la reivindicación 1. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto está de acuerdo con las fórmulas Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf, Vg, Vh o Vi : 73   o una sal farmacéuticamente aceptable, y las variantes isotópicas de este, los estereoisómeros y tautómeros de este, en donde Z, R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , y R 8c son como en la reivindicación 1. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde Z representa N, CH, CF o CCl. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R 2 representa un halógeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) o hidroxialquilo (C1-C6). 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R 2 representa F o metilo. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde R 3 o R 8 independientemente representa un H, F, Br, Cl, CF3, Me, i-Pr, t-Bu, 1-metil-1-trifluorometiletilo, 1-metil-1-hidroxietilo, OMe, OEt, COMe, NMe2, o NEt2. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R 3 o R 8 es independientemente - C(OMe)(Me)CF3, -C(OH)(Me) CF3, -C(Me)2OH o -C(Me)(OH)-ciclopropilo. 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde R 4 es un hidrógeno o metilo. 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde R 7 es Me, Et, Pr, i-Pr, o t-butilo. 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde R 8c es H o Me. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de Ácido 6-ter-Butil-croman-2- carboxílico 3-fluoro-4-metanosulfonilamino-bencilamida; Ácido 2H-Cromeno-3- carboxílico [(R)-1-(2-fluoro-4-metanosulfonilamino-5-metil-fenil)-etil]-amida; Ácido -2- carboxílico [(R)-1-(2-fluoro-4-metanosulfonilamino-5-metil-fenil)-etil]-amida; Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2- carboxílico [(R)-1-(2-fluoro-4-metanosulfonilamino-5-metil-fenil)- etil]-amida; Ácido 6-cloro- 2H-cromeno-3- carboxílico [(R)-1-(2-fluoro-4-metanosulfonilamino-5-metil-fenil)-etil]-amida; Ácido 6-metoxi-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2- carboxílico [(R)-1-(2-fluoro-4-metanosulfonilamino-5- metilfenil)-etil]-amida; Ácido 6-cloro-croman-3- carboxílico [(R)-1-(2-fluoro-4-metanosulfonilamino-5-metilfenil)-etil]-amida; Ácido 4-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2- carboxílico [(R)-1-(2-fluoro-4-metanosulfonilamino- 5-metil-fenil)-etil]-amida; Ácido 2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-6- carboxílico [(R)-1-(2-fluoro-4metanosulfonilamino- 5-metil-fenil)-etil]-amida; Ácido 2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-6- carboxílico [(R)-1-(2-fluoro-4metanosulfonilamino- 5-metil-fenil)-etil]-amida; Ácido 2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-6- carboxílico [(R)-1-(2-fluoro-4metanosulfonilamino- 5-metil-fenil)-etil]-amida; Ácido (R)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-2- carboxílico [(R)-1-(2-fluoro-4-metanosulfonilamino-5-metil-fenil)- etil]amida; Ácido (S)-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina-2- carboxílico [(R)-1-(2-fluoro-4-metanosulfonilamino-5-metil-fenil)-etil]amida; 6-Metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno-2-ácido carboxílico [1-(2-fluoro-4-metanosulfonilamino-5-metil-fenil)-etil]-amida; Ácido (S)-5,6,7,8-Tetrahidro-quinolina-6- carboxílico [(R)-1-(2-fluoro-4-metanosulfonilamino-5-metil-fenil)-etil]-amida; 74   Ácido (R)-5,6,7,8-Tetrahidro-quinolina-6- carboxílico [(R)-1-(2-fluoro-4-metanosulfonilamino-5-metil-fenil)-etil]-amida; Ácido 2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-6- carboxílico [(R)-1-(2-fluoro-4-metanosulfonilamino-5metil-fenil)-etil]-amida; Ácido (R)-2-(1-metoxi-1-metil-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-6- carboxílico [(R)-l -(2-fluoro-4-metanosulfonilamino-5metil-fenil)-etil]-amida; Ácido (S)-2-(1-metoxi-1-metil-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-6- carboxílico [(R)-1-(2-fluoro-4-metanosulfonilamino-5metil-fenil)-etil]-amida; Ácido (S)-6-trifluorometil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-2- carboxílico [(R)-1-(2-fluoro-4-metanosulfonilamino-5-metilfenil)-etil]-amida; Ácido (R)-7-trifluorometil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-2- carboxílico [(R)-1-(2-fluoro-4-metanosulfonilamino-5-metilfenil)-etil]-amida; Ácido (R)-6-trifluorometil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-2- carboxílico [(R)-1-(2-fluoro-4-metanosulfonilamino-5-metilfenil)-etil]-amida; Ácido (S)-7-trifluorometil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-2- carboxílico [(R)-1-(2-fluoro-4-metanosulfonilamino-5-metilfenil)-etil]-amida; Ácido (S)-2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-6- carboxílico [(R)-1-(2-fluoro-4metanosulfonilamino-5-metil-fenil)-etil]-amida; Ácido 6-Trifluorometil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-2- carboxílico [(R)-1-(2-fluoro-4-metanosulfonilamino-Smetil-fenil)-etil]-amida; Ácido (R)-6-Trifluorometil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-2- carboxílico [(R)-I-(3-fluoro-4-metanosulfonilaminofenil)etil]-amida; y Ácido (R)-6-Trifluorometil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina-2- carboxílico [(R)-1-(3-cloro-4-metanosulfonilaminofenil)etil]-amida; o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y las variantes isotópicas de este, los estereoisómeros y los tautómeros de este. 15. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14. 16. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para utilizar como un medicamento. 17. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una composición farmacéutica de la reivindicación 15 para utilizar en un método para tratar una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de una afección de dolor, una enfermedad autoinmune, una enfermedad o condición inflamatoria, y una enfermedad o condición neurológica o neurodegenerativa. 18. Un método para preparar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, que comprende el contacto de una amina de la fórmula A y un cloruro de ácido de la fórmula B bajo unas condiciones suficientes para formar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14.   19. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una composición farmacéutica de la reivindicación 15, para utilizar en un método para tratar una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de los síntomas de la exposición a la capsaicina, síntomas de vagos o irritación debida a la exposición al calor, síntomas de vagos o irritación debida a la exposición a la luz, síntomas de vagos, broncoconstricción o irritación debido a la exposición al gas lacrimógeno, y síntomas de vagos o irritación debida a la exposición al ácido. 76