Antagonistas de glucagón.

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

en la que:

R44 es H,

CH3 o CH3CH2;

R45 es alquilo C1-6, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-8, bicicloalquenilo C4-8, arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, CF3, F, CN u OCF3;

L es fenilo, indenilo, benzoxazol-2-ilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-8 o bicicloalquenilo C4-8, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CH3, CF3, OCF3 o CN; y

R46 representa uno o más sustituyentes seleccionados entre H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 o CN;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Antagonistas de glucagón Campo Se proporcionan antagonistas de receptores de glucagón. En particular, se proporcionan compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento, prevención o alivio de uno o más síntomas, causas o efectos de una enfermedad o un trastorno glucorregulador o mediado por receptores de glucagón.

Antecedentes El glucagón es una hormona pancreática de 29 aminoácidos que se secreta de las células a pancreáticas al aporte sanguíneo de la porta en respuesta a hipoglucemia. Actúa como una hormona cotrarreguladora para la insulina. La mayoría de los efectos fisiológicos del glucagón están mediados por su interacción con receptores de glucagón en el hígado, seguido de activación de adenilato ciclasa para aumentar los niveles de AMPc intracelular. El resultado es un aumento de la glucogenolisis y la gluconeogénesis, mientras que se atenúa la capacidad de la insulina para inhibir estos procesos metabólicos (Johnson et al., J. Biol. Chem. 1972, 247, 3229-3235) . Como tales, las tasas generales de síntesis de glucosa hepática y metabolismo del glucógeno se controlan por la relación sistémica de insulina y glucagón (Roden et al., J. Clin. Invest. 1996, 97, 642-648; Brand et al., Diabetologia 1994, 37, 985-993) .

La diabetes es una enfermedad caracterizada por niveles elevados de glucosa en plasma. La hiperglucemia descontrolada se asocia con un riesgo aumentado de enfermedades microvasculares y macrovasculares, incluyendo nefropatía, retinopatía, hipertensión, ictus y enfermedad cardiaca. El control de la homeostasis de la glucosa es un enfoque importante para el tratamiento de la diabetes. Se ha demostrado en animales sanos así como en modelos animales de diabetes de tipo I y II que la retirada de glucagón en circulación con anticuerpos selectivos y específicos da como resultado la reducción del nivel glucémico (Brand et al., Diabetologia 1994, 37, 985-993; Brand et al., Diabetes 1994, 43 (Supl. 1) , 172A) . Por lo tanto, uno de los tratamientos potenciales para la diabetes y otras enfermedades que implican glucemia alterada es bloquear un receptor de glucagón con un antagonista del receptor de glucagón para mejorar la sensibilidad a insulina, para reducir la tasa de gluconeogénesis y/o para reducir los niveles de glucosa en plasma reduciendo la tasa de producción de glucosa hepática en un paciente.

Se conocen antagonistas del glucagón, por ejemplo, documentos US20040014789, US20040152750A1, WO04002480A1, US06881746B2, WO03053938A1, US20030212119, US20030236292, WO03048109A1, WO03048109A1, WO00069810A1, WO02040444A1, US06875760B2, US20070015757A, WO04050039A2, US20060116366A1, WO04069158A2, WO05121097A2, WO05121097A2, WO07015999A2, US20070203186A1, US20080108620A1, US20060084681A1, WO04100875A2, WO05065680A1, US20070105930A1, US07301036B2, US20080085926A1, WO08042223A1, WO07047177A1, US20070088071A1, WO07111864A2, WO06102067A1, WO07136577A2, WO06104826A2, WO05118542A1, WO05123668A1, WO06086488, WO07106181A2, WO07114855A2, US20070249688A1, WO07123581A1, WO06086488A2, WO07120270A2, WO07120284A2 y US20080125468A1, aunque en este momento ninguno está disponible en el mercado como productos terapéuticos. No todos los compuestos que son antagonistas de glucagón tienen características que proporcionen el mejor potencial para convertirse en productos terapéuticos útiles. Algunas de estas características incluyen alta afinidad en el receptor de glucagón, duración de la activación del receptor, biodisponibilidad oral y estabilidad (por ejemplo, capacidad para formular o cristalizar, periodo de validez) . Dichas características pueden conducir a una mejora de la seguridad, tolerabilidad, eficacia, índice terapéutico, conformidad de los pacientes, rentabilidad, facilidad de fabricación, etc. Se ha descubierto inesperadamente que la estereoquímica específica y los grupos funcionales de los compuestos de la presente invención muestran una o más de estas características deseadas, incluyendo propiedades de unión notablemente mejoradas, biodisponibilidad oral y/u otras características ventajosas que potencian su idoneidad para el uso terapéutico.

R. Kurukulasuriya, et al., Bioorganic and Medicinal Chem. Lett., 2004, 14 (9) , 2047-2050 (XP002339903) desvelan antagonistas de receptores de glucagón que portan un grup carboxilo.

Breve sumario Se proporcionan en el presente documento compuestos, incluyendo formas enantioméricas puras de los mismos, y sales o cocristales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos que tienen actividad antagonista del receptor de glucagón o agonista inversa. Además, se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que los comprenden, así como métodos para tratar, prevenir, retardar el tiempo hasta la aparición o reducir el riesgo del desarrollo o progresión de una enfermedad o afección para la que se indican uno o más antagonistas del receptor de glucagón, incluyendo sin limitación diabetes de tipo I y II, resistencia a insulina e hiperglucemia. Además, se proporcionan en el presente documento métodos para preparar o fabricar compuestos desvelados en el presente documento, incluyendo formas enantioméricamente puras de los mismos, y sales o cocristales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Por resolución de un intermedio sintético en formas enantioméricamente puras, se identificó una serie enantioméricamente activa y se caracterizó como que tenía la configuración R. En el presente documento se describen procedimientos para la síntesis de estos enantiómeros. No se obtuvo ninguna estructura cristalina, sin embargo, mientras que las representaciones en el presente documento representan el enantiómero R, los compuestos de la invención son aquellos que representan el enantiómero más activo y se obtuvieron mediante los procedimientos sintéticos descritos en el presente documento. Los enantiómeros más activos (compuestos de la invención) son aquellos que muestran mejores características, tales como un aumento sorprendente de la actividad proporcional frente al enantiómero S a nivel celular en comparación con la actividad en el ensayo de desplazamiento del receptor.

En un aspecto, se proporciona un compuesto de Fórmula I:

en la que:

R44 es H, CH3 o CH3CH2; R45 es alquilo C1-6, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-8, bicicloalquenilo C4-8, arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, CF3, F, CN u OCF3; L es fenilo, indenilo, benzoxazol-2-ilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-8 o bicicloalquenilo C4-8, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CH3, CF3, OCF3 o CN; y R46 representa uno o más sustituyentes seleccionados entre H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 o CN;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

en la que:

R44 es H;

R45

es cis-4-t-butilciclohexilo, trans-4-t-butilciclohexilo, 4, 4-dimetilciclohexilo, 4, 4-dietilciclohexilo, 4, 4dipropilciclohexilo, 4, 4-dietilciclohex-1-enilo, 4, 4-dimetilciclohex-1-enilo, (S) -4-t-butilciclohex-1-enilo, (R) -4-tbutilciclohex-1-enilo, 4, 4-dipropilciclohex-1-enilo, 4-t-butilfenilo, (1R, 4S) -1, 7, 7-trimetilbiciclo[2.2.1]-3-hept-2-enilo o (1R, 4R) -1, 7, 7-trimetilbiciclo[2.2.1]-2-hept-2-enilo; L es fenilo, benzoxazol-2-ilo, 4-alquil-ciclohex-1-enilo, 4, 4-dialquilciclohex-1-enilo, 4-alquil-ciclohexilo, 4, 4dialquilciclohexilo o 4, 4-dimetilciclohexenilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CH3, CF3, OCF3 o CN; y R46 es H;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos,

con la excepción de

En otro aspecto, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto proporcionado en el presente documento, por ejemplo, un compuesto de Fórmula I o Fórmula II, incluyendo un enantiómero individual, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros de los mismos; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos; junto con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

En el presente documento, se proporcionan adicionalmente los compuestos de Fórmula I o II, o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en un procedimiento para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de una afección, trastorno o enfermedad asociada a un receptor de glucagón, que comprende administrar a un sujeto que tiene o que se sospecha que tiene tal afección, trastorno o enfermedad, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, o la sal o el solvato.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

en la que:

R44 es H, CH3 o CH3CH2; R45 es alquilo C1-6, alquenilo, alcoxi, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-8, bicicloalquenilo C4-8, arilo o heteroarilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, CF3, F, CN u OCF3; L es fenilo, indenilo, benzoxazol-2-ilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C4-8 o bicicloalquenilo C4-8, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CH3, CF3, OCF3 o CN; y R46 representa uno o más sustituyentes seleccionados entre H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 o CN;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

L es fenilo, indenilo, benzoxazol-2-ilo o 4, 4-dimetilciclohexenilo, cualquiera de los cuales puede estar 20 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CH3, CF3, OCF3 o CN; y R46 es H, F, Cl, CH3, CF3, OCF3 o CN.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que L es 4-cloro-2-metilfenilo, 4-metil-2-benzoxazolilo, 2, 4, 6

trimetilfenilo, 2-benzoxazolilo, 4-cloro-3-metilfenilo o 4, 4-dimetilciclohexenilo. 25

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R45 está unido en la posición 3 (meta) o 4 (para) .

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R45 es alquenilo, cicloalquilo C3-6,

cicloalquenilo C4-8, bicicloalquenilo C4-8 o fenilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6 o CF3.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo

7. Una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 1 a 6, y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, preferentemente en la que la composición farmacéutica comprende adicionalmente un segundo agente terapéutico, en la que el segundo agente terapéutico es preferentemente un agente antidiabético.

8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en un método para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de una afección, trastorno o enfermedad responsable de la modulación de un receptor de glucagón, que comprende administrar dicho compuesto a un sujeto.

9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en un método para el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de una afección, trastorno o enfermedad responsable de un descenso de la producción de glucosa hepática o del nivel de glucosa en sangre de un sujeto, que comprende administrar dicho compuesto a un sujeto.

10. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en el que la enfermedad es diabetes.

11. Un compuesto de Fórmula II

en la que: 20 R44 es H;

R45

es cis-4-t-butilciclohexilo, trans-4-t-butilciclohexilo, 4, 4-dimetilciclohexilo, 4, 4-dietilciclohexilo, 4, 4dipropilciclohexilo, 4, 4-dietilciclohex-1-enilo, 4, 4-dimetilciclohex-1-enilo, (S) -4-t-butilciclohex-1-enilo, (R) -4-tbutilciclohex-1-enilo, 4, 4-dipropilciclohex-1-enilo, 4-t-butilfenilo, (1R, 4S) -1, 7, 7-trimetilbiciclo[2.2.1]-3-hept-2-enilo o (1R, 4R) -1, 7, 7-trimetilbiciclo[2.2.1]-2-hept-2-enilo; L es fenilo, benzoxazol-2-ilo, 4-alquil-ciclohex-1-enilo, 4, 4-dialquilciclohex-1-enilo, 4-alquil-ciclohexilo, 4, 4dialquilciclohexilo o 4, 4-dimetilciclohexenilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CH3, CF3, OCF3 o CN; y R46 es H;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos; con la excepción de

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R45 está unido en la posición 3 (meta) o 4 (para) .

13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12, en el que el compuesto es el isómero (R) .

14. Una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 11 a 13, y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, preferentemente en los que la composición farmacéutica comprende además un segundo agente terapéutico, en el que el segundo agente terapéutico es preferentemente un agente antidiabético.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 para uso en un método para tratar, prevenir o aliviar uno o más síntomas de una afección, trastorno o enfermedad sensible a la modulación de un receptor de glucagón, que comprende administrar dicho compuesto a un sujeto.

16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 para uso en un método para tratar, prevenir o aliviar uno o más síntomas de una afección, trastorno o enfermedad sensible a una reducción en la producción de glucosa hepática o en el nivel de glucosa en sangre de un sujeto, que comprende administrar dicho compuesto a un sujeto.

17. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 15 o 16, en el que la enfermedad es diabetes.