Nuevos profármacos para compuestos que contienen fósforo.

Un compuesto de la fórmula I:

en donde,:

V se selecciona de entre el grupo consistente en arilo,

arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido; W y W' se seleccionan independientemente de entre el grupo el grupo consistente en -H, alquilo, aralquilo, alicíclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo, y -R9;

Z, se selecciona de entre el grupo consistente en -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2arilo, -CH(aril)OH, -CH(CH≥CR22)OH, -CH(C≥CR2)OH, -R2, -NR22, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NH-arilo, -(CH2)p-OR2, y -(CH2)p-SR2;

R2, es un R3 ó -H;

R3, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, arilo, aralquilo, y alicíclico; y

R9, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, aralquilo, y alicíclico;

p, es un número entero de 2 a 3; y

M, se selecciona de entre el grupo, el cual, unido a PO32-, P2O63-, ó P3O94-, es biológicamente activo in vivo, y el cual se encuentra unido al fósforo, en la fórmula I; vía un átomo de carbono, oxígeno, ó nitrógeno;

y sales de éstos, farmacéuticamente aceptables.

Nuevos profarmacos para compuestos que contienen fosforo. Solicitud relacionada Esta solicitud, es una continuacion, en parte, de las series de solicitud provisional de patente, nos. 601077.164 y 601077.165, registradas, ambas, en fecha 6 de marzo de 1998 Sector de la invencion La presente invencion, esta dirigida a nuevos profarmacos de compuestos de fosfato, fosfonato y fosforamidato, los cuales, en su forma activa, tienen un grupo fosfato, fosfonato o fosforamidato, y a sus usos. De una forma mas especifica, la invencion, se refiera al area de los esteres de fosfatos, fosfonatos y fosforamidatos, ciclicos, de 1, 3propanilo. Antecedentes y trasfondo de la invencion. Las descripcion que se facilita a continuacion, de los antecedentes y trasfondo de la invencion, se proporcionan para ayudar en la comprension de la invencion, pero esta no pretende ser, o describir, el arte de la tecnica anterior de la invencion. Los acidos fosforicos y fosfonicos libres, y sus sales, se encuentran altamente cargados en un valor pH fisiologico y, asi, por lo tanto, frecuentemente, estos exhiben una escasa biodisponibilidad oral, una escasa penetracion celular, y una limitada distribucion en los tejidos (como por ejemplo, en el CNS) . Adicionalmente, ademas, estos acidos, se encuentran tambien comunmente asociados con algunas otras propiedades, las cuales impiden su uso como farmacos, incluyendo una corta vida media en el plasma, debido al rapido aclaramiento renal, asi como a las toxicidades (como por ejemplo, renal, gastrointestinal, etc.) (vease, por ejemplo, Antimicrob Agents Chemother, Mayo de 1998; 42 (5) : 1146-50) . Los fosfatos, tienen una limitacion adicional, debido al hecho de que, estos, no son estables en el plasma, asi como tampoco en la mayoria de los tejidos, puesto que, estos, experimentan una rapida hidrolisis, via la accion de las fosfatasas (como, por ejemplo, la fosfatasa alcalina, las nucleotidasas) . Correspondientemente en concordancia, los esteres de fosfatos, se utilizan frecuentemente como una estrategia de profarmaco, especialmente, para la compuestos insolubles en agua, puesto que, el grupo fosfato, posibilita una alta solubilidad en agua y, asi, por lo tanto, facilita el suministro del farmaco, parenteralmente, y se descompone rapidamente, en el farmaco de origen. Los profarmacos de compuestos que contienen fosforo, pretenden, principalmente, mejorar la limitada absorcion oral y la escasa penetracion oral. Como contraste a los proesteres de acidos carboxilicos, muchos esteres de fosfonatos y de fosfatos, fallan en la hidrolizacion in vivo, incluyendo los esteres de alquilo simples. La clase de profarmacos mas comunmente utilizados, es el ester de aciloxialquilo, el cual se aplico, en primer lugar, a los compuestos de fosfatos y fosfonatos, en 1983, por parte de Farquhar et al. J. Pharm. Sci. 72 (3) : 324 (1983) . La estrategia, supone la division de un eter carboxilico, mediante esterasas, para generar un intermediario de hidroxialquilo, inestable, el cual, subsiguientemente, se descompone, para generar el farmaco y un aldehido. En algunos casos, estos biproductos (como, por ejemplo, el formaldehido) , pueden ser toxicos. La estrategia, se utiliza para mejorar su biodisponibilidad de varios farmacos. Asi, por ejemplo, el pro-farmaco bis (pivoiloximetilo) , de la fosfonato-9- (2fosfonilmetoxietil) adenina (PMEA) antivirica, se ha estudiado clinicamente, para el tratamiento de infeccion por CMV y, el profarmaco bis (pivaloiloximetilo) del inhibidor de la escualeno sintetasa BMS187745, esta experimentando una evaluacion clinica, para el tratamiento de la hipercolesterolemia, asociada con las enfermedades cardiovasculares. El antihipertensivo comercializado en el mercado con el nombre de fisinopril, es un inhibidor enzimatico de conversion de la angiotensina que contiene acido fosfinico, el cual requiere el uso de un grupo isobutiriloxietilo, para la absorcion oral. Se han utilizado algunos otros esteres, como profarmacos de compuestos que contienen fosforo. Asi, por ejemplo, los esteres de arilo, especialmente, los esteres de fenilo, representan otra clase de profarmacos, los cuales, segun se reporta, son de utilidad para suministrar compuestos que contienen fosforo. DeLambert et al., J. Med. Chem. 37: 498 (1994) . Se han descrito, tambien, esteres fenilicos que contienen un ester carboxilico orto, en el fosfato. Khamnei y Torrence, J. Med. Chem.; 39:4109-4115 (1996) . Se informa sobre esteres bencilicos, los cuales generan el acido fosforico original. En algunos casos, utilizando sustituyentes en las posicion orto o para, se puede acelerar la hidrolisis. Los analogos de bencilo, con un fenol acilado o un fenol alquilado, pueden generar el compuesto fenolico, mediante la accion de enzimas, tales como, por ejemplo, estearasas, oxidadas, etc., las cuales, a su vez, experimentan una segmentacion del enlace C-O bencilico, para generar el acido fosforico y el intermediario metida quinona. Los ejemplos de esta clase de profarmacos, se describen por parte de Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 2345 (1992) ; Brook, et al. WO 91119721. Se han descrito tambien, todavia, otros profarmacos que contienen un grupo que contiene ester carboxilico, unido al

2 metileno bencilico Glazier et al. WO 91119721.

Se han descrito tambien esteres de fosfonatos, ciclicos, para compuestos que contienen fosforo. En algunos casos, estos compuestos, se han investigado como potenciales profarmacos de fosfatos o fosfonatos. Hunston et al., J. Med. Chem. 27: 440-444 (1984) . La numeracion de estos esteres ciclicos, se muestra abajo, a continuacion.

El ester ciclico de 2', 2'-difluoro-1', 3'-propano, se reporta como siendo hidroliticamente inestable, con una rapida generacion del monoester de anillo abierto. Starrett et al. J. Med. Chem. 37: 1857-1864 (1994) .

Se han sintetizado esteres de 3', 5'-fosfatos, ciclicos, de araA, araC y tioinosina. Meier et al. J. Med. Chem. 22: 811815 (1979) . Estos anillos, se abren, en el anillo, mediante la accion de fosfodiestearasas, las cuales, usualmente, requieren una carga negativa.

Se reporta sobre esteres de fosfonatos y fosfatos, ciclicos, de 1', 3'-propanilo, que contienen un anillo arilo fusionado, a saber, el ester de ciclosaligenilo, Meier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7: 99-104 (1997) . Estos pro-farmacos, se reportan como siendo generadores de un fosfato, mediante quot;un mecanismo o mecanismos enzimatico (s) , controlado (s) a un valor pH en concordancia con el tandem de reaccion designado, en dos etapas apropiadasquot;. La estrategia, se utilizo, supuestamente, para suministrar monofosfato d4-T, a las celulas CEM, y a las celulas CEM deficientes en timidina quinasa, infectadas con H1V y H1V-2.

Se prepararon esteres de 1', 3'-propanilo, ciclicos, insustituidos, de monofosfatos de 5'-fluorouridina (Farquhar et al.,

J. Med. Chem. 26: 1153 (1983) ) y ara-A (Farquhar et al., J. Med. Chem. 28: 1358 (1985) ) , pero estos, no mostraban actividad in vivo. Adicionalmente, ademas, se prepararon esteres de 1', 3'-propanilo, ciclicos, sustituidos con un grupo pivailoxi metiloxi, en C-1', para el monofosfato de 5-fluoro-2'-desoxiuridina (5-dUMP; (Freed et al., Biochem. Pharmac. 38: 3193 (1989) ; y estos se postularon como profarmacos potencialmente utiles, por parte de otros (Biller et al., US 5.157.027) . En las celulas, el grupo acilo de estos pro-farmacos, experimentaba una segmentacion, mediante esterasas, para generar un intermediario hidroxilo, el cual se descomponen al fosfato libre y acroleina, siguiendo una reaccion de º-eliminacion, asi como formaldehido y acido pivalico.

Se conoce que, los fosforamidatos ciclicos, son dividen, in vivo, mediante un mecanismo oxidante. Asi, por ejemplo, se conoce el hecho de que, la ciclofosforamida, experimenta oxidacion, en C-1', para formar el intermediario hidroxilado, el cual, tal y como los esteres de 1', 3'-propano, ciclicos, 1'-sustituidos, descritos anteriormente, arriba, se descomponen a la acroleina y al correspondiente fosforamidato. Se prepararon, tambien, ciclofoforamidatos, como pro-farmacos potenciales, de ambos, 5-FeUMP y araAMP, y mostraron tener una modesta actividad in vivo.

Se preparo una gran variedad de fosforamidatos de 1', 3'-propanilo, ciclicos, en donde, 1', representa desde el carbono alfa hasta el nitrogeno, como analogos de ciclofosfamida (Zon, Progress en Med. Chem. 19, 1205 (1982) ) . Asi, por ejemplo, se preparo un gran numero de pro-esteres 2'- y 3'-sustituidos, con objeto de reducir la propension del bi-producto carbonilo a, º-insutituido, a experimentar una reaccion de Michael. Los sustituyentes 2' (sustituyentes en la posicion 2') , incluian a los metilo, dimetilo, bromo, trifluorometilo, cloro, hidroxi, y metoxi, mientras que, se utilizo una gran variedad de grupos, en la posicion 3', incluyendo a fenilo, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo,... [Seguir leyendo]

REivINDICaCIoNES

1. Un compuesto de la formula 1:

-

en donde, :

V se selecciona de entre el grupo consistente en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido; W y W' se seleccionan independientemente de entre el grupo el grupo consistente en -H, alquilo, aralquilo, aliciclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo, y -R9; Z, se selecciona de entre el grupo consistente en -CHR2OH, -CHR2OC (O) R3, -CHR2OC (S) R3, -CHR2OC (S) OR3, CHR2OC (O) SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2arilo, -CH (aril) OH, -CH (CH=CR22) OH, -CH (C=CR2) OH, -R2, -NR22, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NH-arilo, - (CH2) p-OR2, y - (CH2) p-SR2; R2, es un R3 o -H; R3, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, arilo, aralquilo, y aliciclico; y R9, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, aralquilo, y aliciclico; p, es un numero entero de 2 a 3; y M, se selecciona de entre el grupo, el cual, unido a PO32-, P2O63-, o P3O94-, es biologicamente activo in vivo, y el cual se encuentra unido al fosforo, en la formula 1; via un atomo de carbono, oxigeno, o nitrogeno; y sales de estos, farmaceuticamente aceptables.

en donde,

a) MH se selecciona de entre el grupo consistente en araA, AZT, d4T, dd1, ddA, ddC, L-ddC, L-FddC, L-d4C, L-Fd4C, 3TC, ribavarina, penciclovir, 5-fluoro-2'-desoxiuridina, F1AU, F1AC, BHCG, 2'R, 5'S (-) -1-[2 (hidroximetil) oxatiolan-5-il]citosina, (-) -b-L-2', 3'-didesoxicitidina, (-) -b-L-2', 3'-didesoxi-5-fluorocitidina, FMAU, BvaraU, E-5- (2-bromovinil) -2'-desoxiuridina, Cobucavir, TFT, 5-propinil-1-arabinosiluracilo, CDG, DAPD, FDOC, d4C, DXG, FEAU, FLG, FLT, FTC, 5-il-carbociclic.

2. desoxiguanosina, Citaleno, Oxetanocina A, Oxetanocina G, Ciclobut A, Ciclobut G, fluorodesoxiuridina, dFdC, araC, bromodesoxiuridina, 1DU, CdA, F-araA, 5-FdUMP, Coformicina, y 2'desoxicoformicina, PMEA, PMEDAP, HPMPC, HPMPA, FPMPA, PMPA, acido fosfonoformico, ACV, GCV, 9- (4hidroxi-3-hidroximetilbut-1-il) guanina y (R) -9- (3, 4-dihidroxibutil) guanina, acido (S) -3-[N-[2-[ (fosfonometil) amino]-3- (4bifenilil) propionil]amino]propionico, N, [N- ( (R) -1-fosfonopropil (- (S) -leucil]- (S) -fenilalanina-N-metil amida, acido (1R) -1 (N- (N-acetil-L-isoleucil) -L-tyrosil) amino-2- (4-hidroxifenil) etil-fosfonico, CGS 26303, acido (S, S) -3-Ciclohexil-2-[[5- (2, 4difluorofenil) -2-[ (fosfonometil) -amino]pent-4-ynoil]amino]propionico, acido (S, S) -2-[[5- (2-fluorofenil) -2-[ (fosfonometil) amino]pent-4-inoil]amino]-4-metilpentanoico, N-fosfonoalquil-5-aminometilquinoxalina-2, 3-dionas, acido 3- (2carboxipiperazin-4-il) -1-propenil-1-acido fosfonico, acido [2- (8, 9-dioxo-2, 6-diazabiciclo[5, 2, 0]non-1 (7) -en-2-il) -etil]fosfonico, acido D, L- (E) -2-amino-4-[3H]-propil-5-fosfono-3-pentanoico, acido 6, 7-dicloro-2 (1H) -oxoquinolin-3fosfonico, acido cis-4- (fosfonometil) piperidin-2-carboxilico, acido [7- (2-amino-1, 6-dihidro-6-cloro-9H-purin-9-il) -1, 1difluoroheptil]fosfonico, acido [4- (5-amino-6, 7-dihidro-7-oxo-3H-1, 2, 3, -triazolo[4, 5-d]-pirimidin-3-il) butil]-fosfonico, acido [[[5- (2-amino-1, 6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il) pentil]fosfinico]metil]fosfonico, acido (2-[2-